李 曾,吳 毅,程祝忠,陳 麗,廖 洪,毛 頓,肖英明,謝洪平,李秀麗,楊盛柯,周術(shù)奎,鐘 磊,陸 皓,陳勇吉
1.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,泌尿外科,四川 成都 610041;
2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,PET/CT 中心,四川 成都610041
前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,近年來,中國PCa的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。局限性PCa患者接受根治性治療[前列腺癌根治術(shù)(radical prostatectomy,RP)或放療]后生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence,BCR)[指RP后連續(xù)兩次(間隔3周以上)血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)≥0.2 ng/mL,或根治性放療(radical radiotherapy,RT)后(≥6周)在最低值的基礎(chǔ)上,PSA升高超過2 ng/mL]發(fā)生率較高,RP后BCR率為20%~30%,RT后高達(dá)60%[1-2]。其中較大一部分患者最終又會(huì)出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)或演變?yōu)槿?shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC),5年生存率僅為10%~15/%,預(yù)后較差,治療棘手。有效而精準(zhǔn)的治療需要精準(zhǔn)的診斷,但早期準(zhǔn)確有效地評(píng)估臨床復(fù)發(fā)的影像學(xué)手段有限。18F-PSMA-1007正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像(positron emission tomography and computed tomography,PET/CT)對(duì)Pca患者原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)較常規(guī)影像學(xué)評(píng)估手段有更高的靈敏度和特異度,有助于BCR患者獲得早期臨床精準(zhǔn)診斷,從而為臨床醫(yī)師對(duì)BCR患者最終決定采用挽救性放療(salvage radiotherapy,SRT)、內(nèi)分泌治療、化療甚至挽救性盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)等個(gè)體化的后續(xù)臨床治療決策提供更好的依據(jù),具有重要的臨床價(jià)值和指導(dǎo)意義,將大大推動(dòng)BCR患者的精準(zhǔn)診療。目前國內(nèi)僅有少數(shù)單位開展68Ga-PSMA-PET/CT檢查[3],而18F-PSMA-1007 PET/CT檢查的報(bào)道更少,四川省腫瘤醫(yī)院首先對(duì)PCa患者開展此項(xiàng)檢查[4],本文在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步總結(jié)分析2018年12月—2020年12月四川省腫瘤醫(yī)院收治的51例RP后BCR行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查患者的資料,評(píng)價(jià)18F-PSMA-1007 PET/CT對(duì)轉(zhuǎn)移灶的早期診斷效能以及對(duì)臨床治療決策的影響。
篩選四川省腫瘤醫(yī)院收治的接受RP的患者(剔除轉(zhuǎn)移性PCa行減瘤性RP的患者),納入符合RP治療后出現(xiàn)BCR的患者51例進(jìn)行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查,同期收集患者的相關(guān)臨床病理學(xué)資料,包括PSA、手術(shù)情況、病理學(xué)檢查結(jié)果及輔助治療等,BCR時(shí)按PSA水平不同分為0.2 ng/mL≤PSA<0.5 ng/mL、0.5 ng/mL≤PSA<1.0 ng/mL、1.0 ng/mL≤PSA<2.0 ng/mL和PSA≥2.0 ng/mL 4個(gè)水平組;原Gleason評(píng)分分為≤7分和≥8分兩組。
檢查機(jī)器采用德國Siemens公司Biograph mCT-64 PET/CT掃描儀,18F同位素由日本住友HM10-HC醫(yī)用回旋加速器制備,PSMA-1007配體由德國ABX公司提供。18F-PSMA-1007放化純度>99%。將制備好的18F-PSMA-1007于檢查前3 h經(jīng)肘靜脈注射入患者體內(nèi),劑量為7~10 mCi,藥物注射完成后囑患者休息、多飲水及多排尿,3 h后行PET/CT掃描,患者雙手上舉,雙手臂貼耳,平靜呼吸,掃描范圍從頭頂至大腿根部。低劑量CT取自動(dòng)毫安秒120 kV電壓掃描,矩陣512×512,厚度5 mm,PET圖像采集取5~6個(gè)床位,每個(gè)床位2~3 min,重建方法:TrueX+TOF(ultraHD-PET),迭代次數(shù)3,子集數(shù)21。
