石曉雁， 馮新宇， 曾玉蘭

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，武漢 430077

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因未明的慢性進展性致纖維化性間質(zhì)性肺炎。近年越來越多研究表明，IPF與肺癌(lung cancer，LC)的發(fā)生密切相關(guān)，2011年的IPF診療指南明確指出IPF易合并肺癌、肺栓塞、肺動脈高壓等肺部疾病[1]。據(jù)最新研究統(tǒng)計，IPF人群中肺癌的發(fā)病率為2.7%～48%[2]，明顯高于普通人群(2%～6.4%)[3]。IPF起病隱匿，IPF患者確診后的中位生存期為5～6年[4]，而多項臨床研究均顯示IPF伴發(fā)肺癌(IPF-LC)患者中位生存時間要明顯短于單純IPF患者，但具體時間各文獻統(tǒng)計的結(jié)果并不一致。由于IPF的診斷比較復雜，國內(nèi)關(guān)于IPF-LC的單個臨床研究的樣本量比較少，而國際上關(guān)于該人群的研究納入的中國病例數(shù)目非常有限，因此對于我國這一特殊人群的臨床特點缺乏系統(tǒng)性分析。本研究對近30年發(fā)表的關(guān)于中國人群IPF-LC的相關(guān)文獻進行Meta分析，系統(tǒng)評價該病的臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果、診斷方法、治療方式、生存時間，提高人們對該病的認識，找出發(fā)病的預測因素，為其早期診斷提供循證學依據(jù)，也為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過計算機檢索論文數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻。數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、Web of Science、Medline、Spocus、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普數(shù)據(jù)庫；檢索時間從1990年到2019年；文章語言為中文、英文；檢索主題詞中文為肺纖維化、肺癌、特發(fā)性肺纖維化，英文檢索主體詞是lung cancer、idiopathic pulmonary fibrosis、pulmonary fibrosis等。

1.2 文獻納入標準

納入標準如下：①以論文的形式公開發(fā)表的文章，語種為中文或英文；②研究人群為中國人群；③研究設(shè)計合理，研究類型為回顧性病例隨機對照研究或橫斷面研究；④納入研究的患者IPF-LC診斷明確且診斷標準大致一致。IPF-LC診斷為在IPF診斷的基礎(chǔ)上經(jīng)病理學檢查確診為肺癌，包括經(jīng)皮肺穿刺活檢、經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢、術(shù)后病理、至少3次以上的痰瘤細胞學等。IPF的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、肺功能、CT檢查、病理學表現(xiàn)等。所有納入文獻應至少符合《中華呼吸和結(jié)核雜志》制訂的診斷標準、2002年美國胸科學會(ATS)/歐洲呼吸學會(ERS)發(fā)表的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的ATS/ERS分類共識意見、2011年ATS/ERS/日本呼吸學會(JRS)/拉丁美洲胸科協(xié)會(ALAT)制訂的IPF診斷標準[1，5]、2015年ATS/ERS/JRS/ALAT更新的IPF治療指南[6]、2016年IPF診斷和治療中國專家共識[7]等標準和指南中的一項。

1.3 文獻排除標準

參考Lichtenstein的標準，對每篇文獻進行質(zhì)量評價，剔除以下文獻：①無法得到原始數(shù)據(jù)；②研究設(shè)計不合理，統(tǒng)計方法不恰當；③中英文重復報道文獻；④未提供明確的診斷工具或方法；⑤納入病例數(shù)過少，少于10例。

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)庫提取

由2名研究者根據(jù)納入、排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則通過討論協(xié)商解決，提取資料主要包括納入研究者的基本信息，如題名、第一作者、發(fā)表時間、研究對象、基本特征、研究地區(qū)等。

1.5 文獻質(zhì)量評價

采用鈕卡斯爾渥太華表進行文獻質(zhì)量評價，滿分為9分，5～9分為高質(zhì)量研究，0～4分為低質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用Stata 14.0軟件，對獲取結(jié)果進行處理，對于非正態(tài)分布的因素利用雙反正弦轉(zhuǎn)換法進行率的合并。首先對納入研究的相關(guān)因素Q及I2檢驗進行異質(zhì)性分析。若P>0.05且I2<50%表示無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型；P<0.05且I2>50%說明存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。對于納入研究的計量因素采用平均值和95%可信區(qū)間(CI)作為相關(guān)分析的統(tǒng)計量，納入研究的計數(shù)因素采用合并的率和95%CI作為相關(guān)分析的統(tǒng)計量。對納入研究因素超過10篇的文獻用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過計算機檢索數(shù)據(jù)庫，獲得初篩文獻2061篇；去重410篇；閱讀題目和摘要排除1536篇；無法獲取全文2篇，閱讀全文后排除文獻94篇。最終納入符合要求文獻19篇[8-26]，其中中文17篇，英文2篇。納入分析的文獻單篇樣本量最大為46例，合計520例。文獻質(zhì)量評分得分為5～8分，提示納入研究均為高質(zhì)量文獻。

