尹宏宇 張繼

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，男女發(fā)病比率為3～4∶1[1]，膀胱癌的發(fā)病率和死亡率在不同國家之間存在差異，其作為我國男性的第七大好發(fā)癌癥，死亡率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤首位[2-3]。膀胱癌復(fù)發(fā)率高，非肌層浸潤性膀胱癌（nonmuscleinvasive bladder cancer，NMIBC）5年 內(nèi) 復(fù) 發(fā) 率 約80%[4]。高危NMIBC病人進展為肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）概率為25%～75%，病人預(yù)后與膀胱癌首次評估的準確性及治療方式的選擇密切相關(guān)[5-6]。

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是目前評估膀胱癌局部分期的標準方法，但其為有創(chuàng)檢查，不僅可能會增加腫瘤擴散風(fēng)險，并且在臨床實踐中可能會低估病人的分期[7]。近年來，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，引入了一種將解剖與功能序列相結(jié)合的MR技術(shù)——多參數(shù)磁共振成像（multiparametric MRI，mp-MRI），其可較好地用于膀胱癌的分期分級?；趍p-MRI的重要價值，2018年日本腹部放射學(xué)年會、歐洲泌尿?qū)W會及歐洲泌尿影像學(xué)會共同發(fā)表了膀胱影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（vesical imaging-reporting and data system，VI-RADS）[8]。本文介紹mp-MRI在膀胱癌中的應(yīng)用及VI-RADS在評估膀胱癌肌層浸潤中的應(yīng)用進展及未來發(fā)展方向。

1 mp-MRI在膀胱癌中的應(yīng)用

膀胱癌的治療和監(jiān)測主要取決于腫瘤的分期、分級及侵襲性。根據(jù)腫瘤浸潤深度，可將膀胱癌分為NMIBC及MIBC。美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期手冊（第8版）描述了膀胱癌TNM分期[9]：Ta，非浸潤性乳頭狀癌；T1，腫瘤侵犯上皮下結(jié)締組織，但并未侵犯固有肌層；T2，腫瘤侵犯固有肌層，T2a侵犯淺肌層，T2b侵犯深肌層；T3，腫瘤侵犯膀胱周圍組織，T3a和T3b分別代表顯微鏡下和肉眼可見的浸潤；T4，腫瘤擴散至膀胱外，T4a侵犯鄰近器官，T4b侵犯遠處組織、骨盆外及腹部。臨床上，將TNM分期≤T1定義為NMIBC，≥T2a定義為MIBC。兩者在治療方式的選擇及預(yù)后方面有顯著差異，NMIBC主要采取TURBT及術(shù)后化療；而MIBC多采用根治性膀胱切除術(shù)，必要時聯(lián)合使用輔助治療、新輔助化療和放療[10-11]。此外，NMIBC相較于MIBC有更好的預(yù)后。因此，在指導(dǎo)治療及監(jiān)測預(yù)后方面，評估是否存在肌層浸潤具有重要臨床意義。

mp-MRI由常規(guī)序列T2WI和功能序列擴散加權(quán)成像（DWI）及動態(tài)增強M RI（DCE－MRI）組成，對于膀胱癌是最有價值的影像學(xué)檢查手段，該技術(shù)不僅能發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤，還能評估腫瘤浸潤深度，同時在預(yù)測腫瘤侵襲性、治療反應(yīng)以及監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)方面也具有重要作用[12-13]。T2WI影像信噪比高，顯示解剖結(jié)構(gòu)清晰，可用于評估病變的位置、大小和形態(tài)，減少分期錯誤。結(jié)合功能序列進一步提高了評估膀胱癌肌層浸潤的診斷準確性[14]。正常肌層在T2WI上呈低信號，在DWI上呈等信號，DCE-MRI上呈緩慢、漸進性強化。當肌層信號中斷，DCE-MRI呈早期強化時，提示腫瘤侵犯肌層（T2期）；當存在肉眼可見的周圍組織侵犯（T3b期）時，表現(xiàn)為膀胱周圍脂肪組織信號異常，并伴有膀胱壁不均勻強化。當mp-MRI上顯示鄰近臟器的形態(tài)及信號有改變并伴早期強化時，應(yīng)懷疑腫瘤侵犯鄰近臟器（T4期）。然而，mp-MRI無法對T2a、T2b、T3a腫瘤進行詳細分期，但三者的病人管理并沒有差異。

