楊 光，何浩強(qiáng),2，周思遠(yuǎn)，王 階

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

近年來，心血管疾病的殘余風(fēng)險(xiǎn)使降脂聯(lián)合抗炎的治療策略備受關(guān)注[1]。隨著卡納單抗、MCC950為代表的靶向抗炎藥物取得突破性進(jìn)展，人們開始探索更為有效的干預(yù)靶點(diǎn)。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)是固有免疫與細(xì)胞凋亡多條信號通路中的“關(guān)鍵元件”。既往關(guān)于Caspases的認(rèn)識主要集中在調(diào)控細(xì)胞凋亡方面，近年來人們發(fā)現(xiàn)，Caspases還可介導(dǎo)細(xì)胞焦亡引起的炎癥反應(yīng)，廣泛參與動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。另一方面，Caspases調(diào)控細(xì)胞凋亡的理論也日漸豐富。該文檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，闡述Caspases的科學(xué)內(nèi)涵及其與心血管疾病的聯(lián)系，并對近5年中藥復(fù)方針對Caspases干預(yù)心血管疾病的研究報(bào)道進(jìn)行述評。

1 Caspase家族簡述

Caspase是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的簡稱，能特異性地切割靶蛋白的天冬氨酸殘基的肽鍵。Caspases一般以酶原(pro-Caspase)的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，pro-Caspases與反應(yīng)物特異性結(jié)合后，可通過自體切割的形式釋放有生物活性的Caspases。成熟Caspases也可由其他Caspases活化產(chǎn)生。Caspase家族共有14個成員，根據(jù)其生物學(xué)功能，可分為炎癥Caspases、凋亡Caspases及其他功能不明確的Caspases[2]。炎癥Caspases指Caspase-1/4/5/11，介導(dǎo)細(xì)胞焦亡發(fā)生。凋亡Caspases包括凋亡起始Caspases與凋亡效應(yīng)Caspases。起始Caspases包括Caspase-8/9/10，效應(yīng)Caspases包括Caspase-3/6/7，但其分類目前仍沒有定論。炎癥Caspases一般含有CARD結(jié)構(gòu)域，是募集炎癥小體的必要結(jié)構(gòu)。凋亡起始Caspases含有DED結(jié)構(gòu)域，是組裝死亡信號復(fù)合體的結(jié)構(gòu)之一。Caspases分子間的相互激活及參與的信號傳導(dǎo)通路(圖1)。

圖1 Caspases參與細(xì)胞凋亡與細(xì)胞焦亡的作用通路

1.1 Caspase-1介導(dǎo)經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑

細(xì)胞焦亡是一類壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡，最主要的特征是穿孔素(Gasdermin D,GSDMD)在細(xì)胞膜表面形成“孔道”引起大量胞內(nèi)容物的外流(如炎性因子等)，導(dǎo)致細(xì)胞的滲透性溶解及炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大[3]。根據(jù)啟動元件——炎癥小體的不同，細(xì)胞焦亡可分為依賴Caspase-1的經(jīng)典途徑和依賴Caspase-4/5/11的非經(jīng)典途徑2種方式。

炎癥小體是免疫細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體，存在于細(xì)胞質(zhì)中，一般由3個部分組成，如受體蛋白、銜接蛋白以及效應(yīng)蛋白。炎癥小體的名稱一般以其受體部分的名稱代指。NOD樣受體蛋白3(nod-like receptor pyrin domain3,NLRP3)、黑色素瘤缺乏因子2(Absent in melanoma 2,AIM2)等受體在接收到配體的信號后，通過PYD或CARD結(jié)構(gòu)域募集銜接蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC)，形成的二聚體通過自身的CARD結(jié)構(gòu)域與pro-Caspase-1的CARD結(jié)構(gòu)域結(jié)合形成炎癥小體。炎癥小體被激活后通過自身剪切產(chǎn)生效應(yīng)蛋白Caspase-1[3]。NLRP3是研究最多的炎癥小體，可被多種病原相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMPs)激活，在固有免疫系統(tǒng)中發(fā)揮了重要作用[4]。Caspase-1形成后一方面裂解GSDMD產(chǎn)生其氨基端肽段。GSDMD-N插入細(xì)胞膜中形成20 nm左右的小孔，破壞細(xì)胞膜的完整性引發(fā)細(xì)胞焦亡[5]；另一方面Caspase-1剪切白細(xì)胞介素(interleukin，IL)的前體，形成活化的IL-1β和IL-18。IL-1β和IL-18誘導(dǎo)一系列細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生，進(jìn)一步募集炎癥細(xì)胞，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。

