海馬神經(jīng)元突觸可塑性在抑郁癥防治機(jī)制中的研究進(jìn)展

魏 樂，黃欣怡，唐中秋，段月梅，李 箏，顏夢園，李 晗

湖南醫(yī)藥學(xué)院(湖南 懷化 418000)

抑郁癥是一個(gè)重大的全球公共衛(wèi)生問題，約有3.5億人患有抑郁癥，是人類致殘的主要原因[1]。抑郁癥可以擾亂患者的思想、情緒和身心健康，臨床特點(diǎn)為情緒低落、缺乏活力、悲傷、失眠、無法享受生活等。抑郁癥是一種反復(fù)發(fā)作的疾病，而且每一次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)都會增加。隨著近年來抑郁癥發(fā)病率以及死亡率越來越高，極有可能超過癌癥，逐漸成為僅次于心腦血管疾病的第二大人類疾患[2]。世界衛(wèi)生組織(WHO)將抑郁癥列為世界范圍內(nèi)與疾病相關(guān)的生活質(zhì)量下降的主要原因，因此抑郁癥的發(fā)病機(jī)制研究也逐漸引起越來越多地重視。但是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制繁雜，目前尚未完全闡明。心血管疾病，糖尿病等代謝相關(guān)疾病以及自身免疫性疾病也提升了患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，疾病相關(guān)性極強(qiáng)，抑郁癥的高復(fù)發(fā)率和長期發(fā)作限制了臨床治療。目前抗抑郁藥物治療具有延遲效果，且現(xiàn)有藥物僅對20%～30%的患者有效，使得許多患者得不到充分高效地治療[3]。隨著科學(xué)技術(shù)研究的深入，研究者們逐漸對抑郁癥有了更深層的見解，也為該病的防治帶來新途徑。目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制主要關(guān)注于:神經(jīng)傳遞改變、下丘腦－垂體－腎上腺(HPA)軸異常、炎癥、神經(jīng)可塑性降低等，這些機(jī)制都是整體相關(guān)的，并且是雙向相互作用。越來越多的研究表明[4－5]抑郁癥發(fā)病機(jī)制與突觸發(fā)育異常有關(guān)，其阻斷突觸可塑性的穩(wěn)態(tài)機(jī)制可導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮、連通性降低。研究發(fā)現(xiàn)[6]抑郁癥的病因中存在突觸可塑性的失調(diào)，導(dǎo)致大腦海馬體、前額皮質(zhì)的突觸弱化和神經(jīng)元萎縮。此外，抗抑郁藥物氯胺酮可以通過改善突觸可塑性，逆轉(zhuǎn)關(guān)鍵神經(jīng)回路中由慢性應(yīng)激引起的連通性缺失。因此近期國內(nèi)外相關(guān)研究逐漸將突觸可塑性納入當(dāng)前的抗抑郁作用新框架中。本文將對抑郁癥發(fā)病的相關(guān)機(jī)制中海馬神經(jīng)元突觸可塑性的研究進(jìn)行綜述，為抑郁癥的臨床和動物實(shí)驗(yàn)等防治研究提供參考和依據(jù)。

1 海馬突觸可塑性障礙機(jī)制

海馬體是抑郁癥研究最多的大腦區(qū)域之一，海馬在應(yīng)激調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，并通過腦部邊緣和前額葉區(qū)域共同合作，更廣泛地參與認(rèn)知和情感加工。在抑郁癥患者大腦結(jié)構(gòu)和功能改變的研究中發(fā)現(xiàn)腦部前額葉皮層和海馬體體積減小，海馬神經(jīng)元突觸數(shù)目減少、功能受損，神經(jīng)元固縮喪失，表現(xiàn)為海馬萎縮[7]。海馬萎縮的程度與疾病時(shí)間、治療時(shí)間以及抑郁癥的嚴(yán)重程度有關(guān)[8]。同樣嚙齒類動物抑郁模型會導(dǎo)致海馬萎縮、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的丟失[9]。抗抑郁治療可增加抑郁患者海馬體、前扣帶回和眶額皮質(zhì)的體積，增加白質(zhì)的完整性，并誘導(dǎo)額葉邊緣神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能動力學(xué)的改變，恢復(fù)復(fù)雜的相關(guān)情緒回路[10]，但具體機(jī)制仍有待研究。

