肺硬化性肺細胞瘤7 例病理學特征

張 娜，王志敢，周華山，王 妍

肺硬化性肺細胞瘤（pulmonary sclerosing pneumocytoma，PSP）是一種少見肺部緩慢生長的良性腫瘤，1%的病例可發(fā)生淋巴結轉移［1］。由Liebow 和Hubell 于1956 年首先報道［2］。該病好發(fā)于亞洲中年女性，無特異性臨床表現(xiàn)，術前診斷困難。影像學上與肺腺癌、類癌、錯構瘤、炎性假瘤等極為相似，小組織活檢易誤診。筆者總結分析7 例PSP 臨床病理學特征，以提高對該腫瘤的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013 年4 月—2019 年4 月長沙市中心醫(yī)院存檔的7 例PSP 的臨床病理資料，包括患者年齡、性別、臨床表現(xiàn)、組織病理學特征，臨床處理及隨訪。其中男1 例，女6 例；發(fā)病年齡27～67 歲，平均51.2 歲；病程2 周至20 年不等。5 例表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛等，2 例CT 檢查時偶然發(fā)現(xiàn)肺部腫塊。位于左上肺3 例，左下肺2 例，右下肺1例，右主支氣管1 例。2 例為小組織活檢，5 例術后標本送冰凍切片檢查，考慮硬化性肺細胞瘤4 例（其中3 例不除外乳頭狀腺癌），炎性假瘤伴骨化1例。

1.2 方法所有標本均經(jīng)10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋、切片，HE 染色及免疫組化SP 法染色。一抗及SP 試劑盒均購自丹麥DAKO 公司?？贵w包括TTF1、AE1/AE3、EMA、CEA、NapsinA、Vim、PR、CD56、Syn、CgA、CD34、Ki67 等。腫瘤診斷參照2015 年WHO 肺及胸膜腫瘤分類標準。所有切片均經(jīng)兩位高級職稱病理醫(yī)師分別閱片診斷。

2 結果

2.1 肉眼觀察結果分析纖支鏡活檢及經(jīng)皮肺穿刺活檢各1 例，組織最大徑分別0.3 cm、0.9 cm，單純腫塊切除2 例，余3 例分別行腫瘤及肺葉切除、楔形肺切除+淋巴結清掃，腫瘤最大徑1.5～6.0 cm，其表面光滑，切面呈灰白、紅褐色，多彩狀。

2.2 鏡檢結果分析低倍鏡下腫瘤與肺分界清楚（圖1），但無包膜。有乳頭狀區(qū)、實性區(qū)、血管瘤樣及硬化區(qū)四種組織結構、兩型細胞及多種間質(zhì)改變（圖2-4）。7 例PSP 中2 例有乳頭狀及實性區(qū)兩種結構，1 例有實性區(qū)及血管瘤樣區(qū)，4 例有上述四種結構。兩型細胞：表面立方狀細胞和圓形、多角形間質(zhì)細胞。前者襯覆于裂隙或乳頭表面，胞質(zhì)嗜酸性，胞核小而深染，核仁不明顯，3 例表面上皮細胞具有非典型性，胞核深染退變樣，見核內(nèi)假包涵體及多核瘤細胞（圖5）。間質(zhì)細胞圓形、多角形、短梭形（圖6），胞質(zhì)嗜伊紅顆粒狀，呈實性片狀或在裂隙及乳頭間質(zhì)中隨意分布，偶呈條索狀。可見透明間質(zhì)細胞單個散在或小簇分布。瘤細胞核分裂象難覓。間質(zhì)改變包括出血或含鐵血黃素沉積6 例，肥大細胞浸潤7 例，淋巴細胞漿細胞浸潤5 例，泡沫狀細胞積聚4 例，廣泛及局灶鈣化各1 例，血管壁玻璃樣變、膽固醇裂隙形成各2 例。

圖1 腫瘤與肺分界清楚（HE 染色，×200 倍）

圖2 左側為腫瘤硬化區(qū)，右側為乳頭狀區(qū)（HE 染色，×100 倍）

圖3 血管瘤樣區(qū)（HE 染色，×100 倍）

圖4 腫瘤間質(zhì)廣泛鈣化（HE 染色，×100 倍）

圖5 裂隙表面上皮細胞有非典型性，可見核內(nèi)假包涵體（HE 染色，×400 倍）

圖6 實性區(qū)腫瘤細胞圓形或短梭形（HE 染色，×200 倍）

2.3 免疫組化分析腫瘤性表面立方狀上皮細胞TTF1、AE1/AE3、EMA 彌漫陽性，CK7，SP-A 多為陽性，且vim、CEA 陰性；間質(zhì)細胞TTF1、Vim 陽性（圖7），EMA、AE1/AE3 陰性或局灶陽性，1 例Syn 陽性，PR 陽性（4/4 例，圖8）。兩型細胞CD34、SMA、DES、S100、CgA 均陰性，Ki-67 增殖指數(shù)均＜5%。腫瘤內(nèi)散布CD117 陽性肥大細胞（7/7）。

