潘一鳴，李 耘，馬麗娜

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)科 國家老年疾病臨床研究中心，北京 100053)

中國是世界上人口最多的國家，面臨著日益嚴(yán)峻的人口老齡化現(xiàn)狀，老年人健康保障方面需求突出。在老年人群中，衰弱(frailty)是公認(rèn)的健康問題，表現(xiàn)為人體內(nèi)多個系統(tǒng)生理功能和儲備的進行性下降，會增加殘疾、死亡等不良事件發(fā)生的風(fēng)險，從而導(dǎo)致老年人對長期照護需求和醫(yī)療費用的增加。衰弱具有潛在的可逆性，若能早期診斷衰弱并進行及時有效的干預(yù)，將有益于提高老年人生存質(zhì)量、減輕醫(yī)療保健系統(tǒng)負(fù)擔(dān)。發(fā)現(xiàn)特異敏感的衰弱生物學(xué)標(biāo)志物是實現(xiàn)其早期診斷的關(guān)鍵，而衰弱個體中存在的代謝紊亂是標(biāo)志物研究的理想切入點。本文將從能量代謝、肌肉代謝、骨骼代謝和激素代謝層面對衰弱的生物學(xué)標(biāo)志物分別進行闡述。

1 衰弱的定義與評估

衰弱是一種與增齡相關(guān)的綜合征，伴隨著多種生理功能和應(yīng)激能力的減退。實踐中對于衰弱的界定主要依賴于各種評估工具，尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但不同的衰弱識別工具差別很大，且認(rèn)可度不一。目前應(yīng)用最為廣泛的有兩種。一是衰弱表型(frailty phenotype,FP)[1]，將衰弱視為一種生物綜合征，包含以下5個要素：不明原因體質(zhì)量下降、疲勞、握力下降、慢步速和運動量降低。若符合3項或以上，可判定為衰弱；只符合一項或兩項，為衰弱前期；不符合任何一項，則為健壯。另一是衰弱指數(shù)(frailty index,FI)[2]，認(rèn)為衰弱存在多維性，可基于多項與年齡相關(guān)的健康缺陷的累積程度來識別衰弱，例如合并癥、心理因素、癥狀和殘疾等。

2 衰弱早期診斷的意義

衰弱在老年人群中有著較高的發(fā)病率。在≥60歲的社區(qū)居民中，衰弱發(fā)生率為60.6/1 000人/年[3]。衰弱會導(dǎo)致老年人應(yīng)激脆性增加，出現(xiàn)失能、認(rèn)知障礙、住院和死亡等不良結(jié)局。

個體可以在衰弱、衰弱前期和健壯之間相互轉(zhuǎn)化，說明衰弱是可以進行有效干預(yù)的。在衰弱評估的基礎(chǔ)上進行生物標(biāo)志物的研究，能對衰弱潛在生物途徑的識別起到幫助，并能為衰弱的干預(yù)和管理提供機會，對衰弱的早期診斷、治療決策和療效評價等具有重要意義。因此，迫切需要開發(fā)出有效識別衰弱的診斷策略，不斷進行創(chuàng)新、實用、可靠的衰弱生物學(xué)標(biāo)志物研究和評價工作。

3 衰弱的代謝相關(guān)標(biāo)志物

衰弱綜合征會伴有多個器官及系統(tǒng)生理功能的下降，表現(xiàn)出生理代謝的紊亂，如胰島素抵抗、肌少癥和骨質(zhì)疏松等。因此很多研究試圖以代謝作為切入點，驗證相關(guān)標(biāo)志物在衰弱診斷中的價值。衰弱的代謝相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物可大致分為以下4類：

3.1 能量代謝

在能量代謝紊亂的機制中，胰島素抵抗的作用不可忽略。糖尿病與衰弱風(fēng)險增加有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)一方面是由不健康的生活方式和肥胖所引起，另一方面更可能是由血糖控制不佳及血脂分布異常所致，而胰島素抵抗是其潛在機制。胰島素抵抗的發(fā)展幾乎完全是由年齡相關(guān)的身體成分變化所引起的，即使在沒有糖尿病的個體中，胰島素抵抗也會隨著年齡的增長而發(fā)展，從而促使機體出現(xiàn)衰弱。因此，胰島素抵抗相關(guān)的標(biāo)志物是衰弱理想的研究靶點。

