蔣禮祥 綜述 鄧文文，谷寧，石蓓 審校

遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 遵義 563000

長QT 綜合征(LQTS)、短QT 綜合征(SQTS)、兒茶酚胺能性多形性室性心動過速(CPVT)和Brugada綜合征(BrS)發(fā)病率均較低，在臨床上較為少見，診斷較為困難，并且這些疾病都有可能出現(xiàn)致命性的心率失常，目前這一類患者并未得到令人滿意的治療。本文綜述該類疾病最新的治療進展。

1 長QT綜合征

長QT綜合征(LQTS)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，有三個亞型，1 型LQTS (LQT1)是由基因KCNQ1 的功能喪失性突變引起的，該基因編碼電壓門控鉀通道的KV7.1 亞基，負責向外鉀電流IKS，占LQTS的30%～35%；LQT2是由基因KCNH2的功能喪失性突變引起的，其編碼電壓門控鉀通道的孔形成α亞基KV11.1，負責內(nèi)向整流鉀電流IKr，占LQT的25%～40%；LQT3是由SCN5A的功能獲得性突變引起的，該基因編碼心臟動作電位0期內(nèi)向鈉電流INa的電壓門控鈉通道的α亞基NaV1.5，占LQTS的5%～10%[1]。LQTS患者主要臨床表現(xiàn)為暈厥發(fā)作、心臟驟停和心源性猝死，該病主要根據(jù)心電圖、臨床病史、家族史進行綜合評分后診斷。

1.1 長QT 綜合征的治療 治療方面，首先應該根據(jù)基因型，特異性的避免誘發(fā)心率失常的因素，患有LQT1的患者應該限制暴露在身體壓力和情緒壓力之下，對于是否能夠參加體育鍛練目前還存在爭議。LQT2的患者應該避免休息或睡覺時被突然的噪音打擾；在他們的臥室里應該避免鬧鐘和電話。這些人對血漿鉀水平的下降也非常敏感，患者在反復腹瀉后應補鉀治療[1]。對于確診LQT1 型和LQT2 型的患者在沒有禁忌的情況下都應該使用β腎上腺素能受體阻滯劑，目前已經(jīng)確定有效的β腎上腺素能受體阻滯劑是普萘洛爾[1]，此外納多洛爾也被證明是有效的[1]，而美托洛爾不應該使用，因為它被認為是無效的[2]；其他β腎上腺素能受體阻滯劑的證據(jù)不足。普萘洛爾和納多洛爾抗心律失常的部分作用可能是因為溫和的鈉通道阻斷特性。普萘洛爾在阻斷晚期鈉電流方面比峰值鈉電流有更大的作用，晚期鈉電流阻斷后可使動作電位平臺期縮短，從而導致QT間期的縮短；納多洛爾相反，納多洛爾對峰值鈉電流有大約20%的非依賴性阻斷效應，但對晚期電流沒有影響，美托洛爾沒有鈉通道阻斷特性[3]。在過去，由于LQT3發(fā)作心律失常主要在心率減慢時發(fā)作，而β受體阻滯劑可減慢心率，故認為該類患者不能使用β受體阻滯劑，但近年在一項針對LQT3患者的大型多中心研究中，β受體阻滯劑使女性心臟事件減少83%，男性患者的總體事件較少，因此沒有確鑿的降低風險的證據(jù)，但β受體阻滯劑不會導致心律失常，沒有有害的證據(jù)[4]。故這些藥物對LQT3患者也是非常有效的。美西律作為鈉離子拮抗劑，可以明顯縮短LQT3 患者的QT 間期，并顯著減少心律失常事件的發(fā)生率，當美西律使QTc＞500 ms的患 者 的QTc 縮 短＞40 ms 時，應 按 照2013 年HRS/EHRA/APHRS 指南，加用美西律治療[5]。除藥物治療外，左心交感神經(jīng)切除術(LCSD)和植入式心律轉復除顫器(ICD)是兩種主要的外科手術干預方法。對于使用β腎上腺素能受體阻滯劑有禁忌證的患者可以考慮行左心交感神經(jīng)切除術。對于少數(shù)LCSD失敗的病例中，還可以進行右心交感神經(jīng)切斷以獲得完全的雙側交感神經(jīng)切除。此外，只要有心臟驟停史，就應該植入ICD[1]。