2.2 IPF-LC的主要臨床特點

本研究顯示我國IPF-LC發(fā)病人群大部分為老年吸煙男性，男性合并率為0.86(0.81～0.91)，吸煙率為0.90(0.86～0.93)，吸煙指數(shù)為832支/年(716～948支/年)，發(fā)病年齡為68.3歲(67.0～69.6歲)。以咳嗽、咳痰、呼吸困難、杵狀指、Veclro啰音為主要臨床表現(xiàn)，合并發(fā)病率依次為0.81(0.69～0.94)、0.65(0.53～0.73)、0.81(0.67～0.98)、0.61(0.44～0.77)、0.82(0.68～1.0)，發(fā)熱、咯血、消瘦、胸痛的合并發(fā)生率分別為0.19(0.13～0.26)、0.26(0.21～0.31)、0.24(0.18～0.31)、0.22(0.14～0.29)；以聲嘶為臨床表現(xiàn)的僅在1篇文獻[26]中報道了1例，有3篇文獻[20,23-24]統(tǒng)計了乏力這一臨床表現(xiàn)，樣本量合計為20例，合并發(fā)生率為0.25(0.07～0.43)。見表1。

表1 Meta分析中IPF-LC的主要臨床特點Table 1 The main clinical features of IPF-LC in Meta-analysis

2.3 IPF-LC的相關(guān)輔助檢查

本研究顯示患者肺功能主要以限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙為主，合并發(fā)生率分別為0.87(0.70～0.98)、0.73(0.37～0.98)；有2篇文獻[20,26]研究了第1秒用力呼氣末容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、一氧化碳彌散量(DLCO)，樣本量合計為43例，其平均值分別為74.8(66.1～83.5)、64.1(51.1～77.2)和56.9(53.4～60.4)；血氣分析氧分壓為63.0 mmHg(55.8～70.3 mmHg)；只有Xu等[14]在文獻中報道了CY211、CY242、CA50升高可能與IPF-LC發(fā)病相關(guān)，共24例納入研究，其升高比例分別為0.25、0.21及0.25。CT結(jié)果顯示IPF-LC中肺癌一般為周圍型肺癌，且癌腫部位多位于下葉及肺纖維化明顯區(qū)域。見表2、圖1。

表2 Meta分析中IPF-LC的相關(guān)輔助檢查Table 2 Related ancillary examination of IPF-LC in Meta-analysis

圖1 癌腫位于肺纖維化明顯區(qū)域的森林圖Fig.1 Forest plot for the tumor located in the pulmonary fibrosis area

2.4 IPF-LC患者伴發(fā)肺癌的病理類型、臨床分期、確診方式

本研究顯示IPF伴發(fā)的肺癌大部分為3～4期，病理類型以鱗癌及腺癌居多。肺癌的確診以支氣管鏡鏡下活檢及經(jīng)皮肺活檢為主，經(jīng)3次以上的痰瘤細胞學確診與手術(shù)確診的比例基本相同。經(jīng)鎖骨上淋巴結(jié)針吸活檢及經(jīng)胸腔鏡肺活檢確診的病例分別只有1例和2例[10，21-22]。見表3。

表3 Meta分析中IPF患者伴發(fā)肺癌的臨床分期、病理類型及確診方式Table 3 Clinical staging，pathological types and diagnosis methods of IPF-LC patients with lung cancer in the Meta-analysis

2.5 治療方式及生存時間

張向民[9]、溫林海[13]、沈夢君[26]等在文獻中統(tǒng)計了中醫(yī)中藥治療的比例，樣本量共84例，其合并率為0.90(0.44～1.00)；化療及手術(shù)治療也是較常采用的治療方式。納入的研究中采用分子靶向治療者合計6例，合并率為0.09(0.02～0.17)。確診后患者的平均生存時間為10.8月(7.9～13.7月)。見表4、圖2。

表4 Meta分析中IPF-LC患者的治療方式及生存時間Table 4 Treatment modality and survival time of patients with IPF-LC in the Meta-analysis

圖2 生存時間的森林圖Fig.2 Forest plot of survival time

2.6 偏倚及異質(zhì)性分析

2.6.1 發(fā)表偏倚 對納入分析的文獻大于10篇以上者用秩和檢驗進行發(fā)表偏倚分析，以男性在患者中占比為例，繪制漏斗圖，漏斗圖兩邊不完全對稱，可能存在一定的發(fā)表偏倚(圖3)。