3.1.1 瘦素:瘦素(leptin)作為一種通過抑制饑餓以維持能量平衡的激素，可以促進骨骼肌的脂肪酸氧化，其水平與衰弱相關(guān)。瘦素濃度越高，老年人衰弱的風(fēng)險越大，其機制可能涉及胰島素抵抗和慢性炎性反應(yīng)[4]。

女性循環(huán)瘦素水平升高還與步速下降有關(guān)[5]，而慢步速正是衰弱表型的要素之一。由此可見，瘦素可能是衰弱的候選標(biāo)志物。

3.1.2 脂聯(lián)素:脂聯(lián)素(adiponectin)是一種多功能脂肪因子，具有胰島素增敏、抗感染、代謝調(diào)節(jié)等作用。在日本老年人中，脂聯(lián)素升高與衰弱相關(guān)[6]。同時，在中國老年人群中也觀察到了這一現(xiàn)象，并且發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與握力呈負(fù)相關(guān)，從而表明脂肪因子可能是老年人身體機能下降的潛在生物標(biāo)志物，脂聯(lián)素抵抗則可能是這一現(xiàn)象背后的關(guān)鍵機制[7]。

另外，脂聯(lián)素與衰弱的關(guān)聯(lián)似乎在男性中比女性中更強，但血清脂聯(lián)素在女性和男性中的關(guān)聯(lián)指標(biāo)不同：在女性中，脂聯(lián)素濃度的獨立陰性預(yù)測指標(biāo)是肌肉量和焦慮水平；而在男性中該指標(biāo)則是認(rèn)知功能[8]。這也體現(xiàn)了衰弱生物標(biāo)志物中性別差異的存在。

然而，在老年癌患者中卻并未觀察到脂聯(lián)素與衰弱的相關(guān)性[9]。這可能與該研究特殊的受試人群(癌患者)和衰弱評估工具(G8)有關(guān)。

此外，在動物試驗中，衰弱的白介素10(interleukin-10,IL-10)基因敲除小鼠的血漿脂聯(lián)素水平較低[10]，與人類研究結(jié)論相反。因此，脂聯(lián)素水平在老年人衰弱中的作用仍需深入探究。

3.2 肌肉代謝

鑒于老年人衰弱的特征，肌少癥可以作為衰弱的生物基質(zhì)。肌肉蛋白質(zhì)更新的標(biāo)志物可能與衰弱的診斷有關(guān)，如3-甲基組氨酸(3-methylhistidine，3-MH)、Ⅲ型膠原蛋白的N末端肽(procollagen type Ⅲ N-terminal peptide，P3NP)和骨骼肌特異性肌鈣蛋白T(skeletal muscle-specific troponin T，sTnT)等。

3.2.1 3-MH:3-MH(3-methylhistidine,3-甲基組氨酸)作為肌動蛋白的一種成分，是肌原纖維蛋白水解的標(biāo)記，是肌少癥發(fā)展的分子機制之一，其水平在整個生命中都保持恒定，因而可能是研究骨骼肌蛋白與年齡相關(guān)變化的良好生物標(biāo)志物。在衰弱的老年人中可以觀察到3-MH水平升高、肌肉量降低，表明衰弱時會出現(xiàn)肌肉蛋白分解代謝加劇，3-MH以及3-MH/肌酐(3-MH/Cr)和3-MH/估計腎小球濾過率(3-MH/eGFR)或許是識別衰弱及衰弱高危個體的潛在標(biāo)志物，可以協(xié)助早期診斷[11]。而3-MH的來源肌動蛋白(myokines)也有作為衰弱標(biāo)志物的潛力[12]。

3.2.2 P3NP:P3NP(3型前膠原肽，procollegen type Ⅲ N-terminal peptide)是在肌肉膠原蛋白合成過程中釋放的一種肽，其含量增加不僅是肌肉生長的標(biāo)志，也是肌肉修復(fù)和纖維化的標(biāo)志。絕經(jīng)后女性的血漿P3NP水平與肌肉質(zhì)量相關(guān)，故可作為衡量肌肉狀態(tài)的生物標(biāo)志物[13]，但在男性中并未觀察到這一關(guān)聯(lián)，該標(biāo)志物具有性別差異。