1.2 長QT 綜合征的最新治療進展 近年來，患者誘導多能干細胞分化為心肌細胞(iPSC-CMs)技術獲得了重大進展，該方法對遺傳性心律失常疾病的治療有巨大潛力。研究者可以從患者的毛囊分離的角質(zhì)形成細胞、從外周血中分離的B 和T 淋巴細胞或從尿液中分離的腎小管上皮細胞產(chǎn)生iPSCs，該類細胞可以在體外和體內(nèi)分化為3層胚層的終末分化細胞類型，其中包括生成心肌細胞(CMs)，iPSC-CMs 表達心肌特異性標志物、離子通道、細胞內(nèi)Ca2+動態(tài)調(diào)節(jié)因子和結構蛋白，形成組織良好的肌節(jié)，其水平與天然CMS 相當。它們的動作電位時程表現(xiàn)出對心率變化和腎上腺素能刺激反應的生理適應性。此外，iPSC-CMS 對藥物的反應與天然CMS 相當[6]。GOEDEL 等[7]已經(jīng)證明，LQT1、LQT2 和LQT3 的患者特異性iPSC-CMs與這些疾病的典型特征相似，故LQTS患者來源iPSC-CMs 可能是在單細胞水平上研究LQTS疾病生理病理的有用工具。最近MAGUY等[8]在人誘導的多能干細胞來源的心肌細胞建立的LQTS 2型模型中發(fā)現(xiàn)KCNQ1抗體可以增加Iks通道的開放時間和頻率，從而逆轉延長的心臟復極并抑制心律失常的發(fā)生，提示KCNQ1 抗體治療可能為LQTS2 治療提供一種新的治療方法。

2 短QT綜合征

短QT綜合征(SQTS)是一種極其罕見的離子通道病，一般為常染色體顯性遺傳，編碼鉀通道的三個基因，即KCNH2、KCNQ1 和KCNJ2 的功能獲得性突變分別導致SQT1、SQT2和SQT3。目前僅有不到200例患者被報道患有SQTS，并且這些數(shù)據(jù)主要來自于相對較大的兩個研究[1]。其特征是在心肌細胞動作電位2 期病理性地加速復極，導致QT 間期明顯縮短，并在ECG 上出現(xiàn)高尖的T 波。該病大部分患者會出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為心臟驟停，還可出現(xiàn)暈厥、心悸表現(xiàn)。SQTS 的特點是QT 間期的縮短，但是QT 間期界定SQTS的分界值仍然存在爭議。在歐洲心臟病學學會2015 年指南中，建議QTc≤的臨界值為340 ms 作為SQTS 的診斷標準。QTc≤360 ms 的患者在存在以下一個或多個因素時也應考慮SQTS：①已證實的致病性突變；②SQTS家族史；③40歲前猝死的家族史；④無結構性心臟病的非致命性室速或心室顫動發(fā)作[9]。

2.1 短QT 綜合征的治療 SQTS 患者的主要治療方法是使用植入式心律轉復除顫器(ICD)。然而，SQTS中T波形態(tài)的改變可能對ICD的使用構成挑戰(zhàn)，因為在SQTS患者中存在由于T波過度感應而導致不適當電擊的風險。此外，在兒童SQTS 患者中觀察到不適當ICD電擊的發(fā)生率明顯高于成人，這表明在年輕患者中使用ICD 設備風險高于成人。雖然這些問題可以通過ICD 重新編程來解決，但ICD 本身并不能使心臟的復極恢復正常，因此有必要使用藥物治療[10]。

