CYBA基因與神經(jīng)精神疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

韋雅雪 綜述 彭謙，張丹丹，王路路，林舉達(dá) 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524001

神經(jīng)精神疾病也稱(chēng)為精神障礙或情緒障礙，是一類(lèi)影響認(rèn)知、情緒、行為并嚴(yán)重干擾功能的疾病，也是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾的主要原因之一，不僅影響著數(shù)十億人的健康，并對(duì)世界各地的公共衛(wèi)生系統(tǒng)構(gòu)成沉重負(fù)擔(dān)。近幾十年來(lái)，許多研究認(rèn)為遺傳因素在該類(lèi)疾病的風(fēng)險(xiǎn)中起著重要作用[1]。相關(guān)研究也表明，氧化應(yīng)激和抗氧化防御之間的不平衡可能與神經(jīng)精神疾病的發(fā)展有關(guān)。CYBA基因編碼了NADPH氧化酶復(fù)合體活化及定位所必需的重要亞基，因而對(duì)氧化酶活性的調(diào)節(jié)起重要作用。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的進(jìn)展，分子遺傳學(xué)的基礎(chǔ)作用在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中被逐漸披露，CYBA 基因的許多多態(tài)性經(jīng)常被描述為與血管疾病有關(guān)，如高血壓、冠心病、腦血管病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和腎臟疾病[2]。然而涉及神經(jīng)精神疾病的相關(guān)研究卻為數(shù)不多。因此，本文將對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外CYBA基因相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 CYBA基因與神經(jīng)精神疾病的病理生理基礎(chǔ)

大腦，眾所周知，它是人體最重要的器官之一，雖然重量只占體質(zhì)量的2%，但在非應(yīng)激條件下大腦的新陳代謝耗氧量占總耗氧量的20%，而高需氧量也意味著更多活性氧的產(chǎn)生，由于大腦耗氧量高，抗氧化防御能力低，并且富含氧化敏感脂肪，因此多數(shù)精神神經(jīng)疾病的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激相關(guān)[3]?；钚匝?ROS)是指由有氧代謝產(chǎn)生的超氧陰離子、自由基(超氧陰離子和羥基自由基)、過(guò)氧化氫(H2O2)等一類(lèi)含氧活性氧化物。這些化合物均可在各種細(xì)胞過(guò)程及各級(jí)氧化反應(yīng)中起重要作用，當(dāng)氧化反應(yīng)產(chǎn)生的ROS 數(shù)量超過(guò)抗氧化劑時(shí)，則可能引起氧化應(yīng)激，進(jìn)一步損傷細(xì)胞[4]。還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中生成活性氧、介導(dǎo)氧化應(yīng)激的關(guān)鍵酶[3]。p22phox是一種由CYBA基因編碼的普遍存在的跨膜蛋白，也是NADPH 氧化酶復(fù)合體活化及定位所必需的亞基，其主要生理功能是促進(jìn)其與NADPH氧化酶的其它亞基(NOX1-4)形成的異源二聚體的成熟和穩(wěn)定。P22phox-NOX 復(fù)合物已成為組織和細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的重要來(lái)源之一，并與心腦血管疾病等多種疾病有關(guān)[2]，例如，1990 年DINAUER 等[5]發(fā)現(xiàn)了CYBA C242T 的多態(tài)性，并報(bào)道了一種以氧化酶活性缺乏為特征的遺傳性疾病—慢性肉芽腫性疾病。1998 年INOUE 等[6]發(fā)現(xiàn)C242 多態(tài)的T 等位基因可能對(duì)冠心病有保護(hù)作用。2003 年，MARIA 等[7]發(fā)現(xiàn)CYBA p22phox 啟動(dòng)子的3930A=G 多態(tài)性，認(rèn)為它是一個(gè)與高血壓相關(guān)的新的遺傳標(biāo)記。2015 年，F(xiàn)RANKO 等[8]發(fā)現(xiàn)-930A＞G變異的G等位基因與1型糖尿病患者的腎臟并發(fā)癥有關(guān)。因此，作為編碼NADPH氧化酶重要亞基的基因，CYBA基因多態(tài)性對(duì)于氧化酶活性的調(diào)節(jié)以及神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展可能起重要作用。