3.2.3 sTnT:sTnT(慢型肌鈣蛋白T,slow froponin T)是肌肉消瘦的潛在標(biāo)志。衰弱患者的sTnT水平升高，但抗阻運動訓(xùn)練可以顯著降低衰弱患者的sTnT水平，并能預(yù)防肌肉萎縮、提高身體機能[14]。血清sTnT水平有望成為評價衰弱患者肌肉健康的新標(biāo)志物。

3.2.4 其他:在衰弱中許多肌肉代謝相關(guān)因子也吸引了研究者的注意。經(jīng)典補體途徑的信號分子補體蛋白C1q可通過年齡依賴性方式激活Wnt信號通路，從而誘導(dǎo)肌肉纖維化。血清C1q水平可能反映了隨著年齡增長而出現(xiàn)的肌肉質(zhì)量和力量的喪失，因而具有作為肌少癥的新型標(biāo)志物的潛力[15]。在衰弱標(biāo)志物的研究中，C1q可能也存在潛在價值。

胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是對肌肉具有合成代謝作用的循環(huán)激素。衰弱老年人的循環(huán)IGF-1水平較低[7]。IGF-1可作為社區(qū)居住的老年女性中患衰弱和肌少癥者性別特異的生物標(biāo)志物[16]。

肌生長抑制素(myostatin)是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員，是肌肉生長的內(nèi)源性抑制劑。其循環(huán)水平與老年男性的衰弱程度呈負(fù)相關(guān)[16]。但對長期居住在療養(yǎng)院的人群進行的另一項單盲多中心隨機對照試驗卻發(fā)現(xiàn)，男性受試者身體素質(zhì)的改善與肌生長抑制素濃度的增加呈正相關(guān)[17]，這與對肌肉生長抑制素功能的預(yù)期恰好相反，因此其與衰弱的關(guān)聯(lián)還有待進一步探究。

3.3 骨骼代謝

3.3.1 維生素D:人們逐漸認(rèn)識到了骨代謝對衰弱老年人的影響，而衰弱中骨代謝的研究最先開始于維生素D。維生素D是一種脂溶性類固醇，是由7-脫氫膽固醇在紫外線照射下于皮膚中形成的，有增加腸道對鈣、鎂和磷酸鹽的吸收的功能。3年內(nèi)低維生素D攝入與衰弱之間存在縱向相關(guān)性[18]。也有橫斷面研究認(rèn)為I型膠原蛋白的N末端肽(procollagen type Ⅰ N-terminal peptide，PINP)和維生素D可作為衰弱的潛在生物標(biāo)志物和干預(yù)目標(biāo)[19]。隨后，一項對9 030名受試者進行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平可以強烈預(yù)測衰弱個體的死亡風(fēng)險[20]。因此，通過口服維生素D進行營養(yǎng)補充，從而改善生活質(zhì)量并治療衰弱，已在《亞太衰弱管理臨床操作指南》中得到了推薦。

3.3.2 骨保護素:骨保護素(osteoprotegerin，OPG)是骨組織中核因子Kappa B配體的受體激活劑的抑制劑，對調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化和功能發(fā)揮重要作用。OPG與步速較慢有關(guān)，與衰弱之間存在顯著相關(guān)性[21]，因而OPG也可被用作老年衰弱的標(biāo)志物。

3.3.3 循環(huán)骨祖細(xì)胞:人們還在循環(huán)中發(fā)現(xiàn)了一個干細(xì)胞種群，稱為循環(huán)骨祖細(xì)胞(circulating osteog-enic progenitor cells,COP cells)，是骨髓干細(xì)胞的替代物。COP細(xì)胞不僅具有形成骨骼的能力，而且還具有形成其他間充質(zhì)組織的能力。循環(huán)中的COP細(xì)胞隨著年齡的增長而減少，而較低的COP細(xì)胞百分比(%COP)與衰弱、殘疾和健康狀況較差有關(guān)，且%COP越低的受試者越容易變得衰弱[22]。但%COP與衰弱之間是否存在因果聯(lián)系還有待進行縱向研究。

