鄒宇婷，姜瀟思，孫志軍，毛琳霜，陳韻岱，錢 賡

1 解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心 心血管病醫(yī)學部，北京 100853；3 南開大學醫(yī)學院，天津 300071

目前，中國ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI) 發(fā)病率和死亡率仍很高[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI) 治療是目前STEMI 的最有效治療策略。心力衰竭(heart failure，HF)是STEMI 的常見并發(fā)癥[2]。PCI 術(shù)后出現(xiàn)HF 與冠心病患者的短期和長期死亡率密切相關(guān)[3-4]。因此改善PCI 術(shù)后STEMI 患者的心功能尤為重要。心肌肽是一種具有生物活性的小分子多肽。已有研究表明，心肌肽對心肌缺血再灌注損傷具有明顯的預(yù)防和治療作用，并能減少缺血再灌注后心肌酶的釋放和嚴重的心律失常[5-7]。然而，心肌肽是否能夠改善STEMI 患者術(shù)后心臟功能的研究尚缺乏依據(jù)。鑒于此，本研究的主要目的是評估心肌肽對PCI 治療的STEMI 患者左心室功能的影響。

對象與方法

1 研究對象 連續(xù)募集2014 年7 月-2017 年6月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心心血管內(nèi)科住院且接受直接PCI 治療的 ≥ 18 歲STEMI 患者。STEMI 被定義為持續(xù)30 min 以上的典型癥狀(胸痛或與急性心力衰竭/無法解釋的暈厥相適應(yīng)的癥狀)，缺血性胸痛持續(xù)大于30 min 且相鄰2 個或2 個以上導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高(肢體導(dǎo)聯(lián) ≥ 0.1 mV，胸導(dǎo)聯(lián) ≥ 0.2 mV)伴或不伴心肌酶水平的升高。本研究符合赫爾辛基宣言，并通過了解放軍總醫(yī)院倫理委員會的論證和批準(倫審第S2019-098-01 號)，所有入選患者或家屬均簽署知情同意書。納入標準：1) 年齡 ≥ 18 歲；2) 符合STEMI 的診斷標準；3)STEMI 患者具備直接冠脈介入治療的指征；4) 病程 ≤ 12 h；5)自愿參加本次臨床試驗并簽署知情同意書。排除標準：1) 心源性休克；2)乳頭肌破裂、室間隔破裂或心臟游離壁破裂；3)室顫；4) 近期嚴重感染，嚴重腎功能衰竭；5)近期有出血病史或腦卒中病史(半年內(nèi))；6)惡性腫瘤；7)對本研究所用藥物過敏。

2 方法 單盲設(shè)計與分組：心肌肽組和對照組設(shè)計為1∶1。當符合條件的患者納入研究時，給患者分配隨機數(shù)。因此，患者不知道分組情況。入院后根據(jù)隨機數(shù)隨機分配患者接受注射用心肌肽治療或安慰劑治療。所有患者均根據(jù)中國STEMI指南接受常規(guī)治療。心肌肽組：患者PCI 術(shù)中靜脈輸注注射用心肌肽(大連珍奧藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20052173，規(guī)格：20 mg/支)3 mg/kg，PCI 術(shù)后3 d 內(nèi)繼續(xù)靜脈輸注注射用心肌肽3 mg/(kg·d)；對照組：患者以相同的方式給予0.9%氯化鈉注射液安慰劑。

3 樣本量估計 本研究的主要療效指標為左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。本研究設(shè)計要求有80%的檢驗效能發(fā)現(xiàn)組間存在左心室射血分數(shù)的差異，設(shè)Ⅰ類錯誤概率為5%，按兩組樣本量相計，預(yù)計干預(yù)組射血分數(shù)較對照組增加4%～ 6%，則每組樣本量為150 例。預(yù)期脫落率設(shè)6%，則每組樣本量大約為160 例。本研究總樣本量設(shè)計為320 例。

