邵 雪，王慶利，溫 泉，黃芳華

（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022）

眼是人和動(dòng)物的視覺(jué)器官，是由眼球和眼的附屬器官組成的視覺(jué)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，眼球主要包括眼球壁、眼內(nèi)腔和內(nèi)容物等，其中結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的眼球壁又分為外層（角膜和鞏膜組成）、中層（虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜組成）和內(nèi)層（視網(wǎng)膜）。盡管眼部存在血-眼屏障的保護(hù)，但一些經(jīng)全身和眼球局部給藥的藥物仍可引起眼毒性，常表現(xiàn)為出現(xiàn)功能性或器質(zhì)性眼損害，最常損害的部位包括結(jié)膜、角膜、晶狀體、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)及眼外肌等，常表現(xiàn)為視力障礙、色覺(jué)障礙和眼球運(yùn)動(dòng)障礙等[1]。經(jīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在非臨床研究和臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)眼毒性的藥物多見(jiàn)于具有某些結(jié)構(gòu)特征或作用機(jī)制的藥物。在已上市的藥物中，精神和神經(jīng)系統(tǒng)類藥物及多種抗腫瘤藥物眼科不良反應(yīng)比較常見(jiàn)。以精神和神經(jīng)系統(tǒng)類藥物為例，大多數(shù)具有較高眼毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物，在嚙齒類動(dòng)物或非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物較長(zhǎng)周期毒性試驗(yàn)和（或）致癌性試驗(yàn)中可發(fā)現(xiàn)明顯的眼毒性反應(yīng)，如抗癲癇藥托吡酯（topiramate）、用于帕金森病的沙芬酰胺（safinamide）、用于精神分裂癥的阿立哌唑（aripiprazole）和用于失眠的蘇沃雷生（suvorexant）等。盡管在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中可對(duì)藥物引起的眼毒性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但暫時(shí)的視覺(jué)障礙甚至永久性的視力喪失均會(huì)給患者的生活質(zhì)量帶來(lái)極大的影響，尤其是永久性的視力喪失屬于嚴(yán)重毒性反應(yīng)。

因此，在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注潛在的眼毒性，在候選藥物的早期開(kāi)發(fā)階段即重視對(duì)眼毒性反應(yīng)的評(píng)價(jià)，尤其候選藥物與具有眼毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物的作用機(jī)制和（或）結(jié)構(gòu)相似時(shí)，可從作用靶點(diǎn)、作用通路和組織分布等方面進(jìn)行綜合分析，必要時(shí)對(duì)候選藥物進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)和藥代特征優(yōu)化，以獲得眼毒性潛在風(fēng)險(xiǎn)小的候選藥物，并通過(guò)系統(tǒng)的非臨床研究對(duì)候選藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以降低候選藥物的眼毒性風(fēng)險(xiǎn)。本文在查閱大量已上市藥品的國(guó)內(nèi)外說(shuō)明書的基礎(chǔ)上，對(duì)不同適應(yīng)證的經(jīng)全身和眼球局部用藥所引起的眼毒性反應(yīng)進(jìn)行梳理，歸納總結(jié)常見(jiàn)的不同類型眼毒性反應(yīng)及引起眼毒性的代表性藥物，分析眼毒性反應(yīng)可能的毒性機(jī)制，期望為藥物研發(fā)提供有價(jià)值的參考信息。

1 藥物眼毒性反應(yīng)

常見(jiàn)的藥物眼毒性反應(yīng)包括青光眼、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、角膜炎及視網(wǎng)膜病變?nèi)缟爻练e、黃斑病變和黃斑水腫等。

1.1 青光眼

臨床上絕大部分青光眼是因房水外流阻力增加所致。某些體內(nèi)外不良因素的誘導(dǎo)或刺激可造成眼壓的升高或大幅度波動(dòng)，超過(guò)眼球內(nèi)組織尤其是視神經(jīng)所能承受的限度時(shí)，將會(huì)造成眼球內(nèi)各組織（包括角膜、虹膜和晶狀體），尤其是視神經(jīng)及視覺(jué)通路和視覺(jué)功能的損害，最典型和突出的表現(xiàn)是視盤的凹陷性萎縮和視野的特征性缺損縮小。如不及時(shí)采取有效的治療，可能會(huì)出現(xiàn)視野全部喪失，直至失明。急性閉角型青光眼最有可能在開(kāi)始給藥或劑量遞增的前2周內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為雙側(cè)視物模糊的特定發(fā)作。