2.2 短QT 綜合征的最新治療進展 由于SQTS主要是由于二期復級加速所致，故理論上阻斷Ikr、Iks、Ito、Ik1以及激活L型鈣通道(ICa，L)可延長QTc，而Iks和Ik1的完全選擇性抑制劑尚未應用于臨床，并且目前沒有Ito 高選擇性的抑制劑，ICa，L增大超過所需水平可能會誘發(fā)心律失常并且可能產(chǎn)生心外副作用，故ICa，L 增強劑也未應用于臨床。具有阻斷Ikr的藥物主要是1a類和Ⅲ類抗心律失常藥物[10]，包括奎尼丁、多非利特和索他洛爾。BRUGADA 等[11]在KCNH2 編碼的HERG通道突變N588K 導致Ikr失活障礙引起SQT1 相關的研究中使用了索他洛爾，但沒有將QTc 間期恢復正常，在隨后的研究中，一些抗心律失常藥物(索他洛爾、伊布利特、氟卡胺、氫奎尼丁)被測試，但只有氫奎尼丁能有效地延長QTc 間期[12]。最近的隊列數(shù)據(jù)表明，在SQTS 患者的長期隨訪中，氫奎尼丁在預防危及生命的心律失常事件方面具有很高的有效性，到目前為止，在治療SQTS 方面顯示出最有效的藥物是氫奎尼丁[13]。最終，可能與其他遺傳性疾病一樣，SQTS 的最佳治療方法可能涉及糾正潛在突變的分子遺傳學方法。然而，這樣的方法不太可能在短期內(nèi)可用，這使得ICD 與藥物治療一起成為治療該疾病的首選方法。

3 兒茶酚胺能性多形性室性心動過速

兒茶酚胺能性多形性室性心動過速(CPVT)主要表現(xiàn)為具有腎上腺素能觸發(fā)的暈厥、癲癇、心臟驟停和心源性猝死，CPVT 通常以常染色體顯性方式遺傳。主要有兩種類型，CPVT1 型約占60%，是由蘭尼定受體2(RYR2)的突變引起的[14]。CPVT 2 型是一種更為罕見但更嚴重的常染色體隱性遺傳性疾病，是由編碼鈣調(diào)蛋白2 的基因CASQ2 的突變導致[1]。CPVT的診斷目前主要依靠臨床癥狀和基因檢測診斷，患者在靜息時心電圖正常，心臟結構也正常，但在運動負荷試驗中誘發(fā)雙向室性心動過速對診斷該病具有特異性。運動負荷測試時當心率達到110～130次/min時可出現(xiàn)室性早搏，隨著心率的進一步增加，可出現(xiàn)室性二聯(lián)律，再進一步發(fā)展可出現(xiàn)偶發(fā)的非持續(xù)性室速、多源性室速、雙向室速，心律失常可持續(xù)至心率最快時，然后在整個恢復期出現(xiàn)竇性心率。故對于有運動后出現(xiàn)暈厥的病史，并且心電圖和心臟結構正常，運動負荷試驗出現(xiàn)雙向室速或者就算不出現(xiàn)雙向室速都應該考慮該病[1]。根據(jù)2013 年HRS/EHRA/APHRS 指南，識別出CPVT 1 型致病突變也等同于臨床診斷[5]。

3.1 兒茶酚胺能性多形性室性心動過速的治療 β-腎上腺素能受體阻滯劑治療是所有有癥狀的CPVT 患者的標準一線治療，并且優(yōu)先選擇納多洛爾。氟卡尼一般和β-腎上腺素能受體阻滯劑聯(lián)合使用，氟卡尼除了它的鈉通道阻滯劑活性外，還可以通過穩(wěn)定RYR2缺陷引起的鈣的“泄漏”來減少舒張期鈣超載。KANNANKERIL 等[15]通過對14 例CPVT 患者進行的隨機臨床試驗中，與安慰劑加β-受體阻滯劑和單用β-受體阻滯劑相比，氟卡尼聯(lián)合β-受體阻滯劑可顯著減少運動時的心室異位搏動。除藥物治療外，LCSD 可以作為CPVT 患者在給予足夠β-腎上腺素能受體阻滯劑后仍然復發(fā)的強化治療。此外，對于存在心臟驟停、需要體外除顫復蘇的CPVT 患者可考慮植入ICD[1]。但最近VAN DER WERF等[16]對CPVT患者ICD 植入效果的分析表明，ICD 的植入并沒有改善患者的生存率，而且ICD植入后并發(fā)癥較多，故ICD的使用應盡可能受到限制。