2 CYBA基因與帕金森病的相關(guān)研究

帕金森病(PD)是一種常見(jiàn)于中老年人的神經(jīng)變性疾病，我國(guó)65 歲人群患病率為1 000/10 萬(wàn)，隨著年齡增加而增高。臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙為主要特征[4]，而認(rèn)知功能障礙也因逐漸成為最常見(jiàn)、致殘率最高的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一而備受關(guān)注[9]。病理特征為多巴胺神經(jīng)元的丟失和ɑ-synuclein(ɑ-S)神經(jīng)元聚集性包涵體的存在，稱(chēng)為路易小體[10]。確切病因雖不明確，但目前認(rèn)為帕金森病的發(fā)生可能與免疫、炎癥、氧化應(yīng)激以及線粒體功能異常等多種機(jī)制有關(guān)。我國(guó)20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)一種嗜神經(jīng)神經(jīng)毒物(MPTP)，其可誘發(fā)人類(lèi)和其他靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物出現(xiàn)典型的帕金森綜合征表現(xiàn)，其臨床、病理、生化及對(duì)多巴胺替代治療的反應(yīng)等特點(diǎn)均與人類(lèi)原發(fā)性帕金森病身為相似。該類(lèi)毒物不僅抑制神經(jīng)元內(nèi)的ATP 生成，并促進(jìn)自由基生成和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失。而同時(shí)也有研究表明，帕金森病患者的黑質(zhì)中存在的抗氧化物(還原型谷胱甘肽GSH 等)含量明顯降低，氧化應(yīng)激增強(qiáng)[11]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血漿GSH水平的下降與PD患者的輕度認(rèn)知障礙可能存在關(guān)聯(lián)性,其也許可作為PD患者合并認(rèn)知功能障礙的潛在早期生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]，提示抗氧化功能障礙及氧化應(yīng)激可能與帕金森病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，并可能影響大腦認(rèn)知功能。而在帕金森病死亡患者的尸檢中可見(jiàn)腦組織中的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA會(huì)受到氧化損傷[10]，則更進(jìn)一步驗(yàn)證了氧化應(yīng)激對(duì)大腦的廣泛損傷。江小華等人在研究依賴(lài)還原型輔酶Ⅰ/Ⅱ醌氧化還原酶[NAD(P)H：quinoneoxidoreductase，NQO1]基因cDNA609位點(diǎn)C→T多態(tài)性與帕金森病遺傳易感性之時(shí)，發(fā)現(xiàn)了帶有T/T 基因型的個(gè)體可造成NQO1酶活性低下，引起黑質(zhì)氧自由基難以清除及NADPH消耗過(guò)多，進(jìn)而造成神經(jīng)元變性死亡[13]。

3 CYBA基因與阿爾茲海默病的相關(guān)研究

阿爾茨海默病(AD)是老年人最常見(jiàn)的癡呆癥，以認(rèn)知功能和記憶的進(jìn)行性喪失為特征，病因受遺傳、代謝和環(huán)境危險(xiǎn)因素復(fù)雜相互作用的影響。主要病理特征是出現(xiàn)老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，越來(lái)越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激也是導(dǎo)致AD的一個(gè)顯著因素，氧化應(yīng)激與AD 的幾個(gè)主要病理過(guò)程密切相關(guān)，包括細(xì)胞外淀粉樣β(Aβ)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性、tau病理、線粒體功能障礙和金屬代謝紊亂[14]。還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶是介導(dǎo)氧化反應(yīng)的關(guān)鍵酶。有研究表明，在AD 中，NADPH 氧化酶在小膠質(zhì)細(xì)胞中被激活，導(dǎo)致活性氧的形成，而活性氧可對(duì)鄰近神經(jīng)元產(chǎn)生毒性[15]。已知NADPH 酶由5 個(gè)亞基和其它元件組成，5 個(gè)亞基即NOX1-NOX5，其中NOX2 已被報(bào)道在各種類(lèi)型的細(xì)胞中表達(dá)，包括神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞，并且在小膠質(zhì)細(xì)胞中大量表達(dá)在[16]。相關(guān)研究表明NOX 活性與個(gè)體認(rèn)知狀態(tài)之間也存在著強(qiáng)烈的相關(guān)性，已證實(shí)輕度認(rèn)知障礙和AD患者的NOX活性升高[15]。在一項(xiàng)關(guān)于術(shù)后認(rèn)知功能的動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)大腦尤其是海馬中的氧化應(yīng)激在術(shù)后認(rèn)知下降的發(fā)病機(jī)理中起重要作用，Nox2 介導(dǎo)的ROS 在海馬小白蛋白(PV)中間神經(jīng)元的表型喪失中起著關(guān)鍵作用，并因此導(dǎo)致在異氟烷麻醉下剖腹手術(shù)后衰老小鼠的認(rèn)知功能障礙。NOX2 既有膜亞單位(gp91phox 和p22phox)也有胞質(zhì)成分(p47phox 和p67phox)，在活化過(guò)程中，磷酸化p47phox 與p22phox 相互作用，這有助于轉(zhuǎn)移到p67phox 與p47phox 結(jié)合形成活性NOX2 復(fù)合物的膜[16]。可見(jiàn)p22phox 的起著不可或缺的作用，因此有理由相信p22phox 在NADPH 酶活化生成ROS過(guò)程中起重要作用。而p22phox亞基恰由CYBA基因編碼，側(cè)面證明了CYBA 基因所編碼的p22phox 可能影響了大腦的認(rèn)知功能。另一方面，p22phox 結(jié)構(gòu)或功能的突變有可能影響一些NOX亞型的活性，這可能會(huì)影響一些組織中ROS的產(chǎn)生，并在一些條件下影響ROS 的產(chǎn)生[17]。在一項(xiàng)阿爾茲海默病(AD)易感性的研究中發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)性AD 患者和對(duì)照組之間p22phox C242T 基因型和等位基因分布存在顯著相關(guān)性，提示p22phox C242T 多態(tài)性可能在通過(guò)載脂蛋白Eε4 攜帶介導(dǎo)晚發(fā)性AD遺傳易感性中起作用[18]。

