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      銳鈦礦型納米二氧化鈦經(jīng)口暴露90天對Sprague-Dawley大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響

      2021-12-13 08:27:16陳章健
      關(guān)鍵詞:染毒經(jīng)口血常規(guī)

      陳章健,韓 碩,鄭 湃,賈 光

      (北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)系,北京 100191)

      二氧化鈦(titanium dioxide,TiO2)在食品領(lǐng)域的應(yīng)用主要是作為食品添加劑[1-2],這已經(jīng)得到了國際食品衛(wèi)生及食品添加劑主管組織聯(lián)合國糧農(nóng)組織、世界衛(wèi)生組織下的食品添加劑聯(lián)合專家委員會、國際食品法典委員會(Codex Alimentarius Commission,CAC)、美國食品與藥物管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)、歐盟食品安全管理局(Euro-pean Food Safety Authority,EFSA)等的批準(zhǔn),其中美國FDA在2002年認(rèn)可TiO2為安全物質(zhì),對人體并無傷害。中國國家衛(wèi)生和健康委員會也已正式公布TiO2可用于食品著色劑(GB25577-2010、GB2760-2007),并詳細(xì)規(guī)定了TiO2的適用范圍和最大使用量。

      隨著納米技術(shù)在農(nóng)業(yè)和食品工業(yè)領(lǐng)域的不斷開發(fā)與應(yīng)用,納米材料在食品中的應(yīng)用也越來越廣泛[3]。相對于常規(guī)尺度的TiO2,納米TiO2因其粒徑小,具有更多的應(yīng)用優(yōu)勢,如口感細(xì)滑,折光率高、遮蓋率強(qiáng)、白色度好等,在食品中的應(yīng)用急速增加[4]。但是,納米材料的特殊理化性質(zhì)使其能在生物體內(nèi)表現(xiàn)出特殊的生物學(xué)作用,甚至可能導(dǎo)致一系列的病理生理改變[5-6],這必然會導(dǎo)致人們對納米材料在食品中應(yīng)用的安全性產(chǎn)生質(zhì)疑。經(jīng)口攝入納米TiO2的安全性研究較少,且多著重于研究其急性或亞急性經(jīng)口毒性[7-9]。

      本課題組前期的研究工作指出,經(jīng)口暴露納米TiO230 d能使Sprague-Dawley(SD)大鼠血漿中還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(glutathione/gluta-thione oxidized,GSH/GSSG)的比例明顯升高,提示機(jī)體產(chǎn)生了還原應(yīng)激[8]。本研究通過90 d喂養(yǎng)試驗(yàn),進(jìn)一步探討納米TiO2對SD大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響,以期揭示經(jīng)口攝入納米TiO2對血液系統(tǒng)的亞慢性毒性作用,為納米TiO2在食品領(lǐng)域的安全應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

      1 材料與方法

      1.1 納米材料與表征

      納米TiO2購自上海晶純實(shí)業(yè)有限公司,純度為99.9%,晶體結(jié)構(gòu)為銳鈦礦,近球形顆粒,平均粒徑為(24±5)nm。

      1.2 實(shí)驗(yàn)動物

      雌雄各20只清潔級SD大鼠(3周齡,雌性體質(zhì)量64~98 g,雄性體質(zhì)量85~109 g),購買并飼養(yǎng)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動物科學(xué)部[許可證號:SCXK(京)2011-0012、SYXK(京)2011-0039]。適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后,隨機(jī)分為對照組、低劑量組、中劑量組、高劑量組,每組10只,雌雄各5只。

      1.3 大鼠灌胃染毒

      采用兒童每日攝入TiO2量(2 mg/kg)作為暴露低劑量[4],部分參考世界經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(Organization for Economic Cooperation and Development,OECD)關(guān)于嚙齒動物重復(fù)90 d口服毒性的相關(guān)研究指南(Test No.408)進(jìn)行本次動物實(shí)驗(yàn)。將納米TiO2懸浮于蒸餾水中,使用前超聲波分散10 min并渦旋混勻。低、中、高劑量組大鼠分別給予2、10、50 mg/kg納米TiO2懸液灌胃(前30 d灌胃體積為1 mL/只,后60 d為2 mL/只),對照組給予同體積蒸餾水,每天上午染毒1次,持續(xù)90 d,每天更換新鮮配制的納米TiO2染毒液。每天觀察記錄動物的一般情況,每周稱重一次。染毒期間未觀察到動物異常表現(xiàn),各組動物體質(zhì)量無明顯差異。動物處死前禁食12 h,不禁水。

