抗腫瘤靶向藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及治療最新進(jìn)展

王 晨，張守民

隨著癌癥檢測(cè)的進(jìn)步和抗癌藥物的發(fā)展，與靶向治療相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)（adverse cutaneous reactions，ACR）發(fā)生率不斷增加。據(jù)報(bào)道，可出現(xiàn)ACR的靶向藥物種類(lèi)有表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFRI）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 抑 制劑、原癌基因（rat sarcoma，RAS）/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）/(rapidly accelerated fibrosarcoma, RAF)/有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）等，其中以 EGFRI及ICIs應(yīng)用最為廣泛。

1 EGFRI

EGFRI包括小分子酪氨酸激酶抑制劑和大分子單克隆抗體。酪氨酸激酶抑制劑與EGFR的酪氨酸激酶部分結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞分化減少，如厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼等。大分子單克隆抗體與EGFR配體競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致跨膜EGFR下調(diào)，如西妥昔單抗、帕尼單抗等。

有報(bào)道62%～91%使用EGFRI的患者存在ACR，而其中60%～80%可表現(xiàn)為皮脂溢出部位的丘疹膿皰樣疹，常出現(xiàn)在治療后1～2周，呈劑量依賴(lài)性，但不同于尋常痤瘡，無(wú)粉刺、結(jié)節(jié)或囊腫，且常伴有瘙癢，下肢亦可受累[1]。10%～20%的患者在治療后數(shù)周至數(shù)月會(huì)持續(xù)出現(xiàn)甲溝炎，拇指（趾）最常受累，表現(xiàn)為甲皺襞與甲小皮腫脹皸裂，甲周化膿性肉芽腫[2]。30%的患者在開(kāi)始治療后1～3個(gè)月出現(xiàn)皮膚干燥、瘙癢，引起四肢末端皮膚裂隙和疼痛[3]。輕中度口唇炎、口腔潰瘍等黏膜病變發(fā)生于2%～36%的患者[4]。毛發(fā)改變常在治療后數(shù)月出現(xiàn)，停藥1個(gè)月內(nèi)可緩解，表現(xiàn)為頭發(fā)卷曲、脫色、冗細(xì)、易斷、生長(zhǎng)緩慢甚至脫發(fā)，睫毛彎曲生長(zhǎng)，出現(xiàn)倒睫和角膜潰瘍[5]。其他還可出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張、手足皮膚反應(yīng)、色素沉著等[6]。另一項(xiàng)回顧性研究對(duì)99例使用EGFRI的亞洲患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)ACR最常見(jiàn)為干燥（52.5%），其次為痤瘡樣疹（27.3%）、斑丘疹（11.1%）、黏膜炎（6.7%）、甲溝炎（5.1%）[7]。一項(xiàng)針對(duì)6 798例患者預(yù)后的Meta分析發(fā)現(xiàn)，ACR與較長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)，且皮損嚴(yán)重程度與治療反應(yīng)呈正相關(guān)[8]。這一結(jié)論被眾多學(xué)者認(rèn)可。Hichert等[9]研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）的血漿濃度與EGFRI誘導(dǎo)的ACR嚴(yán)重程度和患者總生存期呈顯著的負(fù)相關(guān)，有助于將HGF作為預(yù)測(cè)預(yù)后的一種生物標(biāo)志物。

2 mTOR抑制劑

磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylin ositol 3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶 B（protein kinase B,PKB,又稱(chēng)AKT）/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（簡(jiǎn)稱(chēng)PAM通路）[10]的某些成分突變可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖和存活[11]。mTOR抑制劑通過(guò)抑制EGFR下游的PI3K/Akt/mTOR通路，抑制蛋白質(zhì)合成、血管新生及細(xì)胞周期進(jìn)程而起到抗腫瘤作用。

mTOR抑制劑包括雷帕霉素及其衍生物，如西羅莫司、依維莫司、坦西羅莫司等。其相關(guān)ACR通常表現(xiàn)為斑疹/丘疹/丘疹膿皰樣疹、水腫、甲病變（甲剝離、遠(yuǎn)端甲裂）[12]等，脫發(fā)、面部多毛、傷口愈合不良、瘙癢、血管炎等亦有報(bào)道[13]。黏膜炎在接受mTOR抑制劑治療患者中發(fā)病率最高，被稱(chēng)為mTOR抑制劑相關(guān)性口炎，且為劑量依賴(lài)性。這些單個(gè)或多個(gè)邊界清楚、圓形、淺表、疼痛的潰瘍僅局限于未角化的黏膜，偶有紅暈圍繞，考慮可能與中性粒細(xì)胞減少、免疫抑制、mTOR抑制劑誘導(dǎo)的血管生成受損及其代謝作用導(dǎo)致的傷口愈合損傷有關(guān)[14]。

3 VEGF抑制劑

VEGF抑制劑以抑制腫瘤血管內(nèi)皮再生而達(dá)到阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的，可分為3類(lèi)：VEGF配體抑制劑（貝伐珠單抗）、VEGF受體抑制劑（雷莫蘆單抗）、小分子酪氨酸激酶抑制劑（索拉非尼、舒尼替尼）。