18F-PSMA-1007 PET/CT檢查結(jié)果分別由四川省腫瘤醫(yī)院PET/CT中心3名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師對(duì)PET/CT圖像進(jìn)行雙盲診斷。18F-PSMA-1007 PET/CT圖像中,除唾液腺、肝臟、膽囊、前列腺、腎臟及小腸等可見生理性攝取的部位外,將其他部位出現(xiàn)局部放射性異常攝取的濃聚灶判定為陽性(即腫瘤)病灶,如淋巴結(jié)和骨骼的局灶性放射性增高灶可診斷為轉(zhuǎn)移灶。PET或CT發(fā)現(xiàn)異常均為陽性。采用感興趣區(qū)方法半定量計(jì)算分析腫瘤放射性攝取,以最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)表示。評(píng)估其對(duì)BCR患者臨床復(fù)發(fā)灶[局部復(fù)發(fā)(前列腺床)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(按部位分為盆腔、腹膜后和膈上等)、骨轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(如肺)]的檢出率,進(jìn)一步比較不同PSA水平組間和原Gleason評(píng)分組間檢出率的差異。
根據(jù)51例BCR患者實(shí)際臨床分期,按照觀察等待、單純內(nèi)分泌治療(包括新型內(nèi)分泌治療)、內(nèi)分泌治療(包括新型內(nèi)分泌治療)聯(lián)合SRT、內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽全身化療、SRT和挽救性盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)等治療類型進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。
運(yùn)用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,對(duì)兩個(gè)或兩個(gè)以上率之間的比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
51例患者的中位年齡為66歲(52~80歲),初診時(shí)血清中位PSA為35 ng/mL(6~224 ng/mL)。RP后病理學(xué)檢查結(jié)果:51例均為前列腺腺泡腺癌,其中1例伴導(dǎo)管內(nèi)癌,1例伴導(dǎo)管腺癌,1例伴黏液腺癌,1例伴印戒樣成分,1例伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化。Gleason評(píng)分≤7分組22例(43.14%),Gleason評(píng)分≥8分組29例(56.86%),其中世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)/國際泌尿病理協(xié)會(huì)(International Society of Urological Pathology,ISUP)分級(jí)分組:第2組7例(13.73%),第3組15例(29.41%),第4組16例(31.37%),第5組13例(25.49%)。病理學(xué)分期:pT2N0M023例(45.1%),pT3-4N0M023例(45.1%),pTanyN1M05例(9.8%)。36例(70.59%)患者術(shù)后接受過輔助治療:其中內(nèi)分泌治療29例(80.56%),放療1例(2.78%),內(nèi)分泌治療+放療6例(16.66%)。RP術(shù)后至BCR發(fā)生的中位時(shí)間為15個(gè)月(3~62個(gè)月),BCR時(shí)中位PSA為0.58 ng/mL(0.2~110.0 ng/mL),其中0.2 ng/mL≤PSA<0.5 ng/mL 21例(41.18%),0.5 ng/mL≤PSA<1.0 ng/mL 12例(23.53%),1.0 ng/mL≤PSA<2.0 ng/mL 4例(7.84%),PSA≥2.0 ng/mL 14例(27.45%)。
51例BCR患者中,檢查發(fā)現(xiàn)無臨床局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移7例(13.73%),臨床局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移44例(86.27%),其中9例(20.45%)前列腺術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)(圖1A),28例(63.64%)不同部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖1B)[包括19例(67.86%)單純盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,4例(14.29%)盆腔伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,2例(7.14%)單純腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,1例(3.57%)膈上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,1例(3.57%)腹膜后伴膈上等區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,1例(3.57%)全身廣泛淋巴結(jié)(盆腔、腹膜后、膈上等)轉(zhuǎn)移],31例(70.45%)骨轉(zhuǎn)移(圖1C),2例(4.55%)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,此外還有2例皮下結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移及1例陰莖根部轉(zhuǎn)移(圖1D)。