      1.4 血常規(guī)指標(biāo)檢測

      染毒90 d后處死動物,取腹主動脈血1 mL以乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)抗凝,采用MEK-6318K全自動血細(xì)胞分析儀(日本光電工業(yè)株式會社)及相關(guān)試劑測定血白細(xì)胞(white blood cells,WBC)計數(shù)、淋巴細(xì)胞(lymphocytes,LYM)計數(shù)、單核細(xì)胞(monocytes,MOD)計數(shù)、中性粒細(xì)胞(neutrophil,GRN)計數(shù)、LYM%、MOD%、GRN%、紅細(xì)胞(red blood cells,RBC)計數(shù)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)含量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin,MCH)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC)、紅細(xì)胞壓積(hematocrit,HCT)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume,MCV)、紅細(xì)胞體積分布寬度(red blood cell volume distribution width,RDW)、血小板(platelet,PLT)計數(shù)、血小板壓積(platelet crit,PCT)、平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)、血小板體積分布寬度(platelet volume distribution width,PDW)。

      1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

      采用SPSS 17.0軟件分析,各劑量組的生物學(xué)指標(biāo)先經(jīng)單樣本K-S檢驗(yàn),服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,各測定指標(biāo)的多組間比較采用方差齊性檢驗(yàn)和單因素方差分析,方差齊時組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn),方差不齊時組間兩兩比較采用Dunnet’s T3檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 大鼠一般情況和體質(zhì)量

      如圖1所示,納米TiO2經(jīng)口暴露90 d期間,大鼠體質(zhì)量隨時間不斷增加,表明大鼠處于生長發(fā)育階段,相同染毒時間、不同染毒組雌性和雄性SD大鼠體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義,表明納米TiO2經(jīng)口暴露對大鼠體質(zhì)量無明顯影響。未觀察到染毒期間SD大鼠一般情況出現(xiàn)異常,無死亡病例發(fā)生。

      A,female rats;B,male rats.圖1 納米二氧化鈦經(jīng)口暴露90 d對SD大鼠體質(zhì)量的影響Figure 1 Effect of titanium dioxide nanoparticles on body weight of SD rats after 90 days of oral exposure n=5)

      2.2 白細(xì)胞相關(guān)血常規(guī)指標(biāo)

      納米TiO2可導(dǎo)致SD大鼠WBC及其分類計數(shù)的改變(表1)。與對照組相比,雌性大鼠高劑量納米TiO2染毒組的WBC、LYM、GRN計數(shù)均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。雄性大鼠中劑量染毒組的WBC、LYM計數(shù)均低于對照組,高劑量染毒組的MOD%明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各劑量組均為LYM%>GRN%>MOD%,且LYM%和GRN%之和大于95%,但LYM%、GRN%、MOD%在各染毒組大鼠間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納米TiO2對SD大鼠WBC及其分類計數(shù)的影響具有明顯的性別差異。

      表1 納米二氧化鈦經(jīng)口暴露90 d對SD大鼠白細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)的影響Table 1 Effect of titanium dioxide nanoparticles on white blood cell related indicators of SD rats after 90 days of oral exposure n=5)

      2.3 紅細(xì)胞相關(guān)血常規(guī)指標(biāo)

      納米TiO2可導(dǎo)致SD大鼠RBC計數(shù)及其相關(guān)指標(biāo)的改變(表2)。與對照組相比,雌性大鼠高劑量納米TiO2染毒組的HGB含量、HCT、RDW均高于對照組;中劑量染毒組RDW明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。雄性大鼠中劑量染毒組HGB含量、HCT、MCV均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各染毒組大鼠與對照組相比,MCH、MCHC未見明顯差異。

      表2 納米二氧化鈦經(jīng)口暴露90 d對SD大鼠紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)的影響Table 2 Effect of titanium dioxide nanoparticles on red blood cell related indicators of SD rats after 90 days of oral exposure n=5)

      2.4 血小板相關(guān)血常規(guī)指標(biāo)

      納米TiO2對血小板計數(shù)及其相關(guān)指標(biāo)未見明顯影響(表3)。

      表3 納米二氧化鈦經(jīng)口暴露90 d對SD大鼠血小板相關(guān)指標(biāo)的影響Table 3 Effect of titanium dioxide nanoparticles on platelet related indicators of SD rats after 90 days of oral exposure n=5)