其引起的ACR包括毛發(fā)改變、皸裂、干燥、魚(yú)鱗病、斑丘疹、口腔炎、生殖器糜爛、出血、傷口延遲愈合以及皮膚血栓形成性血管病和潰瘍性萎縮紋等[5]，而最常見(jiàn)表現(xiàn)是手足皮膚反應(yīng)（hand foot skin reaction，HFSR）[15]，是一種劑量依賴(lài)性反應(yīng)，常在治療后2～4周出現(xiàn)手足掌跖疼痛性紅斑，在受壓部位出現(xiàn)壓痛性角化性斑塊，可有大皰伴劇烈疼痛，嚴(yán)重導(dǎo)致跛行，尤其在使用索拉非尼的患者中較多。其原因可能是壓力/摩擦部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制受到干擾[14]，血管損傷損害了皮膚恢復(fù)能力。脫發(fā)發(fā)生于治療后2～28周，索拉非尼所致的脫發(fā)區(qū)新長(zhǎng)出的毛發(fā)變脆、卷曲而色素加深。而舒尼替尼可致10%的患者出現(xiàn)毛發(fā)色素脫失，停藥2～3周可恢復(fù)[16]。28%應(yīng)用舒尼替尼治療1～4周的患者出現(xiàn)皮膚變黃，通常發(fā)生于顏面，但不累及鞏膜和口腔黏膜，停藥后可自行消退[17]。

4 RAS/RAF/MEK/ERK激酶抑制劑

RAS/RAF/MEK/ERK通路也稱(chēng)為絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路，位于EGFR信號(hào)通路的下游，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化。絲裂原活化蛋白激酶抑制劑（mitogenactivated protein kinase inhibitors，MEKI）已被用于治療該類(lèi)突變患者，ACR表現(xiàn)與EGFRI相同，為痤瘡樣疹、干燥、甲溝炎及毛發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良等[2]。

維莫非尼、達(dá)拉非尼為針對(duì)BRAFV600E（BRAF基因第600個(gè)密碼子突變，導(dǎo)致谷氨酸取代纈氨酸）突變的靶向藥物[18]，其最常見(jiàn)的ACR為表皮增殖性腫瘤，通常在治療6～12周出現(xiàn)。其發(fā)生率分別為疣狀角化（72.2%，66.4%）、足跖角化過(guò)度（38.9%，39.5%）、日光性角化（30.6%，26.9%）、皮膚鱗狀細(xì)胞癌（36.1%，26.1%）[19]。同時(shí)一項(xiàng)對(duì)134例BRAF突變轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)，在開(kāi)始治療后約1/4（32/134，24%）的患者出現(xiàn)皮膚鱗狀細(xì)胞癌[20]。發(fā)疹性皮損亦常出現(xiàn)，呈劑量依賴(lài)性，發(fā)生于治療后數(shù)個(gè)月，停藥或減量后可消退。表現(xiàn)為顏面、軀干和手臂的丘疹、膿皰，也可融合成麻疹樣或中毒性紅斑樣皮損[5]。其他包括脫發(fā)、掌跖角化過(guò)度、結(jié)節(jié)性紅斑[2]、瘙癢、裂隙、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著、斑禿、口角炎和甲溝炎，也有繼發(fā)金黃色葡萄球菌感染的報(bào)道[15]。

5 ICIs

ICIs通過(guò)阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 -4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen -4,CTLA-4）/程序性死亡-1受體（programmed death-1 receptor，PD-1）或程序性死亡-配體1（programmed death - ligand 1，PD-L1）導(dǎo)致CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞活化，起到抗腫瘤的作用。被用于治療進(jìn)展期、有轉(zhuǎn)移或無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤[21]。目前臨床應(yīng)用的PD-1單抗包括卡瑞利珠單抗、納武利尤單抗和派姆單抗，PD-L1單抗包括阿特珠單抗、阿維魯單抗等。