腫瘤組織呈局灶性放射性攝取增高,所有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶中位SUVmax為17.9(1.4~110.9),局部復(fù)發(fā)灶的中位SUVmax為14.0(3.2~110.9),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的中位SUVmax為10.2(2.0~90.1),骨轉(zhuǎn)移灶的中位SUVmax為5.4(1.4~109.6)。
圖1 18F-PSMA-1007 PET/CT上轉(zhuǎn)移的影像學(xué)表現(xiàn)Fig.1 Imaging findings of metastasis on 18F-PSMA-1007 PET/CT
51例患者按BCR時(shí)PSA水平的不同分為4組:0.2 ng/mL≤PSA<0.5 ng/mL組(21例)、0.5 ng/mL≤PSA<1.0 ng/mL組(12例)、1.0 ng/mL≤PSA<2.0 ng/mL組(4例)和PSA≥2.0 ng/mL組(14例),其復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移檢出率分別為71.43%(15/21)、100.00%(12/12)、75.00%(3/4)和100.00%(14/14),可見0.5 ng/mL≤PSA<1.0 ng/mL組和PSA≥2.0 ng/mL組的檢出率最高,0.2 ng/mL≤PSA<0.5 ng/mL組的檢出率最低,但不同PSA水平組間的檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。原Gleason評(píng)分≤7分組(22例)和Gleason評(píng)分≥8分組(29例)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移檢出率分別為68.18%(15/22)和100.00%(29/29),Gleason 評(píng)分≥8 分組的檢出率較高,不同Gleason評(píng)分組間的檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
依據(jù)18F-PSMA-1007 PET/CT檢查結(jié)果,51例BCR患者臨床復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況得到準(zhǔn)確評(píng)估,以此為依據(jù)制定最優(yōu)治療方案,其中采用觀察等待4例(7.84%),單純內(nèi)分泌治療18例(35.29%)[其中傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療6例(33.33%),新型內(nèi)分泌治療12例(66.67%)],單純SRT 2例(3.92%),內(nèi)分泌治療聯(lián)合SRT 24例(47.06%)[其中傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療聯(lián)合SRT 20例(83.33%),新型內(nèi)分泌治療聯(lián)合SRT 4例(16.67%)],內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽全身化療1例(1.96%),挽救性盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)2例(3.92%)。最終臨床治療決策與原制定的治療方案比較:共有30例(58.82%)改變?cè)R床治療決策,其中12例患者為治療方案局部調(diào)整,包括增加局部放療或內(nèi)分泌治療(傳統(tǒng)或新型內(nèi)分泌治療)。
PCa是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,在美國,其發(fā)病率位居男性所有惡性腫瘤的第1位,在全球男性惡性腫瘤中其發(fā)病率排第2位,死亡率排第5位[5]。近年來,隨著生活環(huán)境變化、人口老齡化和診斷水平的提高,中國PCa的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì),約為10/10萬[6]。局限性PCa患者接受根治性治療(手術(shù)或放療)后5年生存率接近100%[1],但PCa根治性治療后BCR十分常見,其中一部分患者又會(huì)出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)或繼而不可避免地出現(xiàn)疾病進(jìn)展,演變?yōu)镃RPC,5年生存率僅為10%~15/%。從BCR患者中甄別出早期臨床復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的人群對(duì)于BCR患者是否采取治療和采取哪方面的臨床治療策略(如SRT、內(nèi)分泌治療或挽救性盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)等)至關(guān)重要。