突觸是一種特化的結(jié)構(gòu)，是實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元之間或者神經(jīng)元與非神經(jīng)元之間信息傳遞的基本結(jié)構(gòu)，能在功能相關(guān)的神經(jīng)元之間或者神經(jīng)元與非神經(jīng)元之間構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。突觸可塑性是指突觸的形態(tài)和功能發(fā)生較為持久改變的特性或現(xiàn)象。突觸可塑性是大腦最基本和最重要的功能之一，即感知、評估和存儲復(fù)雜信息的能力，以及對隨后的相關(guān)刺激做出適應(yīng)性反應(yīng)的能力。海馬是一個(gè)具有可塑性的腦區(qū)，包括結(jié)構(gòu)性可塑性和功能可塑性。突觸強(qiáng)度會隨著突觸自身活動得到相應(yīng)的加強(qiáng)與減弱，即長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)和長時(shí)程抑制(LTD)。在不同形式的突觸可塑性研究中，研究最多的是有助于學(xué)習(xí)和記憶的LTP。在動物抑郁癥模型中LTP誘導(dǎo)能力減弱，同樣在重度抑郁癥(MDD)患者的海馬－皮層網(wǎng)絡(luò)中，LTP樣可塑性誘導(dǎo)能力降低[11]。慢性應(yīng)激導(dǎo)致海馬CA3/DG(齒狀回)相互作用的結(jié)構(gòu)重塑，抑制神經(jīng)發(fā)生以及減少樹突分支和突觸可塑性[12]。此外電子顯微鏡研究顯示[13]抑郁患者背部外側(cè)PFC的樹突棘數(shù)量減少。臨床研究表明[14]抑郁癥的嚴(yán)重程度與這些關(guān)鍵區(qū)域大腦突觸可塑性結(jié)構(gòu)和功能的改變密切相關(guān)。因此海馬神經(jīng)元突觸可塑性失調(diào)可能是抑郁癥病理生理中的一部分。

2 改善海馬突觸可塑性途徑

長期服用典型的抗抑郁藥物可以阻止單胺類遞質(zhì)的再攝取和分解，從而改善突觸可塑性，包括增加神經(jīng)元再生、增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)和調(diào)節(jié)突觸的形成，逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的成年海馬神經(jīng)發(fā)生缺陷與認(rèn)知障礙等[15]。臨床上抑郁癥的成功治療通常會恢復(fù)情緒相關(guān)回路的突觸可塑性。研究發(fā)現(xiàn)[16]經(jīng)典的抗抑郁藥選擇性5－HT重?cái)z取抑制劑及三環(huán)類藥物可通過改善突觸可塑性而發(fā)揮抗抑郁作用，也可促進(jìn)患者海馬齒狀回區(qū)(DG)的神經(jīng)再生。然而，這些抗抑郁藥物的治療存在時(shí)間滯后、功效低和副作用明顯的不良情況。電抽搐治療(ECT)可增強(qiáng)抑郁患者突觸可塑性的能力，包括增強(qiáng)突觸之間的連通性甚至是結(jié)構(gòu)的改變，但ECT治療也有顯著的副作用，如逆行性失憶，且適用此療法的群體有限。迄今為止，抑郁癥的一線治療，即抗抑郁藥物和心理治療，均顯示出很長的反應(yīng)潛伏期。而且目前可用的抗抑郁藥物，無論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用，都出現(xiàn)部分反應(yīng)或無反應(yīng)率，副作用明顯的現(xiàn)象。盡管如此，仍只有一半的抑郁患者可通過優(yōu)化治療獲得持續(xù)緩解。因此，突觸可塑性與抑郁癥的防治機(jī)制密切相關(guān)，但是正因?yàn)閷τ谝钟舭Y病理生理學(xué)上理解的不足阻礙了新型抗抑郁藥物的發(fā)展。

3 突觸可塑性在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的分子研究

突觸之間傳遞的一系列過程均是以其分子結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。但是有關(guān)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)突觸可塑性障礙的研究大多集中在DG、前額葉皮質(zhì)(PFC)、CA1和CA3錐體神經(jīng)元上，在分子層的研究尤其較少。

3.1 突觸后致密蛋白95(PSD－95)PSD－95是突觸后致密物(PSD)蛋白家族中的一種，也是谷氨酸能突觸后膜致密區(qū)中的核心支架蛋白之一，具有維持突觸連接、調(diào)控樹突棘形態(tài)及突觸功能的重要作用，因此被公認(rèn)為是突觸活性以及突觸后膜的蛋白標(biāo)志物之一。在阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)動物中發(fā)現(xiàn)[17]減少突觸可塑性及學(xué)習(xí)記憶受損與PSD－95的蛋白表達(dá)水平降低有關(guān)。在認(rèn)知、情感相關(guān)的精神疾病發(fā)病和治療過程中，PSD－95均明顯的改變。如抑郁癥模型大鼠的前額葉皮質(zhì)和海馬組織中，PSD－95的蛋白表達(dá)水平明顯降低[18]。同樣基因敲除技術(shù)研究表明[19]動物小鼠在敲除PSD－95基因后，由AMPA受體連接的突觸傳導(dǎo)顯著降低。而經(jīng)過氟西汀抗抑郁治療后，抑郁癥模型的動物海馬組織PSD－95蛋白表達(dá)水平較抑郁動物明顯升高。因此，作為神經(jīng)元突觸間信息傳遞效能的重要標(biāo)志，PSD－95與抑郁癥突觸可塑性關(guān)系密切。

