張靜雯， 李培杰

近年來，隨著對皮質醇及其受體的深入研究，越來越多的人意識到皮質醇在不同疾病中的重要性。皮質醇作為應激反應系統(tǒng)中的下游因子，其協(xié)調調節(jié)是維持健康狀態(tài)的必要條件[1]。而危重患者是持續(xù)嚴重的生理極端例子，同時不同危重癥如膿毒癥、顱腦外傷、燒傷、心臟驟停、重癥急性胰腺炎等均有不同程度的皮質醇水平改變。對于危重患者來說，增加皮質醇的可用性有利于對抗感染、修復組織損傷等，但極高和極低的內源性皮質醇水平都與疾病的不良預后相關。綜合相關研究可以發(fā)現(xiàn)內源性皮質醇對于危重患者治療、病情進展及預后均有指導意義。

1 內源性皮質醇的概述

內源性皮質醇是下丘腦和垂體在負反饋的控制下由腎上腺皮質束狀帶產生的維持生命的膽固醇衍生物，主要在腎臟和肝臟代謝。各種神經信號、炎癥信號等應激源直接或間接作用于下丘腦室旁核，誘導下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormon，CRH)，CRH經垂體門靜脈系統(tǒng)到達垂體前葉，同時刺激前葉產生促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)進入體循環(huán)。ACTH到達腎上腺皮質束狀帶促進內源性皮質醇的生成和釋放。皮質醇的產生和休息-活動、體溫等與其他生理現(xiàn)象一樣，均表現(xiàn)出與晝夜24 h波動同步的晝夜節(jié)律性[2]。生理狀況下皮質醇進入體循環(huán)后，只有約10%以其活躍的游離形式存在，其余90%以蛋白結合型存在[3]。皮質醇通過皮質類固醇結合球蛋白(corticosteroid binding globulin，CBG)在血液中運輸，后者同時也起到儲存的作用。皮質醇作為一種親脂性激素，游離狀態(tài)被動進入細胞，并主要通過核受體即糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)起作用。皮質醇和GR結合后可以通過三種機制發(fā)揮影響mRNA表達和蛋白質合成的基因組效應:①與糖皮質激素反應元件(glucocorticoid response elements，GREs)直接結合；②與其他轉錄因子相互作用；③既與GREs直接結合，又與其他轉錄因子相互作用，從而抑制合成代謝，刺激分解代謝[4]。皮質醇的非基因組效應則是皮質醇與GR結合后幾分鐘內通過激活激酶途徑產生某些抗炎作用。同時，皮質醇通過苯乙胺N-甲基轉移酶在去甲腎上腺素轉化為腎上腺素的過程中起著重要作用[5]。此外，皮質醇還具有免疫作用，基礎水平的皮質醇可以增加細胞因子受體、模式識別受體和補體因子的表達，以迅速應對有害刺激。總之，皮質醇作用復雜，受多因素影響。

2 內源性皮質醇的檢測

根據(jù)目前現(xiàn)有檢測手段，質譜法被認為是皮質醇測量的標準，也有許多研究采用液相色譜-串聯(lián)質譜法測定皮質醇[6]。評估內源性皮質醇水平可以從血漿總皮質醇、游離皮質醇、唾液皮質醇、尿游離皮質醇、頭發(fā)皮質醇、組織皮質醇濃度等多方面綜合判斷。血漿總皮質醇的測定主要是指血液中的總皮質醇含量，包括與CBG、性激素結合球蛋白和白蛋白結合的皮質醇[7]。一個完整的評估還需要測定皮質醇主要載體的濃度，根據(jù)這些值，再加上血漿皮質醇總量和已知的解離常數(shù)就可以在一個溫度范圍內計算出游離皮質醇[8]。由于游離皮質醇與疾病嚴重程度更具相關性，因此被認為是一個比總皮質醇濃度更佳的評估危重患者的參數(shù)[9]。唾液中的皮質醇是血漿游離皮質醇擴散到唾液中的結果，而唾液中的皮質醇測定僅反應它的游離部分[10]。血液中游離的皮質醇通過腎小球濾過，其中大部分被重吸收，約有1%～5%的皮質醇從尿中排出。尿游離皮質醇是評估皮質醇分泌紊亂的金標準，但由于24 h尿液采集的準確性不高及尿游離皮質醇的個體差異等，目前僅被用作一種補充試驗。有研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，11β-類固醇脫氫酶2(11β-HSD2)可將皮質醇轉變?yōu)闊o活性的可的松，所以測得唾液皮質醇和尿游離皮質醇均比血游離皮質醇低。最近有研究表明，在頭發(fā)樣本中也可以檢測到皮質醇，這也是游離皮質醇擴散的結果。綜上，不同樣本的皮質醇測量有其各自的特點和臨床應用。