圖3 男性在患者中占比的發(fā)表偏倚Fig.3 Publication bias in the proportion of male patients

2.6.2 敏感性分析 通過異質(zhì)性檢驗，對P<0.05的研究因素如男性、限制性通氣功能障礙、肺癌發(fā)生于肺纖維化明顯區(qū)域、化療等，分別用隨機及固定效應模型進行率的合并和可信區(qū)間的估計，并比較其結(jié)果。發(fā)現(xiàn)兩種檢驗模型所得結(jié)果基本相同，說明本次研究的綜合分析結(jié)果基本可靠，見表5。

表5 固定和隨機效應模型比較Table 5 Comparison of fixed and random effects

3 討論

3.1 IPF-LC的一般特點

IPF-LC的發(fā)病機制可能與TP53及BRAF基因突變、上皮-間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化、miRNA的失調(diào)[13]等多種因素有關(guān)，具體機制仍有待進一步研究證實。Jafarinezhad等[27]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)在全球IPF-LC人群中男性發(fā)病率約為女性的9倍，吸煙率為90.74%，平均年齡為(69.06±2.57)歲，與我國人群發(fā)病年齡相當，但本研究顯示在我國患者中男性發(fā)病率約為女性的5.6倍，吸煙率為0.86，均低于Jafarinezhad等的研究結(jié)果。本研究患者的吸煙指數(shù)約為832支/年(41.6包/年)，而最新的一項納入632例IPF患者的研究證實吸煙指數(shù)≥35包/年與肺癌發(fā)生相關(guān)[28]。Liu等[24]研究發(fā)現(xiàn)IPF人群中65歲以上患者肺癌發(fā)生風險較65歲以下增加2倍。提示大量吸煙、男性、老齡為IPF-LC的危險因素。

患者以咳嗽、呼吸困難和Veclro啰音為最主要的臨床表現(xiàn)，其合并發(fā)生率均大于80%;咳痰和杵狀指其次，其發(fā)生率約為60%；乏力、咯血、胸痛和消瘦的發(fā)生率相當，約20%～30%，雖然發(fā)生率較低，但是特異性較其他表現(xiàn)相對較高。有文獻指出胸痛和咳血可能是IPF患者發(fā)生肺癌的潛在指征，當出現(xiàn)這些癥狀時應高度警惕合并肺癌的可能[24]。

3.2 IPF-LC的輔助檢查結(jié)果

患者主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙，合并發(fā)生率分別為0.87(0.70～0.98)、0.73(0.37～0.98)，由于研究FEV1(%Predicted)、FVC(%Predicted)、DLCO(%Predicted)的文獻及樣本量較少，統(tǒng)計學意義不大。血氣分析氧分壓為63.0 mmHg(55.8～70.3 mmHg)。

目前暫無關(guān)于IPF-LC人群發(fā)病預測因素的系統(tǒng)分析。本研究發(fā)現(xiàn)患者腫瘤標記物主要以CEA及CA199升高為主，CEA平均值約為17.5 ng/mL(9.11～26.88 ng/mL)(正常為0～5 ng/mL)，而納入的文獻中沒有關(guān)于CA199均值的研究。關(guān)于CA125升高比例的研究文獻只有1篇[15]，為48%。合并張楠[21]、Liu[24]、賀琛[25]等3篇文獻統(tǒng)計的CA125平均值為77.24 U/mL(52.04～102.43 U/mL)(正常為0～35 U/mL)，較陳勇等[29]報道的IPF人群的CA125平均值30.76 U/mL(14.29～56.65 U/mL)明顯升高。有5篇文獻[15,19,21,23-24]研究了NSE與IPF-LC發(fā)病的相關(guān)性，樣本量合計為159例，均為IPF-LC與IPF/LC的回顧性病例隨機對照研究。5篇文獻中IPF-LC組NSE的均值均高于同組的單純IPF或LC患者，合并后均值為22.44 ng/mL(正常為0～24 ng/mL)，也高于陳勇等[29]報道的IPF人群NSE的均值(13.264 ng/mL)。此結(jié)論提示CEA、CA199、CA125的升高可能為IPF患者伴發(fā)肺癌的預測因素。NSE雖然升高不明顯，但相對于單純的IPF患者有增高的趨勢，動態(tài)檢測觀察其變化對于早期診斷有一定的價值。