1.2 白內(nèi)障

白內(nèi)障為眼睛晶狀體混濁導(dǎo)致的視覺(jué)障礙性疾病。晶狀體的混濁部位包括皮質(zhì)、核、前囊和后囊等處。白內(nèi)障典型的臨床表現(xiàn)是視力漸進(jìn)性下降，由于晶狀體密度變化，還可能伴有近視加重和單眼復(fù)視（單眼視物時(shí)出現(xiàn)多個(gè)物像）等癥狀。除老齡化造成的老年性白內(nèi)障外，也常見(jiàn)因服用某些藥物而導(dǎo)致的白內(nèi)障。

1.3 結(jié)膜炎和角膜炎

結(jié)膜炎俗稱紅眼癥，表現(xiàn)為眼白或眼瞼內(nèi)側(cè)發(fā)紅、眼發(fā)癢或刺痛，并可見(jiàn)輕度結(jié)膜充血及少量黏液性分泌物，一般分為感染性和非感染性2類。角膜炎為眼角膜發(fā)炎的癥狀，患者會(huì)感到眼部疼痛、視物模糊和流淚等。

1.4 視網(wǎng)膜病變

視網(wǎng)膜為眼球后部的一層非常薄的細(xì)胞層，含有可感受光的視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞，這些細(xì)胞將光轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號(hào)，并被視網(wǎng)膜上的其他神經(jīng)細(xì)胞處理后演化為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的動(dòng)作電位。藥物導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變常見(jiàn)視網(wǎng)膜色素沉積、黃斑病變和黃斑水腫等。黃斑病變是指一系列由于黃斑中細(xì)胞死亡或者受傷而導(dǎo)致的中央視覺(jué)喪失。黃斑水腫通常導(dǎo)致中央視力扭曲。

2 常見(jiàn)眼毒性藥物

通常情況下，眼科藥物由于給藥方式的特殊性，相對(duì)于非眼部局部給藥的藥品，其眼部的毒性反應(yīng)更易引起醫(yī)護(hù)工作人員和患者的關(guān)注。然而，近年來(lái)大量經(jīng)全身給藥的藥物在臨床應(yīng)用中也常見(jiàn)眼部不良反應(yīng)，甚至因出現(xiàn)較為嚴(yán)重的眼毒性而在說(shuō)明書中被加以黑框警告〔如因眼毒性而在美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)和德國(guó)等18個(gè)國(guó)家或地區(qū)撤市的抗癲癇藥物瑞替加濱（retigabine，Potiga?）〕。經(jīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，以精神和神經(jīng)系統(tǒng)類藥物及抗腫瘤藥物的眼科不良反應(yīng)較為常見(jiàn)。

2.1 精神和神經(jīng)系統(tǒng)類藥物

毒蕈堿（muscarine，M）受體拮抗劑〔以阿托品（atropine）和異丙托溴銨（ipratropium bromide）為代表〕的藥理作用包括抑制腺體分泌、擴(kuò)大瞳孔、解除睫狀肌、胃腸和支氣管平滑肌痙攣。此類藥物可通過(guò)作用于瞳孔括約肌，使瞳孔散大，眼后房至前房的房水循環(huán)通路阻塞，虹膜外周前移，導(dǎo)致房水外流受阻，從而誘發(fā)閉角型青光眼。因此，精神系統(tǒng)藥物如多塞平（doxepin，抗抑郁）和苯海索（trihexyphenidyl，抗帕金森病）等，如對(duì)M1受體具有抑制作用，則可能誘發(fā)青光眼（如閉角型青光眼）。此外，作用于腎上腺素受體的藥物也常見(jiàn)誘發(fā)青光眼，如β2腎上腺素受體激動(dòng)劑沙丁胺醇（salbutamol），可增加房水分泌，與異丙托溴銨聯(lián)用時(shí)可誘發(fā)青光眼急性發(fā)作。α腎上腺素受體拮抗劑可通過(guò)阻斷血管平滑肌受體和直接舒張血管平滑肌作用，使血管擴(kuò)張。以氯丙嗪（chlorpromazine）為例，不僅有抗膽堿作用，還可通過(guò)阻斷α腎上腺素受體引起睫狀體收縮，懸韌帶松弛，晶狀體增厚前移，增加瞳孔阻滯，加之毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管滲透性增加導(dǎo)致睫狀體水腫、房水生成增多，后房壓力增加，推擠周邊虹膜前移，加上睫狀體水腫、松弛等造成瞳孔阻滯等共同作用而引起眼壓升高，從而誘發(fā)青光眼發(fā)作?？拱d癇藥物托吡酯為強(qiáng)效鈉離子通道、中等T型鈣離子通道阻滯劑、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體激動(dòng)劑、谷氨酸受體亞型海人藻酸受體和α-氨基-3羥基-5甲基-4異唑丙酸受體拮抗劑，會(huì)引起多種眼科不良反應(yīng)，包括可能由睫狀體腫脹所致的繼發(fā)性急性閉角型青光眼和眼壓升高。

