西妥昔單抗所致痤瘡樣皮疹對晚期結直腸癌病人生活質量和療效的影響

張海燕，林清榕，楊 眉

結直腸癌的發(fā)病率位居世界第3位,每年發(fā)病大約140萬例，超過50%的病人發(fā)現(xiàn)時或術后發(fā)生遠處轉移[1]。隨著腫瘤分子生物學和新藥研究的進展，特異性干擾腫瘤生物學行為的分子靶向藥物成為研究一大熱點,美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南建議將單克隆抗體西妥昔單抗聯(lián)合化療作為RAS野生型轉移性結直腸癌病人的一線治療方案[2]。痤瘡樣皮疹(也稱為丘疹膿皰型皮疹，以下簡稱為皮疹)是西妥昔單抗最常見的不良反應，發(fā)生率高達80%，表現(xiàn)為頭皮、面部和上軀干等皮脂腺區(qū)域出現(xiàn)一簇丘疹和膿皰性皮損。皮疹很少危及生命，但嚴重影響病人的軀體、心理和社會健康[3-4]。慶幸的是，部分研究表明西妥昔單抗所致皮疹的發(fā)生和嚴重程度與病人的生存時間呈正相關[5-6]。本研究探討應用西妥昔單抗所致皮疹對晚期結直腸癌病人生活質量和療效的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年3月—2018年1月福建省腫瘤醫(yī)院使用西妥昔單抗的128例結直腸癌病人為研究對象。納入標準：①診斷為晚期結直腸癌；②RAS野生型；③使用西妥昔單抗聯(lián)合化療方案；④預期壽命≥3個月；⑤配合良好，隨訪可靠，可完成各項調查問卷表。排除標準：①同時進行免疫治療；②既往合并嚴重的皮膚病變；③嚴重心、肝、腎等臟器損傷。西妥昔單抗使用劑量為500 mg/m2，每14 d 1次，第一周期靜脈輸注2 h，之后靜脈輸注1 h，每次靜脈輸注前使用皮質類固醇和抗組胺藥物。

1.2 評價指標 ①采用美國國立癌癥研究所通用不良事件評價標準5.0 版(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event,NCI-CTCAE 5.0)評估皮疹嚴重程度。0級：無皮疹。1級：丘疹和/或膿皰<10%體表面積，伴或不伴有癢痛。2級：丘疹和/或膿皰覆蓋 10%～30% 的體表面積，伴/不伴有癢痛；影響心理或工具性日常生活活動。3級：丘疹和/或膿皰覆蓋>30%體表面積伴有中到重度癥狀，影響自理性日常生活活動，局部二重感染，需口服抗生素。4級：危及生命；丘疹和/或膿皰遍布全身表面，伴/不伴有癢痛；廣泛的二重感染，需靜脈輸注抗生素。5級：死亡。②采用癌癥治療功能評價-表皮生長因子受體抑制劑-18量表(Function Evaluation-Epithelial Growth Factor Receptor Inhibitor Scale 18,FACT-EGFRI-18)評估病人生活質量，該量表由18個條目組成3個維度(生理狀況、社會家庭狀況和功能狀況)，量表總分為0～72分，得分越高表明生活質量越好[7]。③采用實體瘤的療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST) 評估治療的療效。完全緩解(complete response,CR):病灶完全消失；部分緩解(partial response,PR):所有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%；疾病進展(progressive disease,PD)：所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%；疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)：靶病灶減小的程度未達到PR，增加的程度也未達到PD水平，介于兩者之間。將CP、PR、SD歸于治療有效，PD為治療無效。治療前評估病人的生活質量，治療8周后評估病人的皮疹程度、生活質量以及腫瘤治療的療效,定期隨訪病人判斷總生存期(overall survival,OS)。

2 結果

2.1 病人特征 本研究晚期結直腸癌病人128例，男81例，女47例；年齡(62.1±11.3)歲；使用西妥昔單抗+mFOLFOX6(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)化療方案89例，使用西妥昔單抗+FOLFIRI(伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)化療方案39例；左側結腸癌38例，右側結腸癌28例，直腸癌62例。

128例結直腸癌病人發(fā)生皮疹91例(71.1%)，平均在(12.5±4.2)d出現(xiàn)皮疹。皮疹病人中1級42例 (46.1%)，2級29例(31.9%)，3級20例(22.0%)，未出現(xiàn)4級和5級皮疹，無一例病人因皮疹而中止治療。

2.2 治療8周后的療效評價 8周后療效評價為PR 67例為(47.7%)，SD 30為(23.4%)，PD 31為(24.2%)，出現(xiàn)皮疹的嚴重程度與抗腫瘤的療效呈正相關(P<0.05)。見表1。

表1 皮疹的嚴重程度與抗腫瘤療效間的關系

2.3 皮疹與病人OS的關系 本研究結果顯示，出現(xiàn)皮疹病人的中位OS為31個月，高于非皮疹病人中位OS的17個月(χ2=12.695,P=0.000)。見圖1。

圖1 皮疹病人與非皮疹病人的生存曲線

2.4 皮疹與生活質量間的關系 治療前所有病人均未出現(xiàn)皮疹，治療后皮疹病人生活質量得分低于非皮疹病人(t=3.020，P=0.003)。見表2。

表2 皮疹病人與非皮疹病人治療前后FACT-EGFRI-18評分比較 單位：分

3 討論

結直腸癌病人的5年生存率為64%，而轉移性結直腸癌的5年生存率驟降至12%[8]。傳統(tǒng)上，化療是晚期結直腸癌主要治療方式，然而化療的累積毒副作用限制藥物的使用量。因此，降低化療不良反應、延長生存時間是治療晚期結直腸癌病人的目的。靶向藥物具有特異性強、毒副作用小的特點，可直接抑制腫瘤細胞的增殖、分化和遷移，與化療藥物合用可延長病人的生存時間[9]。