有研究[15]顯示，mp-MRI可以較準確地評估膀胱癌分期，主要包括有無肌層侵犯（T1、T2期）、膀胱周圍脂肪組織侵犯（T3期）、鄰近組織受累（T4期）、盆腔淋巴結(jié)受累（N期）和骨轉(zhuǎn)移（M期）。一項系統(tǒng)回顧及Meta分析研究了mp-MRI對于膀胱癌局部分期的準確性，結(jié)果顯示mp-MRI鑒別≤T1和≥T2腫瘤的敏感度為92%，特異度為88%，區(qū)分≤T2和≥T3腫瘤的敏感度為71%，特異度為77%[16]。在另一項Meta分析中，mp-MRI區(qū)分≤T1和≥T2膀胱腫瘤的敏感度和特異度分別為87%和79%，區(qū)分≤T2和≥T3膀胱腫瘤的敏感度和特異度為83%和87%，區(qū)分

Takeuchi等[18]根據(jù)DWI上的信號特征描述了膀胱癌的“尺蠖征”，表現(xiàn)為高信號拱形腫瘤及低信號黏膜下蒂，這種低信號腫瘤蒂由水腫的黏膜下層、纖維組織及毛細血管組成。該研究表明“尺蠖征”可以作為評估膀胱癌肌層浸潤的重要指標，即存在低信號腫瘤蒂的腫瘤分期通常≤T1期，而缺乏低信號腫瘤蒂的腫瘤分期通常≥T2期。近年，Razik等[19]提出無論是否存在肌層浸潤，較小的腫瘤通常缺乏腫瘤蒂，并且部分MIBC存在腫瘤蒂，但與NMIBC不同，這些腫瘤蒂通常扭曲、偏心。此外，有研究[20]表明“尺蠖征”是預(yù)測T1期膀胱癌進展的重要因子，缺乏“尺蠖征”的病人進展率明顯升高。

2 VI-RADS建議與評分標準

2018年日本腹部放射學(xué)年會、歐洲泌尿?qū)W會和歐洲泌尿影像學(xué)會借鑒mp-MRI的研究成果，聯(lián)合發(fā)布了VI-RADS。該系統(tǒng)明確了膀胱MRI檢查設(shè)備和技術(shù)要求，規(guī)范了檢查和評估分類標準。該評分系統(tǒng)是5分分類量表，1-5分分別代表了極不可能、不太可能、模棱兩可、可能、極有可能的膀胱肌層浸潤[9]。影像醫(yī)師據(jù)此對膀胱癌病灶評分，從而確定肌層侵犯的風(fēng)險。VI-RADS≥3分通常被認為存在肌層侵犯。VI-RADS評分標準與T分期對應(yīng)關(guān)系見表1[15,21]。

VI-RADS建議在TURBT及放化療之前行mp-MRI檢查，使用膀胱示意圖來標準化報告，若是多發(fā)性腫瘤應(yīng)記錄病灶數(shù)目、最大腫瘤的大小以及分期最高的腫瘤。膀胱腫瘤在T2WI上顯示為介于尿液和肌肉之間的等信號，DWI上呈高信號，表觀擴散系數(shù)（ADC）圖上呈低信號，DCE-MRI上呈早期強化。VI-RADS提出影像醫(yī)師應(yīng)根據(jù)低信號肌層的連續(xù)性、高信號腫瘤的浸潤程度以及腫瘤的早期強化程度在T2WI、DWI和DCE-MRI上對病灶單獨進行評估，最終得到膀胱癌肌層侵犯的整體風(fēng)險評分[22]。對于VI-RADS≤3分的腫瘤，通常將T2WI作為評分第一步，然后依次是DWI和DCE-MRI；對于VIRADS≥4分或T2WI與DCE-MRI評分不一致的腫瘤，應(yīng)選擇高質(zhì)量DWI作為主要評分依據(jù)。小體積、扁平的無蒂腫瘤常表現(xiàn)為與膀胱內(nèi)層相同的強化模式，這可能會導(dǎo)致DCE-MRI評分過高，這種情況下，T2WI和DWI可以提高診斷準確性[23-24]。VI-RADS 1-5分病灶的MRI影像及病理表現(xiàn)見圖1-8。