3 危重患者皮質醇的變化特點

生理上，皮質醇水平能夠迅速變化是由于皮質醇的脈沖式分泌，大量研究發(fā)現(xiàn)在危重癥急性期皮質醇水平較正常值高。Gibbison等[3]發(fā)現(xiàn)，強烈的炎癥刺激會激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，導致皮質醇生成活性增加，血液中皮質醇水平升高。

有重癥醫(yī)生認為，危重患者循環(huán)中皮質醇水平增高是由于CRH、ACTH等合成增加，導致皮質醇產生增加，但過去幾年研究發(fā)現(xiàn)，危重患者存在ACTH-皮質醇分離的現(xiàn)象。然而，用ACTH-皮質醇分離這一術語來描述危重患者應激變化仍不準確。根據(jù)現(xiàn)有研究表明，危重患者皮質醇變化可能分為三個階段。

3.1危重癥早期

在危重患者早期，特別是在危重癥發(fā)生后的幾分鐘至幾小時內，主要通過HPA軸刺激和外周驅動增加皮質醇可用性，此時皮質醇和ACTH都是升高的。在疾病后的數(shù)小時至數(shù)天內主要以負反饋抑制HPA軸為主，同時伴隨外圍驅動的皮質醇升高，這符合ACTH-皮質醇分離的描述[12]。

第一階段：危重患者皮質醇及其影響因素五大特點：①CBG變化。CBG有S-CBG 到R-CBG的構象變化,在存在其他皮質醇結合蛋白的情況下，CBG的完全裂解可使游離皮質醇峰值增加4倍。在嚴重炎癥反應下存在兩種主要緩沖系統(tǒng)，即具有高皮質醇親和力的完整CBG緩沖系統(tǒng)和親和力低10倍的裂解CBG緩沖系統(tǒng)。同時，體溫也會影響CBG構象變化，即當體溫上升至39 ℃時血漿游離皮質醇增加3倍，體溫降至39 ℃時皮質醇立即恢復到正常水平[13]。CBG的結合能力通常在皮質醇濃度為22～25 μg/dL時飽和，當皮質醇水平高于25 μg/dL時，白蛋白結合皮質醇和游離皮質醇比例增加[14]。膿毒癥小鼠模型研究[14]發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病后數(shù)小時內循環(huán)CBG快速下降，其原因可能是肝糖皮質激素受體的下調，從而導致游離皮質醇增多。此外，有研究[14]發(fā)現(xiàn)，CBG水平的降低還與白細胞介素(IL)-6有關。②皮質醇分解減少。皮質醇分解的一種代謝途徑是通過主要在腎臟表達的11β-HSD2將皮質醇轉化為不活躍的可的松，而表達于各種皮質醇靶器官的11β-HSD1則將可的松轉化為皮質醇[16-17]；另一種途徑是不可逆的，由主要在肝臟中表達的5α-還原酶和5β-還原酶將皮質醇降解為二氫代謝物，最終由四氫代謝物從尿中排除。在危重患者中，酶代謝降低導致皮質醇分解受到抑制[18]。Boonen等[19]發(fā)現(xiàn)，危重癥中高膽汁酸有助于抑制皮質醇的分解，因為危重患者膽汁酸水平升高與5β-還原酶的表達呈負相關，與皮質醇水平呈正相關。他們還發(fā)現(xiàn)，危重患者皮質醇分解抑制也是其血漿清除率低的關鍵機制。目前有文章介紹腸道微生物與皮質醇代謝也有關聯(lián)，在腸道細菌酶的作用下，皮質醇可產生甘草次酸樣物質，抑制 11β-HSD2，導致皮質醇局部濃度的增高[20]。③疾病誘導激活HPA軸。急性應激時大量CRH被釋放入血，從而引起ACTH、皮質醇的相繼升高。炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)、IL-1、IL-6等已被證明激活HPA軸，雖然IL-6和TNF-α具有激活HPA活性，但是它們的效力和有效性不如IL-1，而IL-2和干擾素α則缺乏活性[21]。④半衰期與晝夜節(jié)律改變。有研究[12]發(fā)現(xiàn),皮質醇的半衰期在危重狀態(tài)下是健康狀態(tài)下的5～8倍。皮質醇的高夜間濃度主要與皮質醇分解減少有關，炎癥反應中腎臟11β-HSD2表達降低，增加了皮質醇的半衰期，同時激活的HPA軸釋放ACTH、皮質醇，也使皮質醇分泌的晝夜節(jié)律喪失。⑤其他影響。現(xiàn)有文獻證據(jù)[9]表明，Toll樣受體、細菌毒素、一氧化氮(NO)、脂肪細胞衍生因子(瘦素、TNF、IL-6)等均可直接作用于腎上腺，刺激皮質醇生成。

