宋明宇， 王 蓉

1華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院婦產科，武漢 430030 2長江航運總醫(yī)院消化內科，武漢430010

1 妊娠期急性脂肪肝的流行病學

妊娠期急性脂肪肝是一種少見、危重的妊娠期特有疾病，好發(fā)于妊娠30周之后[1-2]，少數于妊娠中期發(fā)病。據文獻報道該病的發(fā)病率通常在1/10000～3/10000，遠低于子癇前期(134∶15000)和HELLP綜合征(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet count syndrome)的發(fā)病率(72∶15000)，并且可能存在種族和地理位置的差異[3]。多胎妊娠、男性胎兒、合并存在其他妊娠期肝臟疾病(如子癇前期、HELLP、妊娠期肝內膽汁淤積癥等)、既往妊娠期脂肪肝病史等是該病的主要危險因素[4]。該病與子癇前期存在一定的關聯(lián)性，但是因果關系尚不明確。

2 妊娠期急性脂肪肝的發(fā)病機制

妊娠期急性脂肪肝的發(fā)病機制目前尚未完全研究清楚。胎兒和(或)母體的脂肪酸氧化功能障礙可能和該病的發(fā)生有關[5]。脂肪酸代謝產物的過量產生以及長鏈3-羥基?；o酶A(LCHAD)的減少超過孕晚期母體肝臟的脂肪酸氧化能力時可導致本病的發(fā)生。在母體存在長鏈3-羥基?；o酶A基因突變的情況下更容易發(fā)病[6]。

動物實驗研究表明，妊娠小鼠可發(fā)生自發(fā)性線粒體β脂肪酸氧化酶的損害，這種表現可能是由于妊娠期間激素的改變影響了線粒體氧化功能[7]。在妊娠期間，母體腎上腺、心肌、性腺、骨骼肌等組織器官的激素敏感脂肪酶的活性增加，并且存在妊娠期胰島素抵抗，這兩種因素共同導致了母體血液中三酰甘油及游離脂肪酸的濃度增加。妊娠期間，胎兒-胎盤單位代謝游離脂肪酸用于胎兒生長和發(fā)育，胎盤中含有參與脂肪酸代謝途徑的酶，如長鏈3-羥酰基輔酶A脫氫酶、脂蛋白脂肪酶等，并且存在脂肪酸結合蛋白和肉堿轉運蛋白將游離脂肪酸向胎兒轉運[8]。由于胎兒、胎盤基因的一致性，當胎兒存在脂肪酸氧化功能障礙(如長鏈3-羥酰基-輔酶A脫氫酶缺失)時，胎盤也不能進行正常代謝，脂肪酸中間產物和母體循環(huán)中代謝產物會在胎盤及母體血液中聚集，增加母體內氧化應激反應，通過活化炎性通路及誘導細胞凋亡導致母體急性肝功能衰竭，進一步導致母體妊娠期急性脂肪肝的發(fā)生[9]。

正常妊娠激素改變與中長鏈脂肪酸氧化的生理性降低相關，這導致妊娠期間母體血清脂肪酸水平升高，可能增加了母體對大量游離脂肪酸的敏感性[10]。妊娠期間增高的血清內雌、孕激素水平可能影響肝臟的合成和代謝功能，進而誘發(fā)妊娠期急性脂肪肝[11]。而且非甾體類抗炎藥物可能也參與該病的發(fā)病過程[12]。

在一項包含30例經證實因甲型流感病毒感染致病病例的研究中發(fā)現，肝功能異常的患者占57%，脂肪變性的患者占40%[13]。孕婦感染流感病毒后可能繼發(fā)妊娠期急性脂肪肝表現，推測可能的機制是在感染流感病毒期間由肝庫弗細胞釋放細胞因子介導了肝脂肪酸氧化受損[14]。

3 臨床表現與診斷標準

妊娠期急性脂肪肝的臨床表現多樣而缺乏特異性，并且臨床的生化特征與子癇前期、病毒性肝炎等疾病的表現相類似，早期、準確診斷較為困難[15]。疾病前驅癥狀可持續(xù)幾天到幾周，主要表現為厭食、乏力等。疾病繼續(xù)進展可出現惡心嘔吐、上腹部疼痛、黃疸、瘙癢、腹水、多飲、頭痛、高血壓、出血等[3]。疾病進展迅速，很快可表現出肝功能衰竭并伴發(fā)低血糖、凝血功能異常和腎功能衰竭等表現[16-17]。實驗室檢查可表現出轉氨酶升高、高膽紅素血癥等多種肝功能異常。低血糖和凝血異常是比較特異性表現，可以與HELLP綜合征相鑒別[18]。