3 VI-RADS在膀胱癌診斷中的應(yīng)用

3.1 VI-RADS在膀胱癌分級、分期和肌層評估的診斷效能 VI-RADS常用于治療前明確膀胱癌分期。國內(nèi)外研究表明VI-RADS在判斷MIBC方面具有良好的診斷性能。2019年，Ueno等[25]首次采用受試者操作特征（ROC）曲線評估VI-RADS的診斷準確性，對74例膀胱癌病人進行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5名閱片者使用VI-RADS評估MIBC的合并ROC曲線下面積（AUC）為0.90。Wang等[26]對340例膀胱癌病人進行回顧性研究，結(jié)果顯示VI-RADS檢測肌層侵犯的AUC為0.94，VI-RADS≥3分時敏感度為87.1%，特異度為96.5%。Kim等[27]進行了類似的研究，結(jié)果顯示VI-RADS≥3分時準確度、敏感度、特異度分別為63.7%、94.6%、43.9%，VI-RADS≥4分時分別為80.2%、91.3%、76.0%。2020年Woo等[28]首次對使用VI-RADS評估膀胱癌分期的研究進行了Meta分析，包括6項研究共1 770例病人，結(jié)果顯示合并敏感度和合并特異度分別為0.83和0.90，AUC為0.94。Liu等[29]研究表明，當VI-RADS≥4分時，敏感度和特異度分別為94.0%和92.1%，AUC為0.97；同時對腫瘤大小、腎積水、病灶數(shù)量、VI-RADS評分等多種因素進行Logistic回歸分析，結(jié)果表明VI-RADS評分是預(yù)測肌層浸潤的唯一因素。國內(nèi)研究者張等[30]匯總12項國內(nèi)外研究進行Meta分析，研究共納入1 508例膀胱癌病人，結(jié)果表明VIRADS診斷MIBC的合并敏感度與合并特異度分別為0.85與0.92，綜合受試者操作特征（SROC）相應(yīng)AUC為0.89。目前的研究大部分為回顧性，僅有幾項研究前瞻性評估了VI-RADS的有效性和準確度，如2020年Del Giudice等[31]首次對231例膀胱癌病人進行前瞻性研究，結(jié)果顯示VI-RADS在區(qū)分NMIBC和MIBC的準確度、敏感度及特異度分別為0.94、85.7%、86.9%。Marchioni等[32]對38例膀胱癌病人共68個病灶進行前瞻性研究，結(jié)果顯示VIRADS預(yù)測MIBC的準確度為90%，敏感度和特異度分別為85.7%、86.9%。2021年Metwally等[33]納入了多中心的331例疑似或未經(jīng)治療的膀胱癌病人，以2次TURBT病理結(jié)果為參考標準來評估VIRADS診斷膀胱癌肌層侵犯的效能，結(jié)果顯示第1次VI-RADS評分預(yù)測肌層浸潤的最佳截斷值為3分(敏感度為84.1%，特異度為92.3%)，第2次的最佳截斷值為2分（敏感度為89.9%，特異度為90.1%），但VI-RADS評分為2分和3分時2次評估膀胱癌肌層侵犯的準確度分別為21.8%、45.8%和24.4%、58.3%，表明當VI-RADS評分為2和3分時預(yù)測肌層浸潤的能力較局限，并不能完全替代TURBT。

圖3 T1期膀胱癌病人，VI-RADS評分為2分。A圖，橫斷面T2WI顯示膀胱右后壁一13 mm×13 mm的腫物，固有肌層低信號的連續(xù)性無明確中斷，評分為3分；B圖，橫斷面DWI顯示膀胱前壁高信號腫物，基底部呈低信號的增厚內(nèi)層，評分為2分；C圖，橫斷面DCE-MRI顯示病灶及內(nèi)層明顯強化，鄰近肌層無強化，評分為2分；D圖，病理圖上未見肌層浸潤（HE，×40）。

圖4 T1期膀胱癌病人，VI-RADS評分為3分。A圖，橫斷面T2WI顯示膀胱右側(cè)壁一16 mm×11 mm的無蒂腫物，固有肌層低信號的連續(xù)性無明確中斷，評分為3分；B圖，橫斷面DWI顯示膀胱右側(cè)壁高信號腫物，評分為3分；C圖，橫斷面DCE-MRI顯示病灶明顯強化，肌層無明確中斷，評分為3分；D圖，病理圖上未見肌層浸潤（HE，×40）。