3.2 兒茶酚胺能性多形性室性心動過速的最新治療進展 在過去的十年里，基因治療及其在遺傳性心律失常方面的應用取得了令人興奮的進展?；蛑委煹牟呗灾饕ɑ蛑脫Q、等位基因特異性沉默、信號通路的調(diào)控、剪接的調(diào)控以及基因組編輯。病毒載體是基因治療的主要方法，對于心血管基因治療，最常用的病毒載體是AAV，這是一種小的單鏈DNA病毒，目前還未發(fā)現(xiàn)會導致人類疾病[17]。為了證明AAV 介導的CASQ2 基因替換可以治療CASQ2 缺乏引起的CPVT，DENEGRI等[18]對CASQ2蛋白完全缺失的小鼠用AAV9-CASQ2 顆粒治療，并在20 周齡時進行研究，外源表達的CASQ2蛋白在心肌細胞中進行了適當?shù)亩ㄎ?，并抑制了心肌細胞的觸發(fā)活性，還阻止了兒茶酚胺誘導的雙向室速。在一項后續(xù)研究中，作者還發(fā)現(xiàn)AAV9-CASQ2在Casq2R33Q/R33Q小鼠中也有類似的效果，該小鼠含有人類錯義突變，降低了蛋白質(zhì)水平，改變了CASQ2 與Ca2+的相互作用，保護作用維持在一歲。此外，AAV9-CASQ2對成年Casq2突變小鼠的治療也是有效的[19]。KURTZWALD-JOSEFSON 等[20]進一步證明了AAV9-CASQ2 在轉基因表達無功能突變蛋白CASQ2-D307H 的小鼠中的有效性，并發(fā)現(xiàn)CASQ2 蛋白表達水平與室性心律失常保護之間存在劑量-反應關系。針對RYR2 的突變BONGIANINO 等[21]對突變的Ryr2 等位基因進行RNA 干擾。在研究良好的Ryr2R4496C/+CPVT 小鼠中，顯性錯義突變導致CPVT[22]，BONGIANINO 等[21]篩選了十幾個siRNA 雙鏈，觀察它們選擇性沉默突變等位基因的能力：一個特異的siRNA(siRYR2-U10)誘導R4496C 突變等位基因減少80%，而WT等位基因減少不到20%；他們使用microRNA 模板設計了一個表達盒，該表達盒將在CMV啟動子下表達兩條siRNA，將該表達盒包裝成rAAV9 (AAV9-miRNA-U10)，轉染小鼠，AAV9-miRNA-U10 將突變體與WT 轉錄本的比例從1∶1降低到1∶2，而不降低整體轉錄本水平。這項研究提供了AAV介導的抑制顯性RYR2突變等位基因可能是潛在有效治療的證據(jù)。為了確定體細胞、等位基因特異性基因組編輯是否是治療RYR2相關CPVT的可行方法，PAN等[14]測試了AAV9傳遞的CRISPR/Cas9和gRNA 是否可以保護Ryr2R176Q/+CPVT 小鼠免于室性心律失常，結果在5～6周齡時，程序性心室刺激顯示用治療性rAAV治療的Ryr2R176Q/+小鼠誘發(fā)的心律失常顯著減少。該研究提示Cas9 介導的等位基因特異性剪接可能是治療顯性RYR2 突變引起的CPVT 的有效方法。近年來使用病毒載體進行心臟基因治療雖然已經(jīng)獲得了重大進展，但目前基因治療仍局限于動物實驗，尚未進入臨床試驗，除此之外還有其他的一些挑戰(zhàn)，包括不同劑量下的安全性、不可預見的靶外效應和治療的持久性，但該類方法仍然有望成為治療CPVT的新的有效方法。

4 Brugada綜合征

到目前為止，與BrS 明確相關的唯一基因是SCN5A。SCN5A基因編碼心臟鈉離子通道Nav1.5的α亞基，主要形成心臟動作電位的0 期快速去極化，由于SCN5A 功能喪失性突變，導致0 期鈉內(nèi)流減少，而Ito電流明顯增加，從而導致J波的增大，出現(xiàn)J點的抬高和ST 段抬高。BrS 患者主要表現(xiàn)為心電圖的異常和惡性室性心律失常，主要為快速多形性室性心動過速或室顫，通常由RVOT(右心室流出道)區(qū)域的期前收縮引起，表現(xiàn)為反復發(fā)作的暈厥和心源性猝死。心電圖模式有三種形態(tài)，1 型的特點是右胸前心電圖導聯(lián)J點抬高，ST段凹陷，常伴有倒置的T波；2型心電圖為鞍背型ST 段，抬高≥2 mm；3 型心電圖為鞍背型或弓形ST 段，抬高＜2 mm。其中一型為最常見的類型。當患者的心電圖表現(xiàn)為V1 和(或)V2 出現(xiàn)典型的BrS一型心電圖表現(xiàn)時可以診斷該病[23]，有趣的是，最近CHATTERJEE 等[24]從BrS 患者的血清中鑒定出針對四種心臟蛋白的自身抗體，包括α-心臟肌動蛋白、α-骨架肌動蛋白、角蛋白和連接蛋白-43，并且具有高度敏感性和特異性，而與BrS遺傳原因無關，該方法或許在未來能夠成為診斷該病的新方法。