第二階段：研究發(fā)現(xiàn)，在危重癥發(fā)生后的數(shù)小時至數(shù)天內，皮質醇除了受上述影響出現(xiàn)升高外，還因其他原因導致HPA軸抑制出現(xiàn)降低，但總體表現(xiàn)為皮質醇高、ACTH低。①ACTH。有關膿毒癥模型的研究[22]表明，垂體ACTH表達被抑制可能受NO等抑制有關。有研究[23]發(fā)現(xiàn)，從入ICU第1天開始危重患者的ACTH濃度均低于正常值，并且在1周內也是低于正常水平。然而，Boonen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，危重癥期間腎上腺皮質細胞對內源性ACTH刺激的分泌正常，而對外源性ACTH反應通常較低。也有學者[25]認為，ACTH信號在危重癥的第1周沒有改變，但在延長的階段被嚴重抑制。②負反饋作用。內源性和外源性皮質醇都可反饋抑制CRH及ACTH釋放，危重患者ACTH水平較低且表現(xiàn)出皮質醇分解抑制，是造成ACTH-皮質醇分離現(xiàn)象的原因之一。③膽汁酸。膽固醇既是皮質醇的前體也是合成膽汁酸的原料。膽汁酸穿過血腦屏障后，可通過轉運體進入分泌CRH的神經元內，并與神經元內GR結合從而導致HPA軸抑制[26]。膽汁酸受肝糖皮質激素受體調節(jié)還原酶表達的影響，多個研究[15]表明，肝糖皮質激素受體的調節(jié)和表達是控制HPA反應和炎癥反應的關鍵。④藥物。危重患者常用某些治療藥物也會抑制HPA軸，如阿片類、抗真菌藥(如酮康唑)或精神活性藥物等。阿片類藥物已被證明可以抑制HPA軸[14]。一項多變量研究[27]發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物可直接抑制腎上腺皮質，而不是ACTH介導的中樞抑制作用，使用依托米酯的患者皮質醇水平降低可能與其抑制11β-羥化酶有關。⑤HPA軸功能受血流量影響。危重癥時HPA軸的損傷可能出現(xiàn)在任何水平，包括下丘腦、垂體、腎上腺。當HPA軸受抑制時，皮質醇的產生自然也受到影響。