約40%的患者在最初用藥的4～8周出現(xiàn)ACR，并可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，且ACR的風(fēng)險(xiǎn)與劑量直接相關(guān)[22]。可表現(xiàn)為斑丘疹、干燥、瘙癢、濕疹樣、銀屑病樣、苔蘚樣皮炎、脫發(fā)、Sweet綜合征以及中毒性表皮壞死松解癥等。但斑丘疹是PD-1治療最常見(jiàn)的皮損，患者通常在第1次治療時(shí)出現(xiàn)，病變主要位于軀干和四肢，不累及面部[23]，主要由紅斑或丘疹組成，伴有瘙癢或灼痛感。＜1%的患者存在大皰性類(lèi)天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）180/230抗體陽(yáng)性以及銀屑病等自身免疫性皮膚病。不同于其他ACR，PD-1抑制劑誘發(fā)的BP潛伏期更長(zhǎng)，通常在開(kāi)始治療5～8個(gè)月后出現(xiàn)，部分可＞20個(gè)月[24]，且在停用PD-1抑制劑后，皮損不會(huì)自行消退，甚至在停藥數(shù)月后也可發(fā)生[25]，但很少有危及生命的情況[26]。目前，有報(bào)道使用納武利尤單抗[27]和派姆單抗[28]發(fā)生嚴(yán)重銀屑病的散發(fā)報(bào)道，表現(xiàn)為新發(fā)斑塊狀銀屑病或原銀屑病加重，可同時(shí)出現(xiàn)點(diǎn)滴型銀屑病、掌跖膿皰性銀屑病等。白癜風(fēng)多數(shù)發(fā)生在使用ICIs治療數(shù)月的黑素瘤患者中，總發(fā)生率為8%～25%[28]，似乎與劑量無(wú)關(guān)，且治療停止后皮損仍會(huì)持續(xù)。有學(xué)者提出，白癜風(fēng)可能是黑素瘤患者治療療效較好的預(yù)測(cè)因子，且有個(gè)案報(bào)道，白癜風(fēng)的再色素化與黑素瘤復(fù)發(fā)相關(guān)[29]。有研究報(bào)道[30]，反應(yīng)性毛細(xì)血管增生是卡瑞利珠單抗較特異的ACR，其他PD-1抑制劑未見(jiàn)報(bào)道，且其出現(xiàn)時(shí)間呈劑量依賴(lài)性，劑量越大，出現(xiàn)時(shí)間越短[31]。但該ACR具有自限性，在治療期間和治療后可自發(fā)消退，僅在停藥后才能完全消退[32]。

抗腫瘤靶向藥物引起的ACR多數(shù)較輕，嚴(yán)重不良反應(yīng)如史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）較為罕見(jiàn)。目前報(bào)道可引起SJS/TEN的藥物有EGFRI，如阿法替尼、吉非替尼、西妥昔單抗和帕尼單抗；MEKI，如維莫非尼；小分子酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼、瑞戈非尼、索拉非尼[21]。

6 皮膚不良反應(yīng)的預(yù)防和治療

國(guó)家癌癥研究所根據(jù)通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Evevts，CTCAE）對(duì)丘疹膿皰樣疹的分級(jí)和治療做出指導(dǎo)[2]（表1）；對(duì)干燥的分級(jí)和治療做出指導(dǎo)[2]（表2）；對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑ACR的分級(jí)和治療做出指導(dǎo)[2]（表3）。

表1 丘疹膿皰樣疹分級(jí)及治療

表2 干燥分級(jí)及治療

表3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑皮膚不良反應(yīng)的分級(jí)和治療

甲溝炎預(yù)防和治療：避免指甲摩擦、壓迫和外傷，使用防護(hù)手套，避免長(zhǎng)時(shí)間接觸水，勤修剪指甲，局部涂抹潤(rùn)膚劑，穿舒適合腳的棉質(zhì)鞋襪[26]?？煽诜肆置顾?00 mg/d或頭孢呋辛500 mg/d，外用抗生素軟膏每日2～3次或高錳酸鉀溶液濕敷每日2～3次，治療2周[33]。

手足綜合征預(yù)防和治療：治療前建議去除雞眼、胼胝等角化性皮損，穿著寬松鞋子，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，減少摩擦，大量使用無(wú)乙醇潤(rùn)膚霜如尿素乳膏或凡士林，避免熱水刺激[34]。根據(jù)癥狀局部外用2%～5%利多卡因乳膏、糖皮質(zhì)激素軟膏，口服非甾體類(lèi)抗炎藥或加巴噴丁及普瑞巴林等。若疼痛無(wú)法控制或干擾日常生活，需調(diào)整藥物劑量或暫停使用[35]。

表皮增殖性腫瘤：患者治療前及治療后每4周進(jìn)行1次全身皮膚檢查。較小的增殖性病變可使用液氮冷凍、電干燥法、刮除術(shù)及激光燒灼來(lái)治療；病變較多的患者可采用局部療法，如外用水楊酸、維A酸、氟尿嘧啶、咪喹莫特及光動(dòng)力治療。如有癥狀可對(duì)較大的病灶進(jìn)行組織病理檢查[35]。

靶向藥物所致1～3級(jí)ACR與輕中度藥疹治療方案基本相同，不同點(diǎn)在于前者皮損控制好轉(zhuǎn)后，可通過(guò)減少靶向藥物劑量或延長(zhǎng)治療間歇再次用藥，而后者則避免再度使用。4級(jí)ACR與重癥藥疹在治療上均需永久停藥，并給予相當(dāng)于甲潑尼龍1～4 mg/(kg·d)的治療量[36]。不同之處在于，前者潛伏期更長(zhǎng)，需詢(xún)問(wèn)2～3個(gè)月內(nèi)的用藥史[37]。治療中若48 h病情惡化，可聯(lián)合使用另一種免疫抑制劑，如英夫利昔單抗、環(huán)孢素或嗎替麥考酚酯[2]。但目前無(wú)足夠證據(jù)表明生物制劑或免疫抑制劑可改善重癥藥疹的預(yù)后，提高治愈率[38]。

認(rèn)識(shí)靶向藥物相關(guān)ACR的臨床表現(xiàn)，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)根據(jù)臨床分級(jí)選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锛皶r(shí)治療，對(duì)提高腫瘤患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。