CT顯示IPF伴發(fā)的肺癌主要是周圍型肺癌，合并發(fā)病率為0.84(0.78～0.89)，癌腫多位于下葉，其次為上葉、中葉，且多發(fā)生于肺纖維化明顯的區(qū)域，可能與纖維化區(qū)域不正常的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化持續(xù)存在對肺癌發(fā)生、發(fā)展的推動作用有關(guān)[30]。由于肺纖維化形成的瘢痕容易掩蓋早期肺癌的形態(tài)，增加了早期診斷的難度。因此IPF患者定期復查肺部CT，密切觀察其動態(tài)變化，對于早期診斷IPF-LC有重要的意義。

3.3 伴發(fā)的肺癌的病理類型、臨床分期、確診方式

IPF患者確診肺癌的方法主要以創(chuàng)傷較小的支氣管鏡下活檢及經(jīng)皮肺活檢為主。痰瘤細胞學作為一種無創(chuàng)的檢查方法，其使用率約為0.17(0.04～0.35)，敏感度較低但特異度較高[31]。經(jīng)手術(shù)確診率約為0.18(0.10～0.26)，準確性較高但創(chuàng)傷較大。經(jīng)鎖骨上淋巴結(jié)活檢及胸腔鏡肺活檢較少采用。

我國IPF-LC患者確診時肺癌大部分已位于中晚期，位于3～4期的合并率為0.85(0.79～0.90)，約為1～2期的7倍。病理類型從高到低分別為鱗癌、腺癌和小細胞癌，其他病理類型如大細胞癌、混合癌、肉瘤樣癌等較為少見。

3.4 IPF-LC患者的治療及生存時間

目前暫無關(guān)于IPF-LC這一特殊人群的最佳化療方案，而且部分化療藥物本身也會引起肺間質(zhì)的改變及肺間質(zhì)病變的加重，且化療所致的疾病急性加重有可能是患者死亡的原因[30,32]。但本研究顯示我國IPF-LC人群的治療大部分仍以化療為主，其合并率為0.47(0.16～0.79)。任筱璐等[33]在新近文獻中建議在綜合評估患者的肺功能及臨床分期的基礎(chǔ)上，盡可能選用致纖維化作用較小的藥物。由于大部分患者發(fā)現(xiàn)時已為中晚期，錯失了最佳手術(shù)時機，因此手術(shù)治療率不高，為0.13(0.08～0.19)。而放射治療在控制腫瘤病灶的同時，對周圍肺組織也會產(chǎn)生損傷，可能導致急性放射性肺炎或慢性肺纖維化[32]，應用相對較少。分子靶向藥物作為新興的一種治療方法，為IPF-LC患者的治療提供了新的選擇。但本文納入的研究中應用分子靶向藥物者僅有6例，1例為埃羅替尼，3例為吉非替尼，另外2例不詳，可能與藥物的費用及人們的認識程度有關(guān)。目前有研究證實，即使對于有輕中度肝腎功能損傷、伴隨其他疾病或肝臟轉(zhuǎn)移的IPF-LC患者，使用尼達尼布也是相對安全的[34]。尼達尼布作為一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[35]，能使IPF患者用力肺活量的年度遞減率降低68%[36]，建議在臨床工作中對該藥進行積極嘗試。近年來研究顯示中醫(yī)藥在提高患者的免疫力、減緩癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存時間等方面有一定的優(yōu)勢，雖然仍然缺乏有力的循證學依據(jù)[37]，但對于不能耐受放化療、手術(shù)及分子靶向藥物的患者提供了更多的治療選擇。本研究關(guān)于中醫(yī)藥治療方式納入的文獻數(shù)目較少，但顯示應用率較高，為0.90(0.44～1.00)。我國確診后的IPF-LC患者的生存時間只有10.8月(7.9～13.7月)，明顯短于單純IPF患者的生存時間[4]。

綜上所述，IPF-LC患者生存時間短，大量吸煙的老年男性為發(fā)病的高危人群，咳嗽、呼吸困難和Veclro啰音為最主要的臨床表現(xiàn)，特異性較高的癥狀包括咯血、消瘦、胸痛、乏力，CEA、CA199、CA125、NSE的升高可能為發(fā)病預測因素。因此建議對于高危人群應密切隨訪，注意觀察患者的癥狀，定期復查CEA、CA199、CA125、NSE及肺部CT，并且重視痰瘤細胞學的檢查。當出現(xiàn)咯血、消瘦、胸痛、乏力表現(xiàn)時提高警惕，爭取早期診斷、及時治療，改善患者的預后。由于目前的主流療法對該病的治療效果不佳，需要加深對IPF-LC發(fā)病機制的研究，并針對發(fā)病機制尋求新的治療方法。這對臨床研究提出了新的要求，也帶來了新的挑戰(zhàn)。我國也應該發(fā)揮中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢，積極尋找IPF-LC辯證論治的理論依據(jù)，總結(jié)實踐經(jīng)驗，為IPF-LC人群的治療開辟新的出路。