3.2危重癥后期

第三階段：在持續(xù)數(shù)周的危重癥后，因持續(xù)性HPA軸抑制引起中樞性腎上腺功能減退，表現(xiàn)為血漿低ACTH、低皮質醇。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，HPA軸功能障礙在重癥內科患者中的發(fā)生率為10%～20%，在感染性休克中的發(fā)生率高達60%。在ICU住院數(shù)周患者尸體解剖中發(fā)現(xiàn)，腎上腺結構和功能異常，這可能解釋了危重患者在ICU治療4周以上皮質醇水平被抑制的原因。相比之下，從ICU出院后1周的存活患者，ACTH、皮質醇水平均升高[28]。

總之，危重患者的皮質醇變化主要是由外周驅動和HPA軸變化所引起，但要完全理解危重患者皮質醇變化及不同階段的最佳皮質醇濃度尚需進一步研究。另外，危重患者中皮質醇的作用效果還受GR多態(tài)性及組織對皮質醇抵抗的影響，這也是外源性皮質醇給藥無效的原因。關于危重患者內源性皮質醇的研究不僅要關注重癥監(jiān)護短期的結果,還應該包括長期隨訪[29-30]。

4 皮質醇監(jiān)測在危重患者中的應用

4.1危重患者皮質醇與腎上腺皮質功能不全 腎上腺具有明顯適應急性或慢性應激的能力，無論是HPA軸的破壞還是皮質醇抵抗，均會引起危重癥相關性腎上腺皮質功能不全(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI)。對重癥患者來說，CIRCI提示皮質醇活性不足，使皮質醇-GR介導的促炎轉錄因子下調。診斷腎上腺皮質功能不全的日本指南[11]建議，晨起基礎皮質醇水平≥18 μg/dL，排除腎上腺功能不全(adrenocortical insufficiency，AI)的可能性；<4 μg/dL，高度提示AI；≥4 μg/dL，但<18 μg/dL，不能排除AI的可能性。然而對于危重患者來說，皮質醇晝夜節(jié)律紊亂，僅靠皮質醇水平判斷腎上腺功能尚不全面。根據(jù)2017年美國重癥醫(yī)學會(SCCM)指南[31]，推薦使用 250 μg ACTH刺激試驗，在30或60 min皮質醇峰值水平低于18 μg/dL，提示AI，由此診斷CIRCI。目前為止，最大的高危群體是長期服用類固醇藥物治療患者，這類人群通常隨著時間的推移而出現(xiàn)腎上腺抑制，在急性應激時不能充分提高內源性皮質醇水平，極易出現(xiàn)腎上腺危象而威脅生命。應當重視危重患者的皮質醇水平及腎上腺皮質對ACTH的反應，特別是ICU住院時間較長患者，盡早發(fā)現(xiàn)潛在相對性腎上腺皮質功能不全，以便對患者的治療和管理做出指導，減少腎上腺危象的發(fā)生[32]。

4.2皮質醇與膿毒癥相關性腦病 膿毒癥是危重患者中常見的一種疾病，是一種宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙，而膿毒癥相關性腦病是嚴重的中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥。皮質醇是衡量膿毒癥應激反應的客觀指標，有研究發(fā)現(xiàn)，皮質醇與膿毒癥相關譫妄有關。2018年一項研究[33]表明,皮質醇是膿毒癥相關腦功能障礙的危險因素。最近國內一項有130例膿毒癥患者的研究[34]發(fā)現(xiàn),皮質醇與急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分和序貫器官衰竭評分(SOFA)呈正相關。對此現(xiàn)象的解釋可能是由于HPA軸起負反饋調控作用的海馬體在膿毒癥中受影響引起異常的皮質醇釋放，從而出現(xiàn)認知障礙和譫妄[33]。因此，監(jiān)測皮質醇有助于對膿毒癥相關性腦病的早期診斷。