常用的對(duì)PCa臨床復(fù)發(fā)的評(píng)估主要靠影像學(xué)方法,包括計(jì)算機(jī)體層成像(computed tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、骨掃描及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)等[1],但這些檢查方法往往不能有效地早期發(fā)現(xiàn)PCa復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶,特別是當(dāng)PSA較低時(shí)。常規(guī)放射性核素標(biāo)記膽堿(包括11C-膽堿和18F-膽堿)PET/CT靈敏度有限,易出現(xiàn)假陰性等情況,且研究[7]發(fā)現(xiàn),膽堿PET/CT顯像的靈敏度對(duì)PSA水平和活性的依賴性較高,僅當(dāng)PSA>1.5 ng/mL,PSA水平超過0.75 ng·(mL·年)-1或PSA倍增時(shí)間少于6個(gè)月時(shí),膽堿PET/CT顯像診斷PCa復(fù)發(fā)才有價(jià)值。因?yàn)镻SA>0.2 ng/mL時(shí)即考慮BCR,所以臨床需要更高靈敏度和特異度的分子影像學(xué)檢查方法。
PSMA是一種由750個(gè)氨基酸殘基組成、相對(duì)分子質(zhì)量為100~120 kDa的Ⅱ型內(nèi)在膜蛋白,在PCa細(xì)胞中的表達(dá)量通常為正常前列腺細(xì)胞的100~1 000倍,在低分化、轉(zhuǎn)移性、CRPC的PCa細(xì)胞中表達(dá)更高,而在正常組織或其他腫瘤細(xì)胞中不表達(dá)或僅少量表達(dá)[8]。PSMA的細(xì)胞外活性部分(葉酸水解酶Ⅰ)可被11C、18F、89Zr、64Cu、86Y和68Ga等多種放射性核素標(biāo)記[9],其中68Ga/18F由于其良好的生物學(xué)分布及對(duì)PCa細(xì)胞親和性高,成為靶向PSMA的優(yōu)良PET/CT顯像劑,68Ga/18F-PSMA-PET/CT的原理即基于此,不通過泌尿系統(tǒng)排泄的18F-PSMA-1007可能在腫瘤局部復(fù)發(fā)或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估方面有優(yōu)勢(shì)[10]。PSMA-PET/CT的靈敏度和特異度均高于目前的PET顯像劑,其應(yīng)用范圍從原發(fā)性腫瘤特征到局部分期、BCR、轉(zhuǎn)移和圖像引導(dǎo)干預(yù)[11],對(duì)高危PCa患者分期和RP后BCR檢測(cè)具有重要價(jià)值[12]。PSMA-PET/CT在PCa方面的應(yīng)用在國外近年來已有較多報(bào)道,但主要為68Ga-PSMA-PET/CT,與傳統(tǒng)檢測(cè)方式相比,其最大的優(yōu)勢(shì)在于檢驗(yàn)效能更高,能探測(cè)到更多的盆腔淋巴結(jié)或骨的微小轉(zhuǎn)移灶[13-14]。不過68Ga-PSMA-11由于通過腎臟排泄,存在局限性,如示蹤劑在尿路積聚可影響RP后局部復(fù)發(fā)的診斷,18F-PSMA-1007由于其腎臟排泄低,正好可以避免這方面的影響[15]。18F-PSMA-PET/CT所用示蹤劑的正電子能量低,半衰期長,可進(jìn)行延遲顯像,能得到更高腫瘤/背景(tumor/background,T/B)值的圖像,對(duì)PCa復(fù)發(fā)病灶的檢出比68Ga-PSMA-PET/CT更敏感[16]。Giesel等[17]采用18F-PSMA-1007 PET/CT檢測(cè)的12例BCR患者中9例(75%)存在陽性病灶,且發(fā)現(xiàn)的88%(44/50)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短向直徑小于8 mm,提示18F-PSMA-1007 PET/CT在BCR患者的局部復(fù)發(fā)定位方面顯示出很高的潛力。有研究[18]對(duì)3個(gè)學(xué)術(shù)中心251例RP后BCR行18F-PSMA-1007 PET/CT檢測(cè)的患者進(jìn)行回顧性分析,中位PSA水平為1.2 ng/mL(0.2~228.0 ng/mL),發(fā)現(xiàn)其中有204例(81.3%)存在臨床復(fù)發(fā),PSA≥2.0 ng/mL組、1.0 ng/mL≤PSA<2.0 ng/mL組、0.5 ng/mL≤PSA<1.0 ng/mL組和0.2 ng/mL≤PSA<0.5 ng/mL組的檢出率分別為94.1%(79/84)、90.1%(50/55)、74.5%(35/47)和61.5%(40/65),局部復(fù)發(fā)率為43.7%(62例),盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為40.6%(102例),腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為19.5%(49例),膈上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12.0%(30例),骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率分別為40.2%(101例)和3.6%(9例),對(duì)接受雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)的患者早期6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行檢查時(shí)其檢測(cè)效能更高(91.7%vs78.0%),因此18F-PSMA-1007 PET/CT對(duì)RP后BCR患者復(fù)發(fā)的陽性檢出率較68Ga-PSMA PET/CT更高。