2.2 抗腫瘤藥物

臨床上許多抗腫瘤藥物也顯示出較多的眼科不良反應(yīng)。一些抗腫瘤藥物包括烷化劑和靶向藥物可導(dǎo)致結(jié)膜炎和（或）角膜炎，可能與其臨床常見(jiàn)不良反應(yīng)包括對(duì)免疫系統(tǒng)的損傷導(dǎo)致的繼發(fā)感染有關(guān)，也可能與其作用靶點(diǎn)有關(guān)。例如，多西他賽（docetaxel）、噻替哌（thiotepa）和奧沙利鉑（oxaliplatin）等常用化療藥物在臨床上極常見(jiàn)結(jié)膜炎以及與之相關(guān)的視力損傷。腫瘤靶向治療藥物，由于影響細(xì)胞增殖而使眼部免疫系統(tǒng)紊亂，或由于對(duì)眼的直接毒性而引起眼部不良反應(yīng)也日益受到關(guān)注。吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、阿法替尼（afatinib）、達(dá)可替尼（dacomitinib）和奧希替尼（osimertinib）等表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）均常見(jiàn)結(jié)膜炎和（或）角膜炎。靶向多種酪氨酸激酶的抑制劑伊馬替尼（imatinib）也常見(jiàn)結(jié)膜炎。除小分子抑制劑外，許多單克隆抗體如靶向EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab）、靶向CD20的利妥昔單抗（rituximab）、靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的曲妥珠單抗（trastuzumab）在臨床試驗(yàn)和上市后不良反應(yīng)中均常見(jiàn)甚至極常見(jiàn)結(jié)膜炎。另一個(gè)典型的藥物為雌激素類似物他莫昔芬（tamoxifen），主要用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌，在臨床應(yīng)用中常見(jiàn)的眼部不良反應(yīng)包括眼干、眼部刺激、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜病變。由于雌激素具有廣泛的生理功能，且眼部有雌激素受體表達(dá)，因此他莫昔芬導(dǎo)致的雌激素水平的變化可影響淚腺和瞼板腺對(duì)眼部表層的保護(hù)作用，并影響視覺(jué)調(diào)控。研究顯示，他莫昔芬的大多數(shù)眼部不良反應(yīng)與其劑量相關(guān)。近年來(lái)，他莫西芬的眼部不良反應(yīng)較早年應(yīng)用時(shí)發(fā)生率和嚴(yán)重程度有所下降，與其在乳腺癌患者中的用藥劑量由原≥150 mg降至≤20 mg相關(guān)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的現(xiàn)行版枸櫞酸他莫西芬口服液（Soltamox?）說(shuō)明書（2019年4月8日版本）[2]中，在【警告】項(xiàng)下列出了他莫昔芬對(duì)眼的影響，即在接受該藥治療的患者中，已報(bào)道了包括角膜改變、色覺(jué)感知下降、視網(wǎng)膜靜脈血栓形成和視網(wǎng)膜病變?cè)趦?nèi)的眼部異常；白內(nèi)障發(fā)病率升高以及需要進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)也有報(bào)道。此外，建議患者出現(xiàn)任何視力異常時(shí)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。因此，臨床醫(yī)生通常建議乳腺癌患者在使用他莫西芬治療的第1年進(jìn)行基線視力檢查，包括黃斑檢查和中心視力及色覺(jué)測(cè)試，且大多數(shù)服用他莫西芬的乳腺癌患者應(yīng)該每4～6個(gè)月隨訪1次，任何眼部癥狀的跡象均應(yīng)及時(shí)與醫(yī)生討論。