3.2 突觸素(SYP)SYP是一種突觸前膜囊泡蛋白，在突觸可塑性過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。SYP是突觸前軸突終末的特異性標(biāo)記物，也是突觸結(jié)構(gòu)及功能的標(biāo)志之一，可作為檢測突觸密度和分布的指標(biāo)之一。研究表明[20]慢性應(yīng)激可改變大腦結(jié)構(gòu)和功能，尤其造成海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元樹突萎縮和海馬SYP蛋白表達(dá)水平減少。抑郁大鼠海馬SYP蛋白表達(dá)水平降低，海馬神經(jīng)元突觸數(shù)量降低，拮抗其可塑性功能，表現(xiàn)為抑郁樣行為和學(xué)習(xí)記憶功能下降等。結(jié)果顯示[21]抑郁癥大鼠海馬區(qū)的突觸素mRNA的相對豐度明顯低于對照組，經(jīng)抗抑郁治療后抑郁癥大鼠的相對豐度明顯上升；免疫組織化學(xué)結(jié)果也同樣顯示抑郁癥大鼠海馬區(qū)突觸素的光密度值明顯低于正常大鼠，經(jīng)抗抑郁治療后有所增加。電刺激也可通過增加SYP等突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，從而改善突觸超微結(jié)構(gòu)，促進(jìn)突觸可塑性，從而減輕抑郁癥狀[22]。SYP作為反映突觸數(shù)量和功能的常用標(biāo)記蛋白，對突觸可塑性在抑郁癥中的防治研究提供了新的線索。

3.3 生長相關(guān)蛋白－43(GAP－43)GAP－43是神經(jīng)細(xì)胞膜上特異性磷脂蛋白，與神經(jīng)再生、發(fā)育和突觸可塑性等密切相關(guān)，是研究突觸可塑性的一種首選標(biāo)記物。GAP－43在突觸可塑性、LTP，及其在學(xué)習(xí)記憶形成中均發(fā)揮重要作用。研究表明[23]突觸蛋白GAP－43缺失會導(dǎo)致小鼠腦功能的障礙，損害小鼠空間學(xué)習(xí)記憶的能力。慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致抑郁大鼠海馬組織GAP－43的蛋白表達(dá)水平減少，電針治療可以通過上調(diào)海馬組織GAP－43的蛋白表達(dá)水平，降低海馬神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生、改善突觸可塑性，從而拮抗抑郁樣行為。因此，GAP－43與突觸可塑性在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中具有重要地位。

3.4 微管相關(guān)蛋白－2(MAP－2)MAP－2屬于結(jié)構(gòu)性微管相關(guān)蛋白家族，可調(diào)控細(xì)胞骨架微管的聚合與解離，也可維持神經(jīng)元形態(tài)和突觸可塑性等。MAP－2是目前研究最為廣泛的微管相關(guān)蛋白。抑郁大鼠海馬pMAP－2蛋白和mRNA表達(dá)水平明顯降低，抑郁癥大鼠經(jīng)過柴胡疏肝散治療后，海馬pMAP－2蛋白和mRNA表達(dá)水平明顯增加[24]，表明MAP－2蛋白水平異?？赡苁且钟舭Y發(fā)病的一個(gè)關(guān)鍵因素。

3.5 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)BDNF是一類生長因子，是神經(jīng)系統(tǒng)生長的關(guān)鍵信號分子，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)神經(jīng)的生存、發(fā)育、功能和可塑性。BDNF及其受體原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)在腦內(nèi)的高表達(dá)是研究最多的。研究發(fā)現(xiàn)[25]重度抑郁癥(MDD)患者與慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁動物模型中均顯示免疫失調(diào)和BDNF水平降低有關(guān)，而促炎細(xì)胞因子水平的升高和BDNF/TrkB水平的降低導(dǎo)致突觸可塑性受損。同樣有研究發(fā)現(xiàn)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥通過干擾突觸可塑性機(jī)制來破壞記憶、學(xué)習(xí)和情緒等，導(dǎo)致潛在的抑郁行為和生理變化[26]?？挂钟羲幬锫劝吠赏ㄟ^抑制炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞的激活，引起PFC中的分子和突觸發(fā)生變化，同時(shí)上調(diào)BDNF/TrkB和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)[27]，這些靶點(diǎn)對神經(jīng)營養(yǎng)和代謝機(jī)制至關(guān)重要，分別是突觸可塑性和神經(jīng)生長所必需的。經(jīng)典的抗抑郁藥物，如三環(huán)類藥物或血清素選擇性再攝取抑制劑(SSRI)，也通過間接的慢性激活第二信使系統(tǒng)來上調(diào)BDNF，并抑制神經(jīng)膠質(zhì)的激活。因此，在抑郁癥中，BDNF與突觸可塑性的作用機(jī)制仍值得研究。

綜上所述，突觸可塑性在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要角色，但是，也需要解決一些限制。首先，目前的動物抑郁模型只關(guān)注海馬－新皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(背側(cè)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò))的可塑性變化。未來的研究也需要研究其他網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)的變化，特別是腹側(cè)情感網(wǎng)絡(luò)，如杏仁核等。其次HPA軸、糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)營養(yǎng)因子、免疫與炎性因子、能量及代謝異常等均與抑郁癥造成的突觸可塑性密切相關(guān)，可能是由于細(xì)胞機(jī)制的復(fù)雜性，作用機(jī)制尚未研究清楚。然而，在神經(jīng)退行性疾病和精神疾病(包括抑郁癥)藥物的臨床可行之前，必須進(jìn)行大量的基礎(chǔ)研究工作。