本研究中,BCR時(shí)以0.2 ng/mL≤PSA<0.5 ng/mL組最多(21例,41.18%),檢測(cè)發(fā)現(xiàn)臨床局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移44例(86.27%)(原為45例,1例通過活體組織病理學(xué)檢查最終證實(shí)為陰性),復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位以骨轉(zhuǎn)移最常見(70.45%),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移次之(63.64%)[其中又以單純盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見(67.86%)],內(nèi)臟轉(zhuǎn)移最少見(4.55%),符合PCa轉(zhuǎn)移的規(guī)律。此外,可見0.5 ng/mL≤PSA<1.0 ng/mL組和PSA≥2 ng/mL組的檢出率最高(100.00%),0.2 ng/mL≤PSA<0.5 ng/mL組的檢出率最低(71.43%),Gleason評(píng)分≥8分組的檢出率最高(100.00%),提示可能在PSA和Gleason評(píng)分更高的PCa中更易出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā),隨之陽性檢出率更高,但由于病例數(shù)等原因,不同PSA水平組間的檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,1.0 ng/mL≤PSA<2.0 ng/mL組檢出率較低,可能與病例數(shù)少(4例)有關(guān)。
對(duì)于RP后BCR的PCa患者的治療常規(guī)采用SRT,但SRT后經(jīng)常又出現(xiàn)PSA升高,表明患者在治療前存在放療區(qū)域外的病灶,但常規(guī)影像學(xué)檢查通常卻沒有陽性發(fā)現(xiàn)。由于相當(dāng)一部分RP后BCR患者采用SRT失敗,Emmett等[19]比較18F-FCH PET/CT和68Ga-PSMA-11 PET/CT,采用多參數(shù)統(tǒng)計(jì)MRI(multiparametric MRI,mpMRI)影像學(xué)手段評(píng)估篩選能從SRT中獲益的人群,發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA-11 PET/CT對(duì)BCR患者采用普通影像學(xué)檢查表現(xiàn)為陰性/模棱兩可的前列腺窩以外的轉(zhuǎn)移灶有很高的陽性率。Bluemel等[20]報(bào)道45例RP治療后BCR的PCa患者,68Ga-PSMA PET/CT顯像使其中的42.2%患者改變了原來的SRT方案,其中大部分是因?yàn)?8Ga-PSMA PET/CT發(fā)現(xiàn)了盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移灶,還發(fā)現(xiàn)13.3%的患者有盆腔外轉(zhuǎn)移灶。Giesel等[21]首次報(bào)道18F-PSMA-1007 PET/CT在RP術(shù)后和輔助放療后PSA=0.08 ng/mL這個(gè)水平發(fā)現(xiàn)BCR,在腹膜后和髂血管旁發(fā)現(xiàn)17個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,所以早期采用ADT代替局部挽救治療,提示18F-PSMA-1007 PET/CT可以在PSA非常低的水平提供關(guān)鍵的信息以正確地評(píng)估疾病,指導(dǎo)臨床治療。本研究中亦有2例患者PSA為0.1~0.2 ng/mL,即早期發(fā)現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,而傳統(tǒng)影像學(xué)檢查為陰性,可見18F-PSMA-1007 PET/CT對(duì)RP后BCR患者具有很好的早期臨床診斷價(jià)值和陽性檢出率,依據(jù)18F-PSMA-1007 PET/CT的精準(zhǔn)檢查結(jié)果,51例BCR患者最終共有30例(58.82%)改變了原臨床治療方案,表明檢測(cè)結(jié)果顯著影響RP后BCR患者的臨床治療決策,有利于其最優(yōu)治療方案的制定。
18F-PSMA-1007 PET/CT檢測(cè)對(duì)RP后BCR患者是否存在臨床復(fù)發(fā)具有很好的早期臨床診斷價(jià)值和效能,拓寬了BCR患者的檢查評(píng)估手段,能為進(jìn)一步制定精準(zhǔn)化、個(gè)體化的最優(yōu)臨床治療策略(如SRT、內(nèi)分泌治療、挽救性盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)等)提供指導(dǎo),并顯著影響其臨床治療決策。