2.3 其他適應(yīng)證藥物

胺碘酮（amiodarone）為苯并呋喃類化合物，為鈣通道和鉀通道阻滯劑、α和β受體拮抗劑及弱鈉通道阻滯劑，臨床用于抗心律失常。該藥可致多種眼毒性反應(yīng)，最常見(jiàn)的是角膜微沉積，稱為輪狀角膜病變。據(jù)報(bào)道，口服和靜脈注射胺碘酮，可導(dǎo)致部分患者視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎，嚴(yán)重者視力受損。由于胺碘酮的脂溶性特征，其可到達(dá)體內(nèi)的許多組織，且半衰期長(zhǎng)（40～55 d）。患者70%～100%接受胺碘酮治療后可見(jiàn)時(shí)間依賴性和劑量依賴性的角膜上皮沉積。角膜沉積物常發(fā)生在雙側(cè)，通常不會(huì)導(dǎo)致視力障礙。胺碘酮停用后，沉積物可能需3～20個(gè)月才能完全溶解。值得注意的是，盡管胺碘酮給藥后視神經(jīng)病變的發(fā)生率較低（＜2%），但可能出現(xiàn)視神經(jīng)損傷導(dǎo)致的單側(cè)或雙側(cè)視力喪失[3-4]。

氯喹（chloroquine）最早作為抗瘧藥物普遍用于臨床治療和預(yù)防，其衍生物羥氯喹（hydroxychloroquine）因毒性較小也被批準(zhǔn)用于治療紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。氯喹和羥氯喹均可導(dǎo)致不可逆的黃斑病變和黃斑變性。據(jù)報(bào)道，接受長(zhǎng)期或高劑量氯喹和羥氯喹治療的患者存在不可逆視網(wǎng)膜損傷。兩者相關(guān)的視網(wǎng)膜毒性機(jī)制尚不清楚，可能與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞對(duì)光受體細(xì)胞外段層（layer of photoreceptor outer segments）溶酶體降解異常有關(guān)。羥氯喹導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的程度可能與高劑量（＞5 mg·kg-1）和長(zhǎng)期使用（＞5年）有關(guān)[5]。兩者可明顯抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1A2的攝取活性，這種轉(zhuǎn)運(yùn)多肽在人視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE）細(xì)胞中表達(dá)，參與了所有反式視黃醇的循環(huán)，提示氯喹可能對(duì)視覺(jué)周期有影響[6-7]。

地拉羅司（deferasirox）為祛鐵劑，其臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)眼部障礙不良反應(yīng)，如晶狀體混濁、白內(nèi)障、眼壓升高或視網(wǎng)膜疾病，因此將此不良反應(yīng)寫入說(shuō)明書【警告與注意事項(xiàng)】項(xiàng)，并建議患者在用藥前以及用藥過(guò)程中定期進(jìn)行視力監(jiān)測(cè)。該藥相關(guān)的視網(wǎng)膜病變的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確。有研究認(rèn)為，地拉羅司與鐵高親和力結(jié)合形成鐵螯合物并誘導(dǎo)線粒體鈣化，這些鈣化會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮層微絨毛的缺失，進(jìn)而導(dǎo)致Bruch層增厚，最終影響視網(wǎng)膜色素上皮層功能；亦或形成螯合物導(dǎo)致微量礦物質(zhì)消耗，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮層細(xì)胞膜的氧化應(yīng)激，最終損害神經(jīng)傳遞，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變[8]。

通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的說(shuō)明書、美國(guó)FDA官網(wǎng)最新修訂的藥品說(shuō)明書內(nèi)容，以及藥品信息數(shù)據(jù)庫(kù)Drug Information Database（https：//www.drugs.com/）〔該數(shù)據(jù)庫(kù)信息來(lái)源于4個(gè)主流醫(yī)療信息供應(yīng)商Wolters Kluwer Health、美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師協(xié)會(huì)（American Society of Health-System Pharmacists），Cerner Multum 和 IBM Watson Micromedex，另外還收錄了Harvard Health Publications和Mayo Clinic發(fā)布的藥物相關(guān)信息〕中發(fā)布的藥物眼科不良反應(yīng)信息，按適應(yīng)證總結(jié)了常見(jiàn)眼毒性的藥物及其部分常見(jiàn)眼科不良反應(yīng)（表1）。