1.2 Caspase-4/5/11介導(dǎo)非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑

非經(jīng)典炎癥小體可看作是經(jīng)典炎癥小體的補(bǔ)充，因其能繞過Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)4、Nod樣受體及Caspase-1參與細(xì)胞焦亡而得名[6]。非經(jīng)典炎癥小體以Caspase-4/5/11為核心，不需要銜接蛋白，本身即可對各種細(xì)菌作出免疫應(yīng)答，甚至被認(rèn)為是一種新的模式識別受體[7]。目前關(guān)于Caspase-11的研究較深入，其在應(yīng)答細(xì)菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)時(shí)有兩種激活模式。細(xì)胞外的LPS活化TLR4，通過β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白、1型干擾素等信號通路促進(jìn)pro-Caspase-11表達(dá)，進(jìn)而釋放活性Caspase-11[8，9]；細(xì)胞內(nèi)形成囊泡的LPS直接被Caspase-11識別，通過兩者共有的CARD結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)Caspase-11產(chǎn)生活性。Caspase-11也能特異性剪切GSDMD，產(chǎn)生GSDMD-N，故可引發(fā)細(xì)胞焦亡。另有研究認(rèn)為，Caspase-11通過促進(jìn)K+外流，參與NLRP3炎癥小體的組裝，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大[10]。

1.3 Caspase-8/10參與外源性細(xì)胞凋亡途徑

細(xì)胞凋亡不同于細(xì)胞焦亡，是機(jī)體清除衰老、損傷細(xì)胞，維持穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制，但某些情況下凋亡也會導(dǎo)致繼發(fā)性的病理損害。細(xì)胞凋亡包括3種信號傳導(dǎo)途徑，如死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞外途徑、線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑。

在細(xì)胞外，機(jī)體給細(xì)胞下達(dá)的“死亡指令”通過死亡配體傳達(dá)給死亡受體，繼而傳到細(xì)胞內(nèi)引起Caspase-8/10的活化。一些常見的死亡配體及受體包括Fas配體/受體(FasL/FasR)、腫瘤壞死因子配體/受體(TNF-α/TNFR1)、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體/受體(TRAIL/DR4)等[11]。以Fas受體為例，當(dāng)細(xì)胞被病毒刺激后，細(xì)胞毒性T細(xì)胞分泌FasL，F(xiàn)asR與之結(jié)合發(fā)生構(gòu)象改變，募集包漿內(nèi)Fas相關(guān)接頭蛋白(FADD)。FADD分子的C端通過自身DD結(jié)構(gòu)域與FasL/FasR復(fù)合體相連，N端通過死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(DED)吸引同樣含有DED的pro-Caspase-8，形成由FasL、FasR、FADD、pro-Caspase-8組成的死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體[12]。Pro-Caspase-8在復(fù)合物中釋放Caspase-8，Caspase-8再作用于下游的酶原，活化Caspase-3、Caspase-7，執(zhí)行凋亡事件。雖然Caspase-8和Caspase-10在結(jié)構(gòu)上有很高的同源性，功能也類似，但是具有不同的底物特異性，不可相互替代[13]。

1.4 Caspase-9參與內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑

線粒體響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的應(yīng)激信號，由線粒體蛋白決定細(xì)胞是否進(jìn)入凋亡程序。線粒體蛋白主要是B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell leukemia-2,Bcl-2)家族蛋白，Bcl-2家族分為抑制凋亡的Bcl-2亞族及促進(jìn)凋亡的Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl2 associated X protein,Bax)、Bcl-2相關(guān)K蛋白(Bcl2 associated K protein,Bak)亞族等[14]。Bcl-2家族通過彼此間的聚合和解聚，改變線粒體外膜通透性，線粒體外膜通透性增加后，線粒體膜間隙蛋白成分如細(xì)胞色素C(Cytc)、第2個線粒體衍生半胱氨酸蛋白酶激活因子(SMAC)、絲氨酸蛋白酶(Omi)被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，成為點(diǎn)燃細(xì)胞凋亡的”導(dǎo)火索”。Cytc在胞質(zhì)中與凋亡酶激活因子-1(Apaf-l)結(jié)合形成凋亡復(fù)合體[15]，暴露出CARD結(jié)構(gòu)域吸引pro-Caspase-9，Caspase-9經(jīng)SMAC、Omi活化后脫離激活下游的Caspase-3/7，執(zhí)行細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡的內(nèi)外途徑并不是相互孤立的，通過死亡受體途徑活化的Caspase-8可以間接激活下游的線粒體途徑。Caspase-8能剪切Bcl-2家族中的一種促凋亡蛋白(Bid)，切割產(chǎn)生的Bid片段會轉(zhuǎn)移到線粒體外膜,與外膜結(jié)合并激活膜上的Bax和Bak，引起線粒體外膜通透性增加和Cytc等促凋亡物質(zhì)釋放[16]。