臨床表現和實驗室檢查是主要的診斷依據，影像學檢查對妊娠期急性脂肪肝的診斷價值有限，敏感度及特異度均較低，腹部B超可以發(fā)現腹水及亮肝表現，然而敏感度低于50%[19]。雖然肝臟穿刺活檢是診斷該病的金標準，但是由于疾病本身可能合并凝血功能異常及檢查的有創(chuàng)性、耗時性，在實際臨床中的作用有限[20]。

Swansea標準[21]是國際常用的妊娠期急性脂肪肝的診斷標準：①嘔吐；②腹部疼痛；③多飲多尿；④肝性腦病；⑤腹水；⑥膽紅素>0.8 mg/dL；⑦血糖<72 mg/dL；⑧尿素>950 mg/dL；⑨白細胞計數>11×109/L；⑩谷丙轉氨酶>42 U/L；血氨>66 μmol/L；急性腎損傷或肌酐>1.7 mg/dL；凝血功能異?；蚰冈瓡r間>14 s；肝臟超聲上“亮肝表現”；肝穿刺活檢中肝細胞脂肪小滴改變。以上15項指標有6項及以上陽性，并排除其他妊娠期肝臟疾病如子癇前期、HELLP等即可診斷。有研究表明，Swansea標準對于妊娠期急性脂肪肝的敏感度達100%，特異度為57%，陽性預測值85%而陰性預測值100%。Wang等[22]研究表明，對于中國患者，94%的確診患者Swansea標準中表現5項及以上陽性，除外肝穿刺活檢的Swansea標準是良好的疾病篩查方式，并且可以提示疾病的嚴重程度。

妊娠期急性脂肪肝主要與子癇前期、HELLP、妊娠期肝內膽汁淤積癥、妊娠合并病毒性肝炎等相鑒別：①雖然妊娠期急性脂肪肝可以合并子癇前期，但是子癇前期存在高血壓表現，嚴重時出現抽搐及昏迷，而且子癇前期通常很少表現嚴重凝血功能異常及低血糖。②妊娠期急性脂肪肝比HELLP的膽紅素、肌酐及白細胞升高更明顯，并且有低血糖表現，而HELLP的轉氨酶升高更明顯并存在溶血表現。③妊娠期肝內膽汁淤積癥亦是孕晚期發(fā)病，主要表現瘙癢及膽汁酸升高，通常消化道癥狀較輕，而且產后癥狀及檢驗結果恢復很快。④急性病毒性肝炎存在血清學病毒標志物陽性表現，早期轉氨酶可明顯升高，并可出現膽酶分離表現，白細胞通常正常。

4 治療及預后

對于可疑患者應結合臨床表現、實驗室檢查結果、影像學結果早期明確診斷。對HELLP綜合征與妊娠急性脂肪肝的治療核心點是胎兒分娩，這是唯一確定有效的治療方法。因此無論懷疑任何一個診斷，都需為母兒提供及時、安全的分娩[23-24]。明確診斷妊娠期急性脂肪肝患者，為完成地塞米松促胎肺成熟而拖延分娩是不合適的。

本病危及孕婦生命的主要原因包括：急性肝衰竭及肝性腦病、彌散性血管內凝血、急性腎功能衰竭、胃腸道出血[25]。另外肝臟破裂及肝包膜下血腫也有文獻報道[26]。通?；颊咭M入ICU進行監(jiān)護、對癥支持處理，積極糾正低血糖，需要時行有創(chuàng)機械通氣、透析及血漿置換，必要時進行肝移植手術[27]。治療過程通常需要產科、新生兒科、ICU、麻醉科、消化內科、腎內科等多學科協(xié)助診治。

本病的并發(fā)癥主要繼發(fā)于肝功能障礙，繼而影響多個器官系統(tǒng)。血液方面異常主要表現在凝血病，血小板降低，彌散性血管內凝血。常出現子宮收縮乏力、手術切口、會陰或宮頸裂傷等原因導致的出血[28]。腹腔內出血是導致本病預后不良的重要因素，發(fā)病率高并與分娩方式無關。腎臟相關并發(fā)癥常見，可表現為輕度急性腎損傷甚至腎衰竭[29]。