表1 不同適應(yīng)證藥物的部分臨床眼科常見(jiàn)不良反應(yīng)

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

3 藥物眼毒性反應(yīng)可能的機(jī)制

藥物引起眼毒性的作用機(jī)制復(fù)雜。首先可能與在眼組織的高分布有關(guān)，如給予恒河猴肌肉注射氯喹每周5 d連續(xù)4.5年后，氯喹廣泛結(jié)合于著色的眼部組織，如視網(wǎng)膜色素上皮層、虹膜、脈絡(luò)膜和睫狀體，并最終在視網(wǎng)膜中蓄積，盡管猴眼外觀和功能正常，但視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜發(fā)生了廣泛的病理改變，且神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和光感受器的斑塊變性持續(xù)了數(shù)年[34]。視網(wǎng)膜的色素上皮層內(nèi)藥物蓄積可解釋某些患者停藥后視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展，這可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜外和感光細(xì)胞變性，隨后發(fā)生視網(wǎng)膜色素變性。其次，可能與其藥理作用或擴(kuò)大的藥理作用相關(guān)。藥物的眼毒性可能與其作用靶點(diǎn)有關(guān)。

3.1 多巴胺受體

在臨床應(yīng)用過(guò)程中，很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物可見(jiàn)藥源性眼毒性反應(yīng)。20世紀(jì)50年代開(kāi)發(fā)的吩噻嗪類抗精神病藥氯丙嗪，在廣泛應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)較為明顯和嚴(yán)重的眼毒性反應(yīng)。氯丙嗪長(zhǎng)期服用可發(fā)生晶狀體和角膜的改變，甚至出現(xiàn)眼部色素沉著導(dǎo)致的晶狀體混濁、視網(wǎng)膜病變和視神經(jīng)萎縮等。在20世紀(jì)60年代后期上市的氟哌啶醇（haloperidol）僅對(duì)D2/3/4和α1受體呈高親和力，對(duì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體5-HT1/2、腎上腺素受體α2、組胺（histamine，H）受體H1和M1及N-甲-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體的親和力較氯丙嗪弱，但也可見(jiàn)視網(wǎng)膜病變、視物模糊和視覺(jué)障礙等眼部異常，提示與受體結(jié)合的種類多少或親和力強(qiáng)弱可能與是否誘發(fā)眼毒性無(wú)關(guān)。有研究認(rèn)為，這類典型抗精神病藥物的眼毒性可能與長(zhǎng)期用藥后受日光或紫外線的照射有關(guān)，提示關(guān)注藥物眼毒性時(shí)也應(yīng)考慮用藥后光對(duì)眼的刺激性和光毒性反應(yīng)。該類藥物在臨床上逐漸被非典型抗精神疾病藥物取代，如氯氮平（clozapine）、奧氮平（olanzapine）、利培酮（risperidone）、帕利哌酮（paliperidone）、哌羅匹?。╬erospirone）和阿立哌唑等。此類非典型抗精神藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中，除視物模糊、視力改變和（或）眼球移動(dòng)困難外，未見(jiàn)其他更為嚴(yán)重的眼毒性報(bào)道，推測(cè)與藥物和D2受體的親和力相對(duì)較弱，或與高5-HT2A/D2受體拮抗比率有關(guān)；而喹硫平（quetiapine）、齊拉西酮（ziprasidone）、氨磺必利（amisulpride）以及近年國(guó)外獲批的依匹哌唑（brexpiprazole）（商品名Rexulti?）和卡利拉嗪（cariprazine）（商品名Vraylar?）的眼毒性反應(yīng)報(bào)道則相對(duì)較少。上述藥物除了呈現(xiàn)高5-HT2A/D2受體拮抗比率的特點(diǎn)外，其與M型膽堿受體的親和力均非常弱。