4.1 Brugada綜合征的治療 由于該病的發(fā)病機制是由于Ito電流的增強導致的心臟動作電位0期和2期之間切跡的的加大，故特異性抑制Ito電流為最有效治療該病的方法，但是目前還沒有心臟選擇性和Ito特異性阻滯劑?？岫∈悄壳拔ㄒ痪哂酗@著Ito阻斷特性的藥物。實驗研究表明，奎尼丁能有效地恢復心外膜動作電位穹頂，使ST 段正?；瑥亩乐? 相折返和多形性室速的出現(xiàn)[1]，此外，增加L型鈣通道電流的藥物，如β腎上腺素能激動劑，如異丙腎上腺素等也是有效的。在最新的HRS/EHRA/APHRS 專家共識中，異丙腎上腺素是出現(xiàn)電風暴的BrS 患者的Ⅱa 類適應證[25]。由于患者易于發(fā)生室速和室顫，故ICD 被認為是預防高危BrS患者心源性猝死的一線治療方法。根據(jù)2016 年HRS/APHRS/EHRA/SOLAECA 共識報告，ICD 被認為是對1 型有癥狀的BrS 患者合理的治療方法[26]。對于無癥狀但是可以誘發(fā)室速或室顫的1型患者也可考慮植入ICD[27]。對于其他方法都無法控制的情況下，BrS 患者可考慮進行射頻消融治療，據(jù)報道，BrS患者對心外膜產(chǎn)生單形性早搏的部位進行射頻消融后，在數(shù)周或數(shù)月的時間內(nèi)，這些部位的消融使室速和室顫不能誘導，并使絕大多數(shù)患者的Brugada ECG模式恢復正常。長期隨訪(20±6)個月未見室速和室顫復發(fā)[27]。

4.2 Brugada 綜合征的最新治療進展 BrS 目前關于其發(fā)病機制(包括遺傳學的作用)尚存在爭議，關于風險分層和最佳治療選擇也尚缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)，因此，未來的研究應該針對這些領域。在未來，胚胎移植前基因診斷(PGD)或許可以用于該疾病，它可以阻止這種疾病的進一步遺傳傳播，該方法主要是通過體外受精，當胚胎足夠大時(大約16個細胞)，就進行活組織檢查和基因測試，只有不受突變影響的胚胎才會植入母親體內(nèi)。這樣一來，就可以確定后代不會受到這種突變的影響。但只有當疾病的遺傳原因明確時，才有可能使用這項技術。并且也有人反對這項技術，認為BrS可能是一種多基因疾病，而不是單基因疾病，因此消除單個突變可能不足以消除這種疾病[27]。盡管治療該類疾病目前尚存在眾多的挑戰(zhàn)，但必須承認，對BrS 的認識正在穩(wěn)步推進，相信在不久的將來，研究者們就能通過某種新的方法治愈這種疾病。

5 展望

未來遺傳學、表觀遺傳學、轉錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學和動物模型學方法可以通過在硅、體外和體內(nèi)水平建立和使用更可靠的模型來幫助理解該類疾病的發(fā)病機制；患者來源的誘導多能干細胞定向分化為心肌細胞(iPS-CM)技術的發(fā)展將為研究有效對抗突變特異性心律失常藥物提供一種有力的工具，此外，基因治療該類疾病也顯示出良好的發(fā)展前景，在未來，應該加大對上述領域的探究，因為增加對這些領域的研究可能會發(fā)現(xiàn)新的治療方法。