4.1 早期診斷、及時終止妊娠

本病進展迅速，早期準確診斷對于疾病的預后有重要影響。同時，基于本病產后的自限性特點且目前尚無產前得以治愈的報道，本病一經確診應盡快終止妊娠。本病多發(fā)生于妊娠晚期，及時終止妊娠可使新生兒存活率較高。從發(fā)病到終止妊娠在1周內完成時母兒的預后較好[30]。有研究表明，確診后48 h內終止妊娠可有效預防肝功能進一步受損，提高母嬰的存活率[31]。

制定相關產科處理計劃時應根據母體疾病程度及并發(fā)癥、胎兒狀態(tài)、實驗室檢查結果、母親分娩史、患者意愿、產程進展情況和施術者經驗來決定。并且常常需要產科、麻醉科、護理、消化科和新生兒科等多學科合作[21]。

關于本病最佳的終止妊娠方式仍存在爭議。經陰道分娩恢復較快，產婦宮頸條件成熟，胎兒較小，估計短時間內能結束分娩的可在嚴密監(jiān)護下嘗試陰道分娩。分娩過程中盡量避免產婦體力消耗，避免不必要的會陰側切及手術助產。剖宮產雖然不能完全避免產后出血，但是相對產程短，術中可有效止血，并可避免胎兒對陰道分娩的不耐受，可以很大程度地改善母兒預后。既往文獻報道中妊娠期急性脂肪肝病例剖宮產率高達65%[32]。而且Wang等[33]研究發(fā)現，相對于陰道分娩，剖宮產可使母體死亡率降低44%，圍產兒死亡率也較低，由此他們推薦對妊娠期急性脂肪肝患者采用剖宮產終止妊娠來降低不良妊娠結局，但是不能盲目進行手術。而且，麻醉時必須遵循個體化原則，要充分考慮到患者狀況與并發(fā)癥情況，包括：顱內高壓、凝血異常、腎功能異常、電解質紊亂、血流動力學不穩(wěn)、多器官功能障礙和不可預測的藥物代謝過程。

4.2 嚴密監(jiān)測、最大限度支持治療

因病情進展迅速，本病的診治強調多學科協(xié)作的重要性，并綜合評估母體的危重程度和胎兒的宮內安危情況。推薦攝入低脂、低蛋白、高熱量飲食，積極糾正酸中毒、低血糖狀態(tài)，維持水電解質平衡[30]。凝血功能異常是妊娠期急性脂肪肝最常見和最嚴重的并發(fā)癥，有凝血功能障礙時盡快輸注新鮮血漿、補充血小板、冷沉淀等加以改善凝血狀況，必要時可輸血改善貧血狀態(tài)。氨甲環(huán)酸可穩(wěn)定凝血塊，在凝血功能異?；颊咧邪l(fā)揮作用，可以減少進展到彌散性血管內凝血(disseminated intravascula rcoagulation，DIC)狀態(tài)的風險[34]。如果病情較重，存在凝血功能異常時，應積極對癥支持治療并術前盡量改善凝血功能后再行手術終止妊娠?？伸o脈給予患者大量維生素C、ATP、輔酶A、白蛋白等保肝治療，短期應用腎上腺皮質激素保護腎小管上皮功能。由于本病發(fā)生可能與感染相關，并且疾病進展過程中可能并發(fā)感染，應積極選用合適抗生素預防、控制感染。

4.3 “人工肝”支持治療與肝移植

“人工肝”是借助體外機械、化學或生物性裝置，暫時替代或部分替代肝臟功能，從而輔助治療肝功能不全、肝衰竭或相關疾病的方法[35]。由于本病在產后肝臟損傷具有可逆性，肝臟細胞本身具有強大的再生能力，通過“人工肝”輔助治療，暫時性改善機體內環(huán)境可為肝功能恢復創(chuàng)造寶貴時間。常用的“人工肝”支持治療方式有血漿置換、血液透析、血液灌流、血液濾過和血液凈化等。患者產后應用血漿置換治療后白細胞、轉氨酶、膽紅素、尿素、凝血酶原時間等多個指標均得到有效改善，而且副作用小[36]。多項研究表明血液凈化或血漿置換聯(lián)合血液透析治療在改善本病病情、降低死亡率中具有重要作用[37]。