      3 討論

      有研究指出,納米材料比微米材料更易跨越生物屏障進(jìn)入血液轉(zhuǎn)運(yùn),因此納米材料可能會對血液系統(tǒng)造成一定的毒作用[5]。Wang等[7]進(jìn)行的急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)顯示,一次經(jīng)口灌胃5 g/kg納米TiO2可經(jīng)胃腸道吸收入血后隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝、腎、脾、肺、腦等器官,表明納米TiO2在血液內(nèi)確實(shí)會有一定時間的滯留,因此其很可能會對血液系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響。本課題組前期的研究顯示,SD大鼠連續(xù)30 d經(jīng)口暴露0、10、50、200 mg/kg的納米TiO2[(75±15)nm]能使血漿中的GSH升高,GSSG降低,GSH/GSSG比值升高,表現(xiàn)出明顯的還原應(yīng)激反應(yīng)[8]。血液系統(tǒng)氧化還原平衡狀態(tài)的破壞能使其各種功能受到明顯影響。Duan等[9]的研究發(fā)現(xiàn),將CD-1(ICR)雌性小鼠暴露于5 nm銳鈦礦型TiO2(62.5、125.0、250.0 mg/kg,隔日灌胃染毒30 d),可在中、高劑量組觀察到MHC、HCT、MCV、PLT、MPV、RDW上升,HGB、MCHC、網(wǎng)織紅細(xì)胞、RBC、WBC、PCT下降,提示TiO2可導(dǎo)致貧血和凝血功能改變。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),納米TiO2可誘導(dǎo)紅細(xì)胞氧化溶血[10]。上述血常規(guī)指標(biāo)的變化提示納米TiO2對血液系統(tǒng)具有一定的損傷作用,而其作用機(jī)制可能與氧化還原損傷有關(guān)。

      以往的研究還處于探討納米TiO2高劑量、短時間暴露對血液系統(tǒng)影響的階段,而納米TiO2經(jīng)食物攝入人體應(yīng)該是一個低劑量、長期暴露的過程,因此,本研究通過連續(xù)90 d每日灌胃的喂養(yǎng)試驗(yàn),探討經(jīng)口攝入不同劑量(2、10、50 mg/kg)納米TiO2的亞慢性毒性試驗(yàn)對不同性別的健康SD大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響,結(jié)果顯示,納米TiO2可誘導(dǎo)WBC、LYM、GRN和HGB、HCT、RDW、MCV水平明顯改變,但PLT以及其他血小板相關(guān)指標(biāo)均未見明顯改變,表明經(jīng)口攝入納米TiO2對SD大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響主要集中在WBC和RBC系統(tǒng),這與王云等[11]進(jìn)行的30 d經(jīng)口攝入不同劑量(10、50、200 mg/kg)納米TiO2對胃潰瘍SD大鼠血常規(guī)影響的研究結(jié)論相符。

      本研究發(fā)現(xiàn),納米TiO2對SD大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響具有明顯的性別差異,尤其體現(xiàn)在WBC及其分類計數(shù)。與對照組相比,高劑量組雌性大鼠的WBC和LYM均升高,而中劑量組雄性大鼠則下降。納米TiO2對SD大鼠血常規(guī)指標(biāo)影響的性別差異不僅體現(xiàn)在WBC及其分類計數(shù)的變化,還表現(xiàn)出暴露劑量的差別,RBC及其分類計數(shù)的變化也體現(xiàn)出這一點(diǎn),HGB、HCT的明顯升高出現(xiàn)于雌性大鼠的高劑量組,而在雄性大鼠中其出現(xiàn)在中劑量組。Wang等[7]的研究結(jié)果也顯示,急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)中納米TiO2對CD-1(ICR)小鼠的毒性有性別差異,表現(xiàn)為雌性小鼠在臟器系數(shù)以及血生化等指標(biāo)上比雄性更加敏感。本課題組前期的研究也顯示,納米TiO2經(jīng)口攝入在誘導(dǎo)肝毒性方面存在性別差異,雌性更加敏感[12]。以往的研究出于簡便的目的,納米TiO2的毒理學(xué)動物試驗(yàn)大多使用一種性別的動物[8-9,11],但根據(jù)我們的研究結(jié)論,納米TiO2對機(jī)體的毒性作用在性別上可能會有明顯差異,因此,如果使用一種性別的動物進(jìn)行實(shí)驗(yàn),需要注意結(jié)論推廣時的局限性。

      綜上所述,亞慢性經(jīng)口攝入納米TiO2可引起SD大鼠血常規(guī)指標(biāo)發(fā)生改變,并表現(xiàn)出性別差異,但具體的作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

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