圖7 免疫組化SP 法DAB 顯色（×200 倍）

2.4 病理診斷7 例均為肺硬化性肺細胞瘤（PSP）。3 例行局部淋巴結清掃，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移。

2.5 隨訪電話聯(lián)系獲得隨訪，隨訪時間2 周至20 年，腫瘤無復發(fā)或轉移。

3 討論

3.1 臨床特征PSP 是一種少見的肺實質(zhì)良性腫瘤。以往被認為是炎性假瘤的一種亞型，稱為“硬化性血管瘤”。2015 年WHO 肺和胸膜腫瘤分類更名為硬化性肺細胞瘤［2］?；颊邿o特異性癥狀，部分腫瘤是在胸部照片時偶然被發(fā)現(xiàn)的。朱軍報道的187 例PSP：腫瘤多發(fā)于40～70 歲（80.8%）女性非吸煙者，男女之比約1∶7.5［3］。年齡最小15 歲，70 歲以上僅有7 例（3.7%）。單發(fā)多見，偶可多發(fā)，左下葉者占32.6%。PSP 女性高發(fā)可能與ER、PR 陽性率高及細胞核中黃體脂酮受體表達增高有關［4］。胸部CT 檢查多表現(xiàn)古錢幣樣類圓形腫塊，界清、內(nèi)部密度均一。其周圍無衛(wèi)星病灶，少見分葉征及毛刺。增強后有明顯強化，偶見鈣化及囊性變。入組病例發(fā)病年齡27～67 歲，平均51.2 歲，男女之比為1∶6，與上述文獻類同。

3.2 組織病理學特征肉眼觀察腫瘤與肺分界清楚，但無包膜，易剝離。切面灰白色、紅褐色，質(zhì)地軟韌不一，實性或海綿狀。組織學上具有特征性的“兩型細胞、四種結構”［5，6］。兩型細胞中表面立方細胞類細支氣管上皮和Ⅱ型肺泡上皮細胞，出現(xiàn)非典型性時，易誤診為腺癌細胞。多角形間質(zhì)細胞體積小，邊界清，核居中，圓形或卵圓形，染色質(zhì)細膩，核仁不明顯，胞質(zhì)嗜酸性或透明。兩型細胞核分裂象均不易見。四種結構為海綿狀血管瘤樣區(qū)、乳頭區(qū)、實性區(qū)及玻變硬化區(qū)。該組7 例均見兩型細胞及四種結構中的2～4 種，低核分裂率。其中3 例術中快速切片因出現(xiàn)細胞非典型性疑為乳頭狀腺癌，后經(jīng)常規(guī)石蠟切片及免疫標記證實為PSP。PSP 間質(zhì)改變常見出血或含鐵血黃素沉積，肥大細胞、淋巴漿細胞、泡沫細胞浸潤，可伴間質(zhì)鈣化及膽固醇裂隙形成。

3.3 免疫組化分析 兩型細胞均彌漫陽性表達TTF1、EMA［5，6］。表面立方狀細胞AE1/AE3 陽性，vim陰性，而間質(zhì)細胞表達正好相反，AE1/AE3 陰性，vim 陽性。少數(shù)病例間質(zhì)細胞表達CK7 和CAM5.2。間質(zhì)細胞ER、PR 常為陽性，可表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記syn、CgA、NSE。7 例兩型瘤細胞表達模式與上述文獻類似，腫瘤性間質(zhì)細胞PR 中等至強陽性（4/4例），且散在CD117 陽性肥大細胞浸潤（7/7 例）。提示腫瘤間質(zhì)細胞表達PR 及肥大細胞浸潤是該腫瘤的特征。

3.4 細胞起源及分子病理學變化PSP 細胞起源尚存爭議。最初有內(nèi)皮、間皮、肺泡上皮及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞起源等假說。隨著電鏡、免疫組化和分子生物學的深入研究，認為腫瘤起源于多潛能原始呼吸上皮細胞［7］。兩型細胞是否均為腫瘤成分有兩派意見：部分學者認為，多角形間質(zhì)細胞為腫瘤實質(zhì)細胞，而表面立方狀細胞是包裹陷入的上皮或反應性成分［7，8］?？寺⌒苑治觯?，9］及全外顯子測序［10，11］發(fā)現(xiàn)兩型細胞均為腫瘤成分，它們僅有組織學形態(tài)不同，基因水平上無異，并發(fā)現(xiàn)AKT1 及β-Catenin 基因突變促進PSP 的發(fā)生，筆者更支持后一種觀點。