4 CYBA基因與癲癇發(fā)作的相關(guān)研究

癲癇是一種大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致的大腦功能障礙的一種慢性疾病。癲癇發(fā)作，尤其是強(qiáng)直性大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)，是一種常見(jiàn)的神經(jīng)急癥，具有相當(dāng)高的發(fā)病率、死亡率，而認(rèn)知障礙被認(rèn)為是癲癇最常見(jiàn)的精神疾病合并癥[19]。有證據(jù)表明，癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)時(shí)產(chǎn)生的ROS 壓倒了線粒體的天然抗氧化防御機(jī)制，這會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙和線粒體DNA 損傷，這反過(guò)來(lái)會(huì)影響參與電子傳遞鏈的各種酶復(fù)合物的合成，并有可能參與大腦異常放電的自發(fā)性反復(fù)發(fā)作[20]。不僅如此，也有證據(jù)表明，在癲癇發(fā)作和癲癇中，ROS生成的增加也被證實(shí)是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的原因[21]。與此同時(shí)，相關(guān)研究表明氧化應(yīng)激及其誘導(dǎo)的線粒體功能障礙、脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥反應(yīng)等機(jī)制均與癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系[22]。而作為介導(dǎo)ROS 生成及氧化應(yīng)激的重要元素，NADPH 酶的作用不言而喻。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在癲癇患者的血液和手術(shù)切除的腦組織中，氧化應(yīng)激標(biāo)志物，如脂質(zhì)過(guò)氧化和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的激活，都是高水平的，而抗氧化狀態(tài)是低的[23-24]。而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，由于NADPH上調(diào)，海馬中ROS的發(fā)生與癲癇發(fā)作有關(guān)[25]，在一項(xiàng)外周炎癥通過(guò)誘導(dǎo)海馬神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激增加癲癇易感性的動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，外周炎癥后海馬組織中NADPH 氧化酶的gp91phox 和p67phox 亞單位蛋白表達(dá)增加，而在全身炎癥的急性加重期p22phox 亞單位mRNA 表達(dá)上調(diào)，最后該研究支持了依賴(lài)于COX-2 的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)炎癥，以及隨后的海馬氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致外周炎癥后癲癇易感性的加重[24]。不難看出，由CYBA 基因編碼的p22phox酶可能通過(guò)介導(dǎo)氧化應(yīng)激影響癲癇的易感性。2019年，在一項(xiàng)研究蝦青素對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)神經(jīng)保護(hù)作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SE可因氧化應(yīng)激增加腦組織中NOx-4 和p22phox 的表達(dá)，最后該研究結(jié)果支持了蝦青素對(duì)毛果蕓香堿誘導(dǎo)的損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，提示預(yù)防性蝦青素(AST)可以減輕癲癇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和腦神經(jīng)元凋，其機(jī)制可能與降低氧化應(yīng)激和增強(qiáng)抗氧化能力有關(guān)[26]。綜上所述，可以肯定的是，在癲癇發(fā)作尤其時(shí)癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)，氧化應(yīng)激是客觀存在的，這符合癲癇患者血清中氧化蛋白和脂質(zhì)水平的升高，表明氧化應(yīng)激在癲癇中是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程[27]，而上述兩個(gè)研究均提示了在癲癇發(fā)作中NADPH的關(guān)鍵酶p22phox亞基的表達(dá)增高，所以可以推測(cè)，由CYBA 基因編碼的P22phox 亞基活性可影響NADPH 酶介導(dǎo)活性氧的生成而造成神經(jīng)元的損傷，從而進(jìn)一步影響了癲癇的易感性或癥狀的嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后。