圖5 T2期膀胱癌病人，VI-RADS評分為4分。A圖，橫斷面T2WI顯示膀胱左側(cè)壁一13 mm×6 mm無蒂腫物，固有肌層低信號的連續(xù)性無明確中斷，評分為3分；B圖，橫斷面DWI顯示膀胱左側(cè)壁高信號局部浸潤肌層，評分為4分；C圖，橫斷面DCE-MRI顯示早期腫瘤強化，局部浸潤肌層，評分為4分；D圖，病理圖上可見腫瘤浸潤淺肌層（HE，×100）。

圖6 T2期膀胱癌病人，VI-RADS評分為4分。A圖，橫斷面T2WI顯示膀胱左側(cè)壁一12 mm×10 mm腫物，局部侵犯肌層，評分為4分；B圖，橫斷面DWI顯示膀胱左側(cè)壁高信號腫瘤局部浸潤肌層，評分為4分；C圖，橫斷面DCE-MRI顯示腫瘤早期強化，局部浸潤肌層，評分為4分；D圖，病理圖上可見腫瘤局部浸潤肌層（HE，×400）。

圖7 T2期膀胱癌病人，VI-RADS評分為4分。A圖，橫斷面T2WI顯示膀胱右側(cè)壁一36 mm×34 mm腫物，局部侵犯膀胱壁及周圍脂肪組織，評分為5分；B圖，橫斷面DWI顯示膀胱右側(cè)壁高信號腫瘤侵犯肌層，評分為4分；C圖，橫斷面DCE-MRI顯示腫瘤早期強化，局部浸潤肌層，評分為4分；D圖，病理圖上可見腫瘤浸潤肌層（HE，×100）。

圖8 T3期膀胱癌病人，VI-RADS評分為5分。A圖，橫斷面T2WI顯示膀胱右側(cè)壁一48 mm×82 mm腫物，侵犯膀胱壁及周圍脂肪組織，評分為5分；B圖，橫斷面DWI膀胱右側(cè)壁高信號腫瘤侵犯膀胱壁及周圍脂肪組織，評分為5分；C圖，橫斷面DCE-MRI顯示腫瘤早期強化，侵犯膀胱壁及周圍脂肪組織，評分為5分；D圖，病理圖上可見腫瘤侵犯膀胱壁全層達周圍脂肪組織（HE，×100）。

3.2 不同閱片者應(yīng)用VI-RADS的一致性評估 可重復(fù)性是臨床實踐應(yīng)用的重要基礎(chǔ)，因此VI-RADS是否具有良好的觀察者間一致性引起了國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。在大多數(shù)研究中，不同年資閱片者使用VI-RADS評估膀胱癌肌層浸潤具有中度到優(yōu)良的一致性，kappa值范圍為0.67～0.93，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)范圍為0.76～0.98[34]，但大部分研究都只評估2名閱片者的一致性。Ueno等[25,35]在2019年首次評估了多名閱片者使用VI-RADS的觀察一致性，5名有經(jīng)驗閱片者的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.85；研究進一步評估了不同年資（5名有經(jīng)驗，2名無經(jīng)驗）閱片者使用VI-RADS的觀察一致性，結(jié)果顯示，有經(jīng)驗的閱片者之間、無經(jīng)驗的閱片者之間、有經(jīng)驗的閱片者與無經(jīng)驗的閱片者之間的觀察一致性均為中等至優(yōu)良，有經(jīng)驗的閱片者的觀察一致性普遍高于無經(jīng)驗的閱片者。以上研究均表明VI-RADS用于評估膀胱癌肌層浸潤具有較高的臨床實用價值。隨著多學(xué)科診療項目的普遍開展，泌尿科醫(yī)師與影像醫(yī)師對VI-RADS的解讀是否一致也引起了研究者的關(guān)注。Arita等[36]比較了泌尿科醫(yī)師與影像醫(yī)師術(shù)前利用mp-MRI和3D T2WI評估膀胱癌是否存在肌層浸潤的一致性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)泌尿科醫(yī)師在DCE-MRI上評估的敏感度和特異度低于影像醫(yī)師，但總體VIRADS評分無顯著差異。但是，目前的各項研究結(jié)果仍存在一定的差異，這可能與納入病例數(shù)量、MR設(shè)備磁場強度、影像的層厚及VI-RADS截斷值選取有關(guān)。使用VI-RADS≥3分為截斷值可能有更高的敏感度，VI-RADS≥4分為截斷值可能會有更高的準確度，因此不同截斷值可用于不同臨床情況，以減少漏診或誤診。綜上，目前盡管仍以病理結(jié)果作為參考標準，但VI-RADS能較準確評估肌層浸潤狀態(tài)，可用于指導(dǎo)臨床決策和治療。