3.5 鑒別診斷PSP 與肺部多種腫瘤及瘤樣病變在臨床表現(xiàn)，影像學改變上有交叉。鑒別診斷如下：（1）肺腺癌。CT 顯示肺癌有分葉、毛刺或衛(wèi)星結節(jié)，常有縱隔肺門淋巴結腫大。光鏡下癌組織呈浸潤性生長，腫瘤性乳頭或腺腔襯覆顯著異型腺上皮，有胞質(zhì)黏液空泡，核仁大，核分裂象多，有癌性纖維間質(zhì)。癌細胞表達NapsinA、CEA 等上皮標記，而缺乏vim、PR 陽性間質(zhì)細胞。PSP 影像學為肺部類圓形陰影，邊緣光滑無毛刺，多無肺門縱隔淋巴結腫大。腫瘤表面光滑，呈膨脹式生長，有兩型腫瘤細胞，間質(zhì)細胞表達TTF1、vim、PR 等可以鑒別。（2）高分化NET/類癌。瘤細胞排列呈梁狀、緞帶樣，器官樣或菊形團樣，核染色質(zhì)椒鹽樣，富于薄壁毛細血管。瘤細胞共表達上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌標記。PSP 具有四種結構，獨特的Vim、PR 陽性間質(zhì)細胞，缺乏竇樣血管。（3）海綿狀血管瘤。血管腔隙內(nèi)襯CD34 陽性內(nèi)皮細胞，間質(zhì)為纖維結締組織。PSP 中血管瘤樣區(qū)為假血管腔，內(nèi)壁被覆立方狀上皮。（4）孤立性纖維性腫瘤。包膜完整，腫瘤多位于胸膜或肺葉間裂，有血管外皮瘤樣結構及粗大雜亂膠原纖維，卵圓形、短梭形瘤細胞表達CD34，且TTF1 陰性。（5）軟骨樣錯構瘤。中央型多見，主要成分為軟骨島，有脂肪及纖維組織分隔，可伴有纖毛上皮襯覆的不規(guī)則間隙，軟骨成分可鈣化或骨化。PSP 伴有軟骨及骨化生時易誤診為錯構瘤，但其多為肺外周型腫塊，裂隙表面為立方狀上皮細胞而非纖毛上皮，并富于多角形間質(zhì)細胞可區(qū)分。（6）炎性假瘤。本質(zhì)是炎性肉芽腫和慢性纖維化，多為局限性瘤樣腫塊。鏡檢有多種炎性細胞浸潤和成纖維細胞、血管增生。與PSP 的腫瘤性本質(zhì)不同。

3.6 治療及預后PSP 是一種良性/惰性腫瘤，偶可發(fā)生胸膜侵犯［12］及淋巴結轉移，具有惡性潛能。Xu 等總結了18 例發(fā)生淋巴結轉移的PSP［5］：腫瘤最大徑多＞5 cm，年輕男性左下葉多見，常伴有肺門、縱隔或鎖骨上淋巴結腫大。多發(fā)性PSP 是多中心發(fā)生還是原發(fā)瘤轉移尚不清楚。有學者指出多結節(jié)性PSP，若腫瘤細胞存在兩種不同AKT1 突變，提示其多結節(jié)性可能非轉移所致［10］。復習文獻，PSP 支氣管內(nèi)發(fā)生或呈多灶性，最大徑＞10 cm 或出現(xiàn)密集梭形間質(zhì)細胞者更易出現(xiàn)腫瘤大范圍壞死、血管侵犯及淋巴結轉移［5，13-15］。預示其更具有侵襲性。該組7 例腫瘤細胞ki-67 增殖指數(shù)均在5%以下，隨訪均無腫瘤復發(fā)或轉移。術后發(fā)現(xiàn)例1 腫瘤最大徑6 cm，間質(zhì)廣泛鈣化、骨化，例4 最大徑4 cm，病程長達20 年。其中3 例行淋巴結清掃（共11 枚），均未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移，也支持PSP 惰性的生物學行為。

治療上，推薦包括腫瘤在內(nèi)的楔形肺/肺葉切除。即便有淋巴結轉移，將腫瘤切凈即可，不必大范圍手術及淋巴結清掃，未能手術者可選擇放療［6］。AKT1 抑制劑有望成為PSP 潛在治療靶向藥物。

PSP 是一種少見的原發(fā)于肺的良性腫瘤，少數(shù)具有局部侵襲性或發(fā)生淋巴結轉移。在臨床表現(xiàn)及影像學上易誤診。當影像學發(fā)現(xiàn)肺外周帶不明原因類圓形腫塊時，建議及時手術，行快速冰凍切片及常規(guī)病理檢查確診，使患者最大程度受益，避免過度治療。確診為PSP 者，要長期隨訪，特別是具有轉移高危因素者。