5 CYBA基因與精神分裂癥的相關(guān)研究

精神分裂癥(SZ)是一組以知覺(jué)、思維、感情、行為不同程度紊亂為特征的精神疾病，發(fā)病時(shí)患者常常缺乏自知力，對(duì)言行舉止不能良好的約束，不僅有可能危害自身安全，甚至給家庭、社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)。它的臨床表現(xiàn)包括陽(yáng)性的癥狀(異常的感知和信念、病理性激越)、消極的癥狀(快感缺失和社交退縮)和認(rèn)知缺陷，病因被認(rèn)為是多因素和異質(zhì)性的[28]。但越來(lái)越多的證據(jù)表明，遺傳變異在該病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[29]。我國(guó)學(xué)者羅旭東等[30]發(fā)現(xiàn)了CYBA基因A640G多態(tài)性與精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙存在明顯相關(guān)，在認(rèn)知功能評(píng)定的字詞流暢性測(cè)驗(yàn)、BACS 量表語(yǔ)、義流暢性測(cè)驗(yàn)中，AA 基因型患者平均分皆明顯高于GG 基因型，且該差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并推測(cè)該SNP的G 位點(diǎn)變異可導(dǎo)致NADPH 氧化酶介導(dǎo)活性氧生成更加活躍，繼而由氧化應(yīng)激引起大腦中間神經(jīng)元損傷并出現(xiàn)認(rèn)知功能缺陷。2016 年，他們還發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)位點(diǎn)，CYBA 基因C242T，該位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)南方漢族人群的精神分裂癥的易感性雖無(wú)明顯相關(guān)，但T 基因型的突變可能會(huì)加重陰性癥狀的表現(xiàn)[31]。由此可見(jiàn)CYBA 基因在介導(dǎo)氧化應(yīng)激不僅影響大腦認(rèn)知功能，還可能對(duì)精神分裂癥的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性上具有重要作用。

6 展望

目前，神經(jīng)精神的發(fā)病機(jī)制可以明確與氧化應(yīng)激密不可分，但是卻沒(méi)有在影像學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)有規(guī)律性的、確切的致病途徑。但顯而易見(jiàn)這兩類(lèi)疾病都與大腦功能障礙有關(guān)，而認(rèn)知障礙則是上述疾病的共同臨床特征。然而，最困難的問(wèn)題之一是理解為什么同一器官內(nèi)的功能障礙會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)或精神疾病。神經(jīng)性疾病被認(rèn)為是“器質(zhì)性”大腦疾病，會(huì)因神經(jīng)系統(tǒng)特定區(qū)域的明顯損傷而產(chǎn)生癥狀。另一方面，精神障礙的特點(diǎn)是行為和情緒紊亂，是大腦損傷的“功能性”影響，并未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)意義的器質(zhì)性病灶。有意思的是，兩種看似大相徑庭的疾病，但卻仍有些共性存在，比如認(rèn)知缺陷、慢性炎癥就是這兩種疾病的共同特征，在神經(jīng)退行性疾病和精神疾病中都發(fā)現(xiàn)了常駐膠質(zhì)細(xì)胞(即小膠質(zhì)細(xì)胞)的高度激活，并釋放了促炎可溶性介質(zhì)[32]。因此，神經(jīng)精神疾病在涉及多個(gè)大腦區(qū)域功能障礙而出現(xiàn)相似臨床表現(xiàn)，以及又被認(rèn)為免疫反應(yīng)作為兩組疾病的共同特征，同時(shí)還與氧化應(yīng)激相關(guān)，在此基礎(chǔ)上不妨大膽地推測(cè)，氧化應(yīng)激介導(dǎo)的免疫反應(yīng)作為共有通路可能在大腦廣泛性功能損害(尤其是認(rèn)知功能損害)上起重要作用，如何明確其的確切機(jī)制，將有助于上述疾病的預(yù)防與治療。而CYBA 基因，作為編碼NADPH 酶關(guān)鍵酶的重要亞基，在介導(dǎo)氧化應(yīng)激所致的大腦損傷中不可忽視，若能對(duì)該基因進(jìn)行更多更廣泛的研究，并明確其如何影響NADPH酶的活性，以此作為切入點(diǎn)，研究加強(qiáng)抗氧化的對(duì)大腦的保護(hù)作用，則有望在神經(jīng)精神疾病中取得良好療效。