3.2 M型膽堿受體

相關(guān)研究報(bào)道，人角膜緣、角膜、結(jié)膜組織上皮細(xì)胞和基質(zhì)成纖維細(xì)胞以及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中均廣泛表達(dá)毒蕈堿受體M1-5亞型[1]。結(jié)合上述抗精神疾病藥物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和作用靶點(diǎn)分析，大多數(shù)對(duì)膽堿能受體親和力較高的藥物，如氯丙嗪、氟哌啶醇、阿米替林（amitriptyline）、多塞平和苯海索等易誘發(fā)較為嚴(yán)重的眼毒性反應(yīng)，提示藥物與M型膽堿受體的親和力強(qiáng)弱可能與眼毒性反應(yīng)相關(guān)。此外，M2型膽堿受體激動(dòng)后可引起心肌收縮力和心率降低。因此，大多數(shù)基于M2靶點(diǎn)作用的抗心律失常藥物也常見(jiàn)眼部不良反應(yīng)，且文獻(xiàn)報(bào)道顯示多呈劑量相關(guān)性，如奎尼丁（quinidine）和胺碘酮。

3.3 離子通道

很多作用于電壓門控鈉離子通道的抗癲癇藥物在長(zhǎng)期應(yīng)用后可見(jiàn)復(fù)視和（或）眼球震顫，但對(duì)比苯妥英鈉（phenytoin sodium）、奧卡西平（oxcarbazepine）和加巴噴?。╣abapentin）獲知，眼毒性反應(yīng)與鈉離子通道的阻滯作用強(qiáng)弱并無(wú)必然聯(lián)系。與突觸囊泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A，SV2A）結(jié)合的新型抗癲癇藥左乙拉西坦（levetiracetam）和布瓦西坦（brivaracetam），或作用靶點(diǎn)相對(duì)專一的拉考沙胺（lacosamide）和吡侖帕奈（perampanel）也可見(jiàn)類似的眼毒性反應(yīng)?？挂钟羲幏魍。╢luoxetine）、阿米替林、文拉法辛（venlafaxine）和多塞平用藥后可見(jiàn)視物模糊或誘發(fā)白內(nèi)障、青光眼急性發(fā)作等，這類藥物均對(duì)H1受體具有高親和力，或?qū)?-HT再攝取有抑制作用；而作用靶點(diǎn)相對(duì)單一的去甲腎上腺素再攝取抑制劑安非他酮（bupropion）以及阻斷突觸前α受體的米安色林（mianserin）未見(jiàn)眼毒性反應(yīng)報(bào)道。以抑制鈉-鉀通道為特征的奎尼丁和鈉-鉀-ATP酶抑制劑地高辛（digoxin）也常見(jiàn)視物模糊和（或）視覺(jué)障礙。與神經(jīng)系統(tǒng)類藥物類似，對(duì)鈉通道的抑制作用可能并非誘發(fā)眼毒性反應(yīng)的唯一因素，以美西律（mexiletine）為例，其對(duì)鈉通道阻滯作用較弱，但仍可見(jiàn)約用藥后7.5%患者出現(xiàn)復(fù)視、眼球震顫和視物模糊的常見(jiàn)眼不良反應(yīng)。值得注意的是，與作用于GABA形成門控氯離子通道相關(guān)的瑞替加濱和氨己烯酸（vigabatrin）常見(jiàn)藥源性眼毒性反應(yīng)。作為GABA受體激動(dòng)劑，瑞替加濱常見(jiàn)視網(wǎng)膜、眼后感光膜色素變色，且尚不明確對(duì)視網(wǎng)膜色素的改變是否可逆，而該藥物的撤市可能與其眼毒性反應(yīng)有關(guān)。氨己烯酸為GABA類似物，臨床極常見(jiàn)多種眼不良反應(yīng)，包括色盲、視野缺損、眼震、視物模糊和復(fù)視等。