西妥昔單抗具有療效強、耐受性高等優(yōu)點，與化療藥物聯(lián)合使用比單純化療明顯延長KRAS野生型晚期結直腸癌病人的生存時間[10]。然而，皮膚毒性反應是西妥昔單抗最常見毒副作用，包括皮疹、干燥、甲溝炎、毛發(fā)異常、黏膜炎等。皮疹最開始表現(xiàn)為皮膚紅斑、燒灼感，隨后發(fā)展成丘疹和膿皰[11]。本研究中西妥昔單抗的皮疹發(fā)生率高達71.1%，以1級、2級為主，表明皮疹發(fā)病率高，正確認識和防治皮疹具有重要意義。

西妥昔單抗引起皮疹的作用機制：表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是生理性表達的跨膜酪氨酸激酶受體，在細胞分化、增殖、遷移、凋亡、血管生成和調節(jié)細胞因子中發(fā)揮重要作用。包括結直腸癌在內的多種實體腫瘤中EGFR信號通路異常激活，促進腫瘤細胞的生長、增殖、轉移，與腫瘤進展和不良預后有關[12]。西妥昔單抗可結合并阻斷表皮生長因子受體，使得細胞外激活劑表皮生長因子無法與受體結合，腫瘤的下游信號級聯(lián)反應無法激活。然而，EGFR不僅在腫瘤細胞上表達，同時在基底角質形成細胞、毛囊外層、外分泌汗腺和毛皮脂腺以及甲周組織表達。西妥昔單抗阻止角質形成細胞的生長、遷移以及分化，降低上皮屏障功能，容易合并細菌感染；同時角質形成細胞產生趨化因子和細胞因子，促使巨噬細胞和中性粒細胞等免疫細胞聚集、血管擴張、滲透性增加出現(xiàn)皮膚炎性病變[13]。

本研究中所有病人均未出現(xiàn)4級、5級皮疹，但皮疹病人的生活質量得分低于非皮疹病人，說明皮疹雖然并未造成生命危險，但降低病人的生活質量。皮疹不僅造成病人瘙癢、疼痛等軀體癥狀，形象受損后社交活動減少，加重病人的恐慌、緊張不安等心理負擔[14]。

KRAS突變狀態(tài)并不是判斷西妥昔單抗治療效果的唯一決定因素，KRAS野生型病人中大約40%的病人對西妥昔單抗無效[15]。因此，需要尋找新的指標輔助判斷療效。先前研究表明，66%病人在治療的3周內出現(xiàn)皮疹，超過90%病人在6周內出現(xiàn)皮疹[16-17]。本研究中晚期結直腸癌病人開始出現(xiàn)皮疹的平均時間是(12.5±4.2)d，臨床上一般在抗腫瘤治療3～4周期(即6～8周)后通過影像學檢查評估療效。本研究中皮疹的嚴重程度與抗腫瘤治療的療效有關，因此，皮疹可作為判斷西妥昔單抗治療療效的早期參考指標；同時皮疹病人的中位OS高于非皮疹病人，表明皮疹是預測使用西妥昔單抗預后的敏感因素。與先前的研究一致，一項Meta分析表明，使用西妥昔單抗后出現(xiàn)皮疹病人比非皮疹病人的生存期、無進展生存期更長[18]。Holch等[19]將199例使用FOLFIRI化療方案+西妥昔單抗的晚期結直腸癌病人納入研究，2級和3級皮疹病人的總生存期明顯高于無和1級皮疹，是判斷預后的獨立危險因素。

先前研究報道多達30%病人因皮膚不良反應而中止治療[20]，本研究中所有皮疹病人均繼續(xù)完成治療，臨床工作中做好充分的溝通和解釋工作，監(jiān)測、識別和早期治療皮疹有助于緩解不良癥狀和痛苦，提高病人對治療的依從性，改善他們的生活質量。護士在評估、預防和管理皮疹中發(fā)揮著關鍵作用，我院對皮疹的管理措施如下。①健康宣教，治療前告知病人可能出現(xiàn)的不良反應，使其有充分的心理準備。對出現(xiàn)皮疹病人，向其解釋皮疹是治療有效指標之一，反應的嚴重程度與預后呈正相關，減輕緊張、恐懼心理。②生活指導：穿寬松、柔軟的衣服；盡量避免太陽直接照射，戶外活動需要注意戴帽子、太陽鏡等防曬。每日兩次涂抹保濕霜保持皮膚濕潤，限制使用化妝品；沐浴時避免水溫過熱，清洗動作輕柔，選用性質溫和、pH值為中性的洗浴用品。男性剃須前需要使用潤膚劑和保濕劑，禁忌抓撓、擠壓皮疹。③皮膚評估：每次治療前對皮膚進行評估，注意皮疹顏色、濕潤度、質地、分布。記錄皮疹出現(xiàn)時間、持續(xù)以及緩解的時間。④皮疹的護理：1級皮疹一般觀察或每日2次局部涂抹1%氫化可的松軟膏；皮膚干燥瘙癢時使用薄酚甘油洗劑或復方甘油止癢乳等。2級皮疹需要在局部涂抹氫化可的松軟膏基礎上每日1次外用紅霉素軟膏，同時口服抗組胺藥物(苯海拉明、西替利嗪等)。3級皮疹在2級皮疹基礎上口服合適的抗菌藥物治療(多西環(huán)素或米諾環(huán)素)，至少口服1周[21]。

總之，皮疹是西妥昔單抗常見的不良反應，雖然降低晚期結直腸癌病人的生活質量，但是預示較好的療效和預后，通過加強宣教和對皮疹的強化管理對維持病人治療、避免中斷至關重要。