肝移植作為最后可采用的治療措施，仍存在爭議。妊娠期急性脂肪肝通常是可逆的，病情通常在產后1周內恢復。如果產后肝功能進一步變差，產婦可并發(fā)敗血癥或缺血、缺氧性肝損傷。肝移植通常適用于病情比較危重，如存在肝性腦病、乳酸酸中毒或者積極治療后持續(xù)肝功能衰竭患者。目前，關于進行肝移植的合適時機尚無公論。

4.4 預后

近幾十年來，妊娠期急性脂肪肝的母體死亡率明顯改善。曾經有研究發(fā)現，世界范圍內該病的死亡率一度接近100%，而近期已經降至<10%[38]。這主要得益于對該病的認識增加，診斷及終止妊娠更加及時。孕婦產前疾病狀態(tài)與預后密切相關，產前存在凝血功能異常提示預后較差，應及時處理，盡快終止妊娠，進行血漿置換治療可能降低不良預后[39]。凝血酶原活動度明顯降低可能與不良預后相關[40]。

分娩后的恢復時間依賴于疾病的整體嚴重程度和出現并發(fā)癥情況[21]。大多數產婦在分娩后的3～4 d臨床恢復，但是實驗室檢查結果的恢復通常滯后?；颊叩呐R床表現和實驗室檢查結果通常在剛分娩后有短暫的惡化[10]。與普通產婦相比妊娠期急性脂肪肝產婦住院時間較長，嚴重患者的住院時間可能超過1個月，患者入住ICU比例較高。

研究表明進展性肝細胞損傷通常在分娩后達到高峰，并在隨后2 d內開始改善[3]。產后轉氨酶升高可能提示嚴重的缺血性肝損傷或進展性膿毒癥。產后常出現的黃疸加重部分是由于進展性溶血。產后白蛋白水平下降并在3周內恢復正常。膽固醇合成、膽紅素的結合和清除緩慢改善。大多數患者在產后4到8周肝功能恢復正常。

國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ、促凝血酶和凝血因子在產后3周時可能仍不正常[28]。產后5 d的DIC評分仍升高，提示持續(xù)的凝血功能異常?；罨糠帜獣r間延長可能持續(xù)數天，并對維生素K治療反應性差。纖維蛋白水平在產后3 d開始恢復。白細胞增多通常在產后2周恢復正常。血小板計數通常在產后1～2 d降到最低，并在產后1周內恢復。急性腎損傷和糖尿病尿量增多通常在產后10 d后緩慢恢復。

目前關于母體長期預后的研究較少，Xiong等[41]隨訪觀察25例妊娠期急性脂肪肝患者超過54個月時間，發(fā)現該病中出現的急性肝、腎衰竭是可逆的，病情恢復后長期隨訪中未發(fā)現不良結局。有研究表明，所有患者肝功能完全恢復，不遺留肝硬化或慢性肝炎，這更加強調妊娠期急性脂肪肝一旦診斷要積極處理，并要進行積極支持治療，因為在產后急性肝衰竭幾乎都能恢復[19]。妊娠期急性脂肪肝病人恢復后2.5個月再行肝臟活檢，發(fā)現沒有瘢痕形成，提示永久性肝纖維化或長期肝臟損傷并不常見。而子癇前期對患者的后期健康影響較大，可能增加母體、新生兒心血管疾病的風險。

雖然近年該病的母體死亡率明顯降低，但是胎兒的死亡率仍然高達20%，這可能與母體酸中毒狀態(tài)對胎兒的不良影響及早產兒的常見并發(fā)癥相關[42]。脂肪酸氧化功能障礙對后代的影響較大，在一項隨訪研究中發(fā)現，存在長鏈3-羥酰基-輔酶A脫氫酶缺失的兒童，在確診后3個月內的死亡率為38%，并且其他新生兒可能伴有視網膜病、肌張力降低等慢性病變[43]。

總之，妊娠期急性脂肪肝是產科急危重癥之一，雖然總體發(fā)病率低，但是由于疾病進展迅速，如不及時處理預后較差，在日常工作中仍要仔細分辨、及時處理。明確診斷后采取合適的方式及時終止妊娠，多學科協(xié)同診治是改善預后的關鍵。目前本病的確切發(fā)病機制尚未研究清楚，提示不良預后的相關指標仍不明確，母體及新生兒的長期預后尚有待進一步研究。