3.4 EGFR

EGFR存在于眼周和眼周組織，包括眼瞼、睫毛濾泡、淚腺、結(jié)膜和角膜。EGFR介導(dǎo)的生理過(guò)程對(duì)于睫毛生長(zhǎng)、傷口愈合和角膜上皮細(xì)胞增殖至關(guān)重要[35]。EGFR-TKI可導(dǎo)致角膜變薄和侵蝕。EGFR刺激眼瞼瞼板腺上皮細(xì)胞增殖，抑制EGFR后，眼瞼和瞼板腺會(huì)產(chǎn)生炎癥，引起結(jié)膜炎和瞼板炎以及睫毛粗長(zhǎng)癥。通常情況下，結(jié)膜炎和瞼板炎在EGFRTKI治療早期（約3周）即可發(fā)生，而睫毛粗長(zhǎng)癥一般發(fā)生在治療8～12周后。厄洛替尼作為第一代小分子EGFR-TKI，用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌，其眼毒性包括極常見(jiàn)干燥性角膜結(jié)膜炎（12%）和結(jié)膜炎（12%），常見(jiàn)角膜炎，上市后還報(bào)道有葡萄膜炎等眼瞼病變，一些罕見(jiàn)的眼毒性如表層鞏膜炎等也有報(bào)道。吉非替尼也是第一代的TKI，在非臨床及臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有一定的眼毒性。吉非替尼在動(dòng)物模型上會(huì)引起角膜上皮細(xì)胞變薄，而早期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)結(jié)膜炎、瞼緣炎和眼干，甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重的角膜炎癥狀。除包括厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼等EGFR-TKI，EGFR單克隆抗體如西妥昔單抗和帕尼單抗也可見(jiàn)通過(guò)作用于EGFR靶點(diǎn)而影響正常細(xì)胞增殖所致的眼毒性[36]。

3.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體

靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（VEGF receptor，VEGFR）的抗腫瘤藥物通過(guò)阻斷VEGF刺激的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，降低腫瘤血管通透性而實(shí)現(xiàn)腫瘤抑制作用。靶向VEGF的單克隆抗體如貝伐珠單抗（bevacizumab）在臨床應(yīng)用中極常見(jiàn)淚液增加，并在上市后報(bào)道眼內(nèi)炎癥等；盡管VEGF-TKI藥物直接導(dǎo)致的嚴(yán)重眼毒性很少見(jiàn)，但常與導(dǎo)致視覺(jué)癥狀的毒性相關(guān)，如高血壓和后逆性腦病綜合征，導(dǎo)致視力模糊和視網(wǎng)膜病變[37]。

3.6 絲裂原活化蛋白激酶

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路調(diào)控多種生理過(guò)程，包括基因表達(dá)、細(xì)胞周期、細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)。MAPK信號(hào)通路的失調(diào)常見(jiàn)于腫瘤進(jìn)程。絲裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular signal regulated kinase，MEK）是MAPK通路上的一個(gè)關(guān)鍵因子。MEK蛋白負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)激酶通路，后者可促進(jìn)細(xì)胞增殖。因此，MEK抑制劑是抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，現(xiàn)有多個(gè)MEK抑制劑上市。多個(gè)MEK抑制劑被報(bào)道具有眼毒性，包括已在國(guó)內(nèi)上市的曲美替尼（trametinib）以及近年獲準(zhǔn)在美國(guó)上市的可比替尼（cobimetinib）（商品名Cotellic?）、比尼替尼（商品名Mektovi?）和司美替尼（selumetinib）（商品名 Koselugo?）。幾乎所有MEK抑制劑都有視網(wǎng)膜病變的不良反應(yīng)，但由于不同MEK抑制劑的效價(jià)、給藥劑量和給藥頻率的差異導(dǎo)致其臨床試驗(yàn)中眼毒性的發(fā)生率范圍較寬，為5%～38%[38]。RPE是維持血視網(wǎng)膜屏障及維持神經(jīng)視網(wǎng)膜功能的重要上皮屏障，MEK抑制劑引起的嚴(yán)重RPE毒性包括RPE通透性增強(qiáng)、血-視網(wǎng)膜屏障功能受破壞。眼底成像和光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）是視網(wǎng)膜病變最常用的診斷方法，眼底成像能清晰檢查視網(wǎng)膜中心凹、黃斑和視神經(jīng)乳頭，OCT能實(shí)時(shí)提供視網(wǎng)膜和脈絡(luò)叢的結(jié)構(gòu)學(xué)細(xì)節(jié)。當(dāng)癥狀較嚴(yán)重時(shí)，使用熒光素眼底血管造影能進(jìn)一步評(píng)估視網(wǎng)膜病變的情況。

3.7 免疫反應(yīng)