1.5 Caspase-12參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡通路

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)折疊、修飾和轉(zhuǎn)運(yùn)的重要場所，但只有折疊正確的蛋白質(zhì)才能從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，折疊錯誤或未折疊的蛋白質(zhì)則通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解通道引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)。適度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)，有助于異常蛋白質(zhì)進(jìn)行正確折疊，轉(zhuǎn)運(yùn)出去發(fā)揮正常的生物學(xué)效應(yīng)，超負(fù)荷的ERS則通過蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、肌醇依賴性激酶1α(inositol requiring enzyme1α，IRE1α)、活化的轉(zhuǎn)錄因子6三條信號通路引發(fā)細(xì)胞凋亡[17]。Caspase-12位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的表面，是IRE-1α通路的效應(yīng)蛋白，基因突變、氧化應(yīng)激、缺血缺氧等生理或病理刺激可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊出現(xiàn)異常，繼而觸發(fā)ERS，形成IRE-1α-腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)復(fù)合體。TRAF2誘導(dǎo)pro-Caspase-12并與之結(jié)合，Caspase-12從復(fù)合物中解離出來，經(jīng)過級聯(lián)反應(yīng)激活Caspase-3及Caspase-7。Caspase-3與Caspase-7是細(xì)胞凋亡的終末剪切酶，可被內(nèi)源性、外源性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激3種途徑激活，降解各種細(xì)胞骨架蛋白、核蛋白，發(fā)揮促凋亡作用[18]。

2 Caspase家族與心血管疾病

2.1 炎癥Caspases與心血管疾病

Caspases-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡與心血管疾病的炎性過程密切相關(guān)。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性炎癥性疾病，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)膽固醇晶體、氧化的低密度脂蛋白等刺激物可激活巨噬細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞中的NLRP3-Caspases-1通路，促進(jìn)AS炎癥反應(yīng)的發(fā)生[19，20]。在頸動脈粥樣硬化的斑塊中也發(fā)現(xiàn)，NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β和IL-18較健康的腸系膜動脈明顯增加，且不穩(wěn)定斑塊中上述指標(biāo)的表達(dá)水平比穩(wěn)定性斑塊更高[21]。1項(xiàng)臨床研究證實(shí)，冠心病患者外周血中的NLRP3水平高于非冠心病患者，阿托伐他汀可能通過經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑降低IL-1β、IL-18水平[22]。高血壓也與Caspases-1存在相關(guān)性，可能導(dǎo)致某些DAMPs水平升高，而這些DAMPs又會激活 NLRP3炎癥小體[23]。1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NLRP3抑制劑MCC950能有效降低血壓，抑制腎臟炎癥、纖維化和功能障礙[24]。心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段，研究表明NLRP3可產(chǎn)生心臟重塑作用，加重心衰過程[25]。另外，心房顫動常伴有炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。有研究發(fā)現(xiàn)，慢房顫患者心肌細(xì)胞中Caspase-1、NLRP3、ASC水平增加，快房顫患者的Caspase-1-p20水平增加[26]。相較于Caspases-1，Caspases-4/5/11在心血管領(lǐng)域的研究相對匱乏，目前并未有直接證據(jù)表明其參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.2 凋亡Caspases與心血管疾病

巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞凋亡在AS、心肌缺血/再灌注損傷、心肌病、心衰和心律失常的作用于上世紀(jì)90年代已形成初步認(rèn)識[27]，凋亡Caspases與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)現(xiàn)使相關(guān)理論變得更加成熟。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了AS晚期巨噬細(xì)胞凋亡形成斑塊的病理過程[28]。高血壓誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激會激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，繼而誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，形成高血壓早期的心肌肥厚和晚期的舒張性心力衰竭[29]。Caspase-12是調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)鍵蛋白，在心肌缺血/再灌注損傷、心力衰竭、心臟肥大的過程中也會出現(xiàn)Caspase-12的高表達(dá)[30]。Caspase-3是細(xì)胞凋亡的終末蛋白，既往研究表明Caspase-3升高見于AS、心肌缺血、心肌病、心力衰竭[31]。此外，Caspase-3與心肌梗死關(guān)系密切。1項(xiàng)研究納入27例接受心臟介入手術(shù)的急性心梗患者，發(fā)現(xiàn)心梗急性期、梗死后及健康對照組的血清Caspase-3p17肽段水平(中位數(shù)及四分位數(shù))依次降低，峰值期的p17肽段水平與cTnI、CK-MB呈正相關(guān)[32]。動物實(shí)驗(yàn)表明，抑制Caspase-3表達(dá)能降低梗死面積和心肌細(xì)胞的凋亡指數(shù)，改善心臟功能[33]。