4 VI-RADS在膀胱癌中應(yīng)用前景

VI-RADS的主要目的是規(guī)范膀胱癌MRI檢查要求及影像報告，初步研究結(jié)果表明VI-RADS可作為評估膀胱癌局部分期的可靠診斷工具，指導(dǎo)臨床治療，并有可能評估病人的風(fēng)險層級以及預(yù)測病人的治療反應(yīng)[21]。是否可以使用VI-RADS替代TURBT來評估膀胱癌分期，目前尚無明確結(jié)論。此外，VI-RADS有可能使部分病人避免行第2次TURBT。歐洲泌尿外科協(xié)會指南建議高危NMIBC病人或TURBT活檢標本中沒有肌肉的T1期膀胱癌病人行第2次TURBT[37]。Del Giudice等[31]選擇114例高危NMIBC病人，比較了術(shù)前VI-RADS評分和第2次TURBT的病理結(jié)果，結(jié)果顯示使用VI-RADS預(yù)測第2次TURBT病理結(jié)果具有較高的準確度。

一些研究表明MRI能較準確地預(yù)測膀胱癌侵襲性。Kobayashi等[38]采用ADC作為生物標記，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鑒別高級別和低級別膀胱癌的ADC截斷值為0.86×10-3mm2/s。在治療不同階段可以評估治療反應(yīng)。治療前使用mp-MRI可以預(yù)測放化療敏感性，也可以對化療早期失敗的病人進行分層，但mp-MRI對治療反應(yīng)預(yù)測范圍較局限，T2WI難以區(qū)分膀胱癌和治療后的炎癥與纖維化，T2WI、DWI及DCEMRI在檢測殘余病灶時敏感度不佳；此外，mp-MRI對于治療反應(yīng)僅能描述為“是”或“否”[39-40]。因此，VI-RADS提供了后續(xù)發(fā)展方向，有望用5個等級反映不同程度的治療反應(yīng)。對于膀胱外組織受侵的病人，VI-RADS還被用于判斷是否適合行延遲根治性膀胱切除術(shù)。Del Giudice等[41]回顧性研究表明，當腫瘤VI-RADS評分為5分時不宜采取延遲膀胱切除術(shù)，這有助于泌尿科醫(yī)師篩選需要緊急根治性干預(yù)的病例。

5 小結(jié)

膀胱癌的幾個定量指標已被證明與腫瘤分期、分級相關(guān)，包括腫瘤大小、ADC值、DCE-MRI半定量及定量參數(shù)、紋理分析特征參數(shù)、擴散張量成像參數(shù)等。Ahn等[42]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、腫瘤-膀胱壁接觸長度（t umor contact length，TC L）與肌層浸潤有顯著相關(guān)性，可以用于輔助VI-RADS。但是，腫瘤直徑≥3 cm與肌層侵犯是否相關(guān)尚無統(tǒng)一的結(jié)論。Akcay等[43]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤ADC、TCL和腫瘤最大直徑與腫瘤組織學(xué)分級顯著相關(guān)，在VI-RADS評分≥3分的病人中采用TCL>19.5 mm的閾值時，診斷準確度明顯提高。目前，VI-RADS中唯一考慮的定量指標是腫瘤大?。? cm），這是VI-RADS評分為1分或2分的依據(jù)。雖然尚未將其他定量參數(shù)納入VI-RADS，但其可作為VI-RADS的補充，以減少閱片者的主觀影響。此外，有專家提出在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行期間使用VI-RADS評估膀胱癌肌層浸潤可以避免有創(chuàng)檢查，從而最大限度地減少COVID-19感染的潛在風(fēng)險[44]。

綜上所述，VI-RADS是鑒別MIBC及NMIBC的可靠工具，可以考慮用于臨床實踐；但目前該評分尚缺乏多中心、前瞻性、隨機試驗的大規(guī)模研究，需要進一步驗證。