3.4 激素代謝

在衰弱相關(guān)的診斷和監(jiān)測中，激素與其他類型的生物標(biāo)志物相比，具有多個優(yōu)勢：激素功能測試成熟且簡單，臨床應(yīng)用廣泛，并且具有正常參考范圍；此外，它們在某種程度上還可以反映疾病的潛在機制。

3.4.1 皮質(zhì)醇:皮質(zhì)醇是下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的主要激素，可用于調(diào)節(jié)環(huán)境、生理、心理和社會壓力對機體的影響。婦女健康與老齡化研究(Women’s Health and Aging Study)檢測了受試者唾液皮質(zhì)醇水平，發(fā)現(xiàn)衰弱老年女性體內(nèi)皮質(zhì)醇平均水平較高，且晝夜變化較小[23]。隨后，德國一項衰老研究項目對老年男性和女性均進行了唾液皮質(zhì)醇測定，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇晝夜變化減少與衰弱表型相關(guān)，并提出晝夜皮質(zhì)醇比率可作為標(biāo)志物衡量衰弱程度[24]，表明HPA軸功能與衰弱之間存在關(guān)聯(lián)。血清皮質(zhì)醇濃度升高也與衰弱負(fù)擔(dān)增加相關(guān)，結(jié)果支持年齡相關(guān)的HPA軸失調(diào)與衰弱狀態(tài)相關(guān)的假說[25]。但皮質(zhì)醇在衰弱中發(fā)揮的病理生理機制目前尚不清楚。

3.4.2 性激素:性激素在衰弱中的作用也開始被重視起來。衰弱的老年男性睪丸激素水平會降低，而衰弱的絕經(jīng)后女性體內(nèi)的雌二醇水平會升高。而脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)作為一種類固醇激素，既是睪丸激素的前體又是雌激素的前體。DHEA的水平在衰弱老年人中有所下降[26]，說明性激素及其前體也可能在衰弱中發(fā)揮了作用。

4 問題與展望

衰弱是老年人群中常見的一種綜合征，表現(xiàn)為機體儲備和應(yīng)激水平下降，隨后出現(xiàn)跌倒、失能、認(rèn)知障礙等不良結(jié)局。生物標(biāo)志物可以幫助臨床醫(yī)生更快、更準(zhǔn)確地識別衰弱患者，并給予針對性地干預(yù)，以減輕甚至避免不良結(jié)局的發(fā)生。

但目前衰弱標(biāo)志物的研究領(lǐng)域仍存在許多問題。首先，衰弱的發(fā)生機制不明，也尚未發(fā)現(xiàn)特異、敏感、可靠、可應(yīng)用于臨床的生物標(biāo)志物。鑒于衰弱中存在多個層面的代謝異常，故從代謝相關(guān)標(biāo)志物著手或許更易有所發(fā)現(xiàn)，也可進一步為衰弱機制的探索提供思路和理論基礎(chǔ)。其次，衰弱綜合征涉及多個系統(tǒng)的功能惡化和儲備能力下降，其固有的復(fù)雜性意味著不能應(yīng)用單一的標(biāo)志物來識別和評估衰弱。未來研究應(yīng)著眼于尋找衰弱特異性的標(biāo)志物組合，以提升診斷效力。另外，縱觀前述研究結(jié)果，可見某些代謝相關(guān)標(biāo)志物存在性別差異，在后續(xù)的研究設(shè)計中也應(yīng)將該因素考慮在內(nèi)，做好性別匹配或分別進行分析，減少相關(guān)偏倚，并可深入探究衰弱中的性別差異機制。隨著檢驗手段的進步，未來還可對血液、尿液、肌肉、唾液、汗液等多種生物基質(zhì)進行檢測，從而更全面地描述老年衰弱人群的代謝特征，以進一步指導(dǎo)衰弱的早期診斷和干預(yù)，最終實現(xiàn)延長老年人健康壽命的目標(biāo)。