3 中藥復(fù)方干預(yù)Caspases的研究進(jìn)展

中藥復(fù)方能調(diào)節(jié)Caspases及上下游分子的表達(dá)，從而干預(yù)細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡途徑。這為中藥治療心力衰竭、冠心病、高血壓的機(jī)制研究提供了新的科學(xué)依據(jù)(見表1)。

表1 中藥復(fù)方干預(yù)Caspase的研究進(jìn)展

3.1 心力衰竭

中藥復(fù)方可通過細(xì)胞凋亡的3種途徑干預(yù)心力衰竭。1項(xiàng)研究觀察參附益心方對受損心肌細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)該方除使線粒體數(shù)量增加、活性增高外，還可從基因和蛋白水平降低Caspase-3、Caspase-9、Bax的表達(dá)，促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)，但對Caspase-8的表達(dá)則無明顯的下調(diào)作用[34]。1項(xiàng)研究用補(bǔ)益強(qiáng)心片治療缺血誘導(dǎo)的心衰大鼠，同時(shí)檢測磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶B(Protein kinase B,Akt)的表達(dá)，結(jié)果顯示它可以激活PI3K-Akt信號通路，同時(shí)抑制Bax、Caspase-3的表達(dá)[35]。1項(xiàng)研究探討芪參益氣湯治療心衰大鼠的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)芪參益氣湯可升高mi-RNA133a及其下游蛋白Bcl-2、Caspase-9的表達(dá)水平[36]。在1項(xiàng)關(guān)于益氣瀉肺湯的實(shí)驗(yàn)中，益氣瀉肺湯低劑量組觀察到抑制Bax表達(dá)，中劑量組可上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，高劑量組降低了Caspase-3的表達(dá)[37]。進(jìn)一步的研究表明，益氣瀉肺湯干預(yù)心衰是通過抑制TLR4受體/核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)蛋白介導(dǎo)的炎癥通路及Caspase-8介導(dǎo)的細(xì)胞外凋亡通路、Bax蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)凋亡通路發(fā)揮作用的[38]。另外研究表明，降糖舒心方[42]、強(qiáng)心膠囊[43]對Caspase-12的表達(dá)有抑制作用，可能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減輕細(xì)胞凋亡，其他干預(yù)Caspase-3/9的中藥復(fù)方還有心康沖劑[39]、參桂寶心方[40]、真武湯[41]、參桂保心濃煎劑[52]。

3.2 動脈粥樣硬化與冠心病

內(nèi)皮損傷和脂質(zhì)沉積引發(fā)的炎癥反應(yīng)是AS的病理基礎(chǔ)，巨噬細(xì)胞焦亡擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，平滑肌細(xì)胞凋亡破壞斑塊的穩(wěn)定性，中藥復(fù)方可有效干預(yù)上述環(huán)節(jié)。清心解瘀方是陳可冀院士治療心肌梗死的經(jīng)驗(yàn)方，研究證實(shí)清心解瘀方可調(diào)控巨噬細(xì)胞焦亡和炎癥級聯(lián)反應(yīng)，涉及20余條信號通路。清心解瘀方通過下調(diào)Caspase-1、NLRP3、DSDMD-N的表達(dá)，減少主動脈斑塊中巨噬細(xì)胞浸潤和脂質(zhì)沉積，改善機(jī)體炎癥狀態(tài)和脂質(zhì)代謝[44]。1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)探討溫腎化痰方對動脈硬化小鼠的治療作用，結(jié)果表明經(jīng)溫腎化痰方干預(yù)后，各中藥組的Caspase-3、Caspase-9、Bax表達(dá)均降低，而Bcl-2表達(dá)增加。且這種變化呈濃度依賴性，高劑量溫腎化痰方干預(yù)后的基因表達(dá)與空白對照組無明顯差異，說明溫腎化痰方通過抑制血管平滑肌細(xì)胞凋亡，改善AS斑塊的形成及發(fā)展[45]。與之類似，穩(wěn)斑湯能降低小鼠主動脈組織中Caspase-3、Bax的基因及蛋白表達(dá)，改善不穩(wěn)定斑塊的形成和破裂情況[46]。1項(xiàng)研究探討瓜蔞薤白半夏湯合血府逐瘀湯治療心肌缺血損傷的作用機(jī)制。該研究表明，痰瘀同治能誘導(dǎo)Bcl-2的表達(dá)，抑制Bax的表達(dá)，并能抑制Caspase-3、Caspase-9的蛋白酶活性[47]?？梢?，中藥復(fù)方可通過經(jīng)典炎癥小體途徑與線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑改善心肌供血及穩(wěn)定/不穩(wěn)定斑塊的形成和發(fā)展。

