局部進展期直腸癌不同新輔助治療后的病理完全緩解：一項系統(tǒng)綜述和Meta分析

評論者：何婉（深圳市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東深圳，518020；E-mail：hewanshenzhen@hotmail.com）

背景：局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）新輔助治療后的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）與更高的生存率、更少的局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)。此外，pCR意味著直腸可以被保留。這篇Meta分析概述了LARC現(xiàn)有的新輔助治療策略，并分析了這些策略與標準治療相比對實現(xiàn)pCR的貢獻。

方法：檢索Pubmed、Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫。納入MRI分期為非轉(zhuǎn)移性可切除的LARC患者接受新輔助治療的隨機對照研究。主要研究終點為pCR，定義為ypT0N0。對比較新輔助治療與標準氟嘧啶類放化療（chemoradiotherapy，CRT）的研究進行了Meta分析。

結(jié)果：系統(tǒng)綜述納入的17篇文獻中，11篇用于Meta分析。與僅含氟尿嘧啶的CRT相比，在基于氟尿嘧啶的CRT中添加奧沙利鉑可顯著提高pCR率（OR=1.46），但代價是更多的3級以上毒性反應。其他治療策略，包括鞏固/誘導化療和短程放療（short-chemoradiotherapy，SCRT）均沒有提高pCR率。所有納入的研究均未報告在局部控制或OS方面的獲益。與CRT相比，SCRT延遲治療的5年DFS顯著惡化（HR=1.93，59%vs.75.1%）。

結(jié)論：所有納入的研究都未能提供高水平的證據(jù)表明與標準的基于氟尿嘧啶的CRT相比pCR有所改善。添加奧沙利鉑可能獲得更多的pCR，但以更高的毒性反應為代價。此外，這種獲益并不意味著局部復發(fā)減少或生存率提高。

【評論】隨著全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）的推廣以及影像學的發(fā)展，局部進展期直腸癌（local advanced rectal cancer，LARC）患者局部復發(fā)率從既往的30%～50%顯著下降至10%左右。術(shù)前新輔助放化療的引入進一步降低了局部復發(fā)率[1]，然而遠處復發(fā)率仍高達24%～30%[2]。近20年來，不斷涌現(xiàn)出針對LARC的各種新輔助治療策略包括以傳統(tǒng)5-FU為基礎的同期放化療模式中加入奧沙利鉑或伊立替康甚至靶向藥物，增加放療的劑量，全程新輔助治療（CRT+鞏固化療或誘導化療+CRT），正如本文所納入的17篇Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究的文獻，對其中的11篇進行了Meta分析，得出的結(jié)論是FOLFOX聯(lián)合CRT可以提高pCR，但是以毒性反應增加為代價，OS無明顯獲益[3-4]，TNT模式中，與誘導化療+CRT相比，CRT+鞏固化療可獲得更高的pCR（19%vs.26.8%）[5]。

2020年ASCO年會上報道的以短程放療加鞏固化療對比長程放化療的RAPIDO研究（4006），三藥化療聯(lián)合放化療的PRODIGE 23研究（4007）以及誘導化療對比鞏固化療觀察器官保留率的OPRA研究（4008）為代表的TNT模式獲得陽性結(jié)果[6-8]，改變了局部進展期直腸癌的新輔助治療模式。2021版的《CSCO結(jié)直腸癌診療指南》在局部進展期直腸癌版塊進行了更新，主要包括：其一，空白等待期的處理，既建議延長等待期至11周，又建議等待期加用化療，推薦采用TNT模式治療；其二，對于保肛存在技術(shù)難度但保肛意愿強烈的患者或者MRF+或cT4，可考慮術(shù)前給予更高強度、更全方位的治療方案。本文納入的17項研究也對短程放化療、三藥化療、誘導化療+CRT、CRT+鞏固化療及多藥聯(lián)合放療進行系列探索，但納入的大部分為陰性結(jié)果的研究，如短程放療+延長空白等待期至6.9周對比長程放化療等待期6.7周，3年DFS分別為59.1%和75.1%，而同是短程放療+延長等待期的研究，RAPIDO研究卻巧妙地在等待期加入6療程XELOX或9療程FOLFOX，這一設計使得疾病相關(guān)治療失敗率、遠處轉(zhuǎn)移率均下降，而pCR則從傳統(tǒng)長程新輔助放化療的13.8%提升至27.7%。再比如，同為三藥FOLFOXIRI治療局部進展期直腸癌，GRECCAR4研究[9]設計為根據(jù)4周期三藥化療后腫瘤退縮率≥75%（反應好組）和＜75%（反應差組）進行去放療對比傳統(tǒng)CRT和加強劑量為60 Gy的CRT對比傳統(tǒng)CRT的四個亞組，目前報道的反應好組因入組慢被提前結(jié)束，雖然pCR在反應好組并接受傳統(tǒng)CRT的患者達到58%，但因為病例數(shù)太少及隨訪時間短，故尚不能得出結(jié)論，而PRODIGE23研究設計較簡單，三藥新輔助+CRT對比傳統(tǒng)CRT，則顯示實現(xiàn)了pCR的翻倍，3年DFS率亦增加了7%。另外除了CinClare研究[10]為CRT選用卡培他濱聯(lián)合基因UTG1A1指導下的伊利替康作為新的治療模式，之前的ARISTOTLE研究[11]等正因為沒有考慮伊利替康的用量，故考慮到此方案毒性反應大，可能影響了最終結(jié)果為陰性。

總之，系統(tǒng)綜述和Meta分析納入的研究若大部分為陰性結(jié)果或未報告相應結(jié)果，常常會得出陰性的結(jié)論，故需謹慎選擇納入分析的研究。局部進展期直腸癌以2020年為新輔助治療模式革新的元年，MDT模式討論每一位中低位直腸癌患者勢在必行。