4.3皮質醇與創(chuàng)傷后應激障礙 創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorders，PTSD)是指受到過強烈的精神創(chuàng)傷或經歷重大生活事件后發(fā)生的精神障礙。危重患者就是患PTSD的一類人群。目前關于PTSD的發(fā)病機制尚不明確，其中研究最廣泛的是參與應激反應的HPA軸。近期研究[35]發(fā)現(xiàn),24 h尿皮質醇水平的降低與創(chuàng)傷后應激障礙的病理生理學有關。因此，危重患者后期皮質醇水平的測定為早期評估和臨床干預提供科學依據(jù)。

4.4皮質醇與預后 皮質醇作為腎上腺在應激狀態(tài)下釋放的一種糖皮質激素，大量研究發(fā)現(xiàn)其水平與疾病預后相關。Dikme等[36]發(fā)現(xiàn)，在急性呼吸困難患者中測定的皮質醇水平是肺不良事件的預測指標，皮質醇值為31.4 g/dL時，預測的敏感度為70.8%，特異度為79.4%。近年來發(fā)現(xiàn)，危重癥早期的皮質醇水平與患者預后具有相關性。有研究[37]發(fā)現(xiàn)，皮質醇水平與心臟事件風險增加有關。Tavakol等[38]研究表明，神經功能完整幸存者的血清皮質醇水平明顯高于死亡者,從而提出血清皮質醇水平可作為心臟驟停成功復蘇者生存的預測因子。皮質醇水平也可以在一定程度上反映重癥胰腺炎患者的臨床結局,皮質醇升高往往預示病情較重和預后較差[39]。皮質醇在預測急性胰腺炎預后方面優(yōu)于C-反應蛋白、降鈣素原等。研究[40]發(fā)現(xiàn)，皮質醇的AUC為0.78，而APACHEⅡ評分的AUC為0.75，因此認為，皮質醇是器官衰竭或死亡的最佳預測因子。對于顱腦損傷，研究[41]發(fā)現(xiàn)，格拉斯哥評分(GCS)3～5分和GCS 6～8分的患者在第1天和第3天的血漿皮質醇水平均明顯升高(P<0.01)，且GCS 3～5分組的血漿皮質醇水平高于GCS 6～8分(P<0.05),死亡組的血漿皮質醇水平明顯高于生存組(P<0.05)。因此,血漿皮質醇水平可以用作評估顱腦損傷患者嚴重程度和預后的非侵入性生物標志物。與胰腺炎患者皮質醇水平的研究發(fā)現(xiàn)類似，膿毒癥患者在第1個24 h內測定的基礎皮質醇是住院和28天病死率的最佳預后因素，甚至優(yōu)于APACHEⅡ評分和SOFA評分。隨著對皮質醇的進一步研究，可以看出皮質醇不僅可以預測危重患者的預后，也可提前發(fā)現(xiàn)潛在的腎上腺皮質功能不全，盡早預防，避免出現(xiàn)不可挽回的事件。

綜上所述，皮質醇在保證患者健康方面具有重要意義，危重患者的皮質醇產生及調節(jié)較正常人變得更加復雜。危重癥的發(fā)生、發(fā)展是一個極其復雜的病理生理過程，要完全理解危重癥期間HPA軸和最佳腎上腺活動標準仍很困難。盡管危重患者前期的皮質醇水平似乎足夠，但其不足以發(fā)揮其活性，因此詳細闡明皮質醇作用的分子機制也十分重要。由于上述部分研究實驗樣本量較少，某些觀察性研究應以更大的樣本數(shù)量得出更可靠的結論，還可以結合不同生物標志物進行評估。雖然越來越多的研究討論皮質醇在危重患者病情評估及預后判斷方面的作用，但由于皮質醇分泌的變化性及個體差異，不同的危重癥引起的皮質醇水平變化不同，未來可以進一步積累證據(jù)，研究不同狀態(tài)的皮質醇優(yōu)勢且優(yōu)化檢測方法，針對不同患者皮質醇水平指導糖皮質激素的個體化運用。同時，對于潛在相對性腎上腺皮質功能不全的患者，未來可以提供一種工具來幫助指導評估。目前國內鮮有關于如何管理CIRCI的報道，因此加強此項研究也迫在眉睫。