3.3 高血壓及相關(guān)代謝紊亂

中藥復(fù)方可通過細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡途徑干預(yù)高血壓病的左室肥厚及代謝紊亂。三草降壓湯是劉渡舟教授治療高血壓的經(jīng)驗(yàn)方。1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)通過NF-κB及NLRP3-IL-1β信號通路研究三草降壓湯的作用機(jī)制，結(jié)果顯示三草降壓湯高、中劑量組可降低血清IL-1β、心臟組織中NF-κB p65、NLRP3、Caspase-1、IL-1β基因及蛋白表達(dá)。研究者認(rèn)為，三草降壓湯的降壓及保護(hù)靶器官作用正是通過其抗炎作用發(fā)揮的，且這種作用優(yōu)于卡托普利[48]。1項(xiàng)研究通過“血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)-ERS”通路觀察活血潛陽祛痰方對高血壓左室重構(gòu)大鼠的治療作用，治療后大鼠心肌組織中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)、Caspase-12表達(dá)下調(diào)。作者認(rèn)為中藥改善大鼠的血壓、糖脂指標(biāo)及左室重構(gòu)的作用，可能與其調(diào)控心肌局部AngⅡ-GRP78-Caspase-12凋亡通路有關(guān)[49]。針箭顆粒由清肝滋腎中藥組成，1項(xiàng)研究通過沉默調(diào)節(jié)蛋白1(sirtuin 1,Sirt1)探討針箭顆粒Ⅱ號治療高血壓代謝紊亂的作用機(jī)制。Sirt1蛋白是Caspase-1的底物，Caspase1能選擇性剪切Sirt1，使其表達(dá)降低。研究發(fā)現(xiàn)，針箭顆粒干預(yù)后，大鼠肝臟組織Caspase-1蛋白表達(dá)下調(diào)，Sirt1蛋白表達(dá)上調(diào)[50]。1項(xiàng)研究觀察天麻鉤藤飲對Bax、Caspase-3蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲能明顯降低收縮壓、AngⅡ及醛固酮水平，并使心肌組織的Bax、Caspase-3蛋白表達(dá)降低[51]。

4 小結(jié)與展望

Caspase家族包括炎癥Caspases與凋亡Caspases，參與固有免疫與細(xì)胞凋亡過程中的多條信號通路。Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑與Caspase-3/7/8/9/10/12介導(dǎo)的凋亡途徑在AS、冠心病、高血壓、心力衰竭、心律失常等疾病中發(fā)揮重要作用。Caspases-1在 AS中的作用機(jī)制已得到初步闡明，但同樣介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的Caspases-4/5/11在AS中作用尚不清楚，有待進(jìn)一步探索。炎癥Caspases為冠心病的靶向“抗炎療法”提供了新的思路，有望成為新的干預(yù)策略和治療靶點(diǎn)。盡管目前已有較多關(guān)于Caspases家族成員與心血管疾病關(guān)系的研究，但這些研究多是相關(guān)性研究，還需要深入探索兩者之間的作用機(jī)理。近5年來，中藥針對Caspases干預(yù)心血管疾病的研究逐漸增多，主要集中在心力衰竭、動脈粥樣硬化性疾病、高血壓相關(guān)代謝紊亂上。中藥復(fù)方能夠調(diào)控Caspases及其上下游分子的表達(dá)，有利于從細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡角度闡釋其對心血管疾病的治療作用。但是，目前的研究多針對單一Caspases進(jìn)行檢測，反映的是中藥對“單靶點(diǎn)、單通路”的治療效果，未來的研究可同時(shí)開展對多種Caspases成員的檢測，以明確中藥作用機(jī)理，進(jìn)一步闡明中醫(yī)方證內(nèi)涵。