眼由于自身可限制局部炎癥性免疫反應(yīng)以保護(hù)視力而被稱為免疫豁免器官，除存在血眼屏障發(fā)揮物理隔離作用外，還能通過(guò)眼內(nèi)的細(xì)胞結(jié)合性和可溶性免疫抑制因子（如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、α黑色素細(xì)胞刺激激素和血管活性腸肽等）、膜相關(guān)蛋白和替代抗原呈遞細(xì)胞等機(jī)制，抑制眼內(nèi)微環(huán)境中免疫活性細(xì)胞的活動(dòng)，甚至主動(dòng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)（如前房相關(guān)性免疫偏離）以促進(jìn)免疫耐受；另一方面，眼部免疫豁免可能會(huì)阻礙周圍細(xì)胞對(duì)隔離在血液視網(wǎng)膜屏障后的眼特異性抗原的耐受，從而使眼易受自身免疫反應(yīng)傷害[39-40]。因此，抑制免疫系統(tǒng)的藥物可能會(huì)引起炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致葡萄膜炎、虹膜炎、睫狀體炎和玻璃體炎。通過(guò)抑制眼部免疫系統(tǒng)引起眼毒性的藥物包括BRAF抑制劑達(dá)拉非尼（dabrafenib）和維莫非尼（vemurafenib）。多項(xiàng)研究表明，BRAF抑制劑與MAPK抑制劑如曲美替尼或可比替尼聯(lián)用會(huì)加重眼毒性。此外，免疫檢查點(diǎn)相關(guān)的單克隆抗體如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4單克隆抗體伊匹木單抗（ipilimumab）也常見(jiàn)結(jié)膜炎，葡萄膜炎等眼部不良反應(yīng)。

4 結(jié)語(yǔ)

由于眼毒性的特殊性，在藥物研發(fā)過(guò)程中，盡早篩選和發(fā)現(xiàn)具有眼毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物具有重要意義。如上分析發(fā)現(xiàn)，已上市藥物的眼毒性反應(yīng)與其藥理作用靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)特征等存在一定的相關(guān)性。因此，在藥物研發(fā)早期階段應(yīng)通過(guò)靶點(diǎn)特異性篩選、分子結(jié)構(gòu)和藥代特征優(yōu)化，以降低候選藥物出現(xiàn)眼毒性風(fēng)險(xiǎn)的可能性。對(duì)于初步評(píng)估后認(rèn)為具有潛在眼毒性風(fēng)險(xiǎn)的候選藥物，開(kāi)發(fā)時(shí)更應(yīng)關(guān)注藥物自身特點(diǎn)及同類產(chǎn)品的非臨床和臨床應(yīng)用信息，結(jié)合候選藥物的作用靶點(diǎn)、擬定適應(yīng)證情況以及臨床用藥方案，在非臨床安全性研究中加強(qiáng)相應(yīng)的眼毒性評(píng)價(jià)。

在非臨床安全性研究中，除常規(guī)眼科檢查（瞳孔筆燈、裂隙燈顯微鏡檢查）外，可根據(jù)藥物特點(diǎn)增加特殊的眼科檢查，如熒光造影、OCT、眼電生理檢查以及眼壓測(cè)定，進(jìn)一步獲知眼部較為細(xì)微的結(jié)構(gòu)變化或功能的改變，以及考慮開(kāi)展眼組織的免疫組化分析等。通過(guò)多種眼科檢查和眼的組織病理學(xué)檢查結(jié)果，并結(jié)合必要的游離性和（或）結(jié)合型藥物在系統(tǒng)暴露量和（或）眼局部基質(zhì)中的暴露量進(jìn)行數(shù)據(jù)解讀和分析，可進(jìn)一步獲得更全面的藥物眼毒性特征。對(duì)于藥物可能引起的眼毒性的非臨床安全性評(píng)價(jià)的關(guān)注要點(diǎn)，包括動(dòng)物種屬選擇、給藥頻率、給藥劑量、眼毒性的檢測(cè)手段和判斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)時(shí)間和頻率、樣本采集和檢測(cè)等（詳見(jiàn)《藥物眼毒性非臨床安全性評(píng)價(jià)的關(guān)注要點(diǎn)》[41]）?？傊ㄟ^(guò)非臨床研究對(duì)可能出現(xiàn)的眼毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)可有效提示后續(xù)臨床試驗(yàn)和（或）臨床應(yīng)用中眼部指標(biāo)的監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以保障受試者和用藥人群的安全，獲得最佳的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。