4 觀察指標 比較兩組患者治療前后心功能指標、腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)指標、6 分鐘步行試驗距離。心功能指標儀器觀測：彩色多普勒超聲診斷儀測定LVEF，直接PCI 術(shù)后7～30 d 進行超聲心動圖檢查。超聲心動圖由3 名心臟病專家隨機分組進行記錄和分析。所有超聲心動圖研究均使用配有2.5 MHz 多頻相控陣換能器的超聲心動圖系統(tǒng)(GE Vingmed；GE Healthcare)進行。為了確定超聲心動圖參數(shù)的可重復(fù)性，由兩名獨立的觀察者對40 名隨機選擇的患者進行分析。LVEF 觀察者間變異性的相關(guān)系數(shù)分別為0.91 和0.90。腦利鈉肽檢測：監(jiān)測所有入選患者在行PCI 治療前和PCI 術(shù)后7 d 的BNP 水平。6 分鐘步行試驗：PCI 術(shù)后1 個月的STEMI 患者進行6 分鐘步行試驗并采集數(shù)據(jù)。

5 研究終點及隨訪 主要研究終點：與安慰劑相比，注射用心肌肽對PCI 治療的STEMI 患者7～30 d 后的LVEF 的影響。次要研究終點：心肌肽對6 分鐘步行試驗距離和血清BNP 水平的影響。對患者進行PCI 術(shù)后3 個月的隨訪。隨訪內(nèi)容為包括全因死亡、非致死性心肌梗死和急性心力衰竭的再次入院在內(nèi)的主要不良心血管事件。通過門診和電話咨詢獲得隨訪信息。由專人負責，詳細記錄患者主要不良心血管事件發(fā)生癥狀、次數(shù)等，統(tǒng)一填寫隨訪表格。

6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0 軟件，對計量資料進行正態(tài)分布和方差齊性檢驗，數(shù)據(jù)以或四分位數(shù)間距的中位數(shù)Md(IQR)表示，采用獨立樣本t檢驗或獨立樣本秩檢驗；計數(shù)資料間的比較采用χ2檢驗或Fisher 檢驗。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1 兩組基線資料比較 共有314 例接受PCI 治療的STEMI 患者入選本研究，失訪4 例，最終共納入310 例患者。與對照組相比，心肌肽組高血壓患者比例稍高(P＜0.05)。兩組年齡、性別、臨床病史、心率、血壓、心功能、肌酐等生化指標的差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)(表1)。心肌肽組的術(shù)前BNP 為478(276，848) pg/mL，對照組的術(shù)前BNP 為514(286，1 002) pg/mL(P＞0.05，表1)。兩組在他汀類藥物、β 受體阻滯劑和抗血小板藥物的治療方面無統(tǒng)計學差異。

表1 兩組STEMI 患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline information of STEMI patients between the two groups

2 兩組血管造影和手術(shù)情況 兩組患者PCI 術(shù)前的TIMI 分級血流、罪犯血管、分叉病變比例和多支血管病變情況相當。與對照組相比，心肌肽組PCI 術(shù)后TIMI 血流級別為3 的患者沒有顯著增加(P均＞0.05)。經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)和血栓抽吸術(shù)兩組間無統(tǒng)計學差異(P＞0.05，表2)。

表2 兩組STEMI 患者血管造影和PCI 相關(guān)指標比較Tab.2 Comparison of angiographical and PCI related indexes between the two groups

3 兩組心功能和主要心血管事件發(fā)生率比較 與對照組相比，心肌肽組PCI 治療后7 d 的BNP 較對照組顯著降低(P＜0.01)。表3 和圖1 顯示，心肌肽組的PCI 術(shù)后7～30 d 的LVEF 與對照組相比明顯增加(P＜0.01)。心肌肽組在出院后1 個月后的6 分鐘步行試驗距離明顯增加(P＜0.01)。心肌肽組的CK-MB 水平峰值低于對照組，但兩組之間無統(tǒng)計學差異(P＞0.05，表3)。

圖1 心肌肽組和對照組PCI 治療后左心室射血分數(shù)比較Fig.1 Comparison of left ventricular ejection fraction between the two groups

4 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較 總計11 例患者因發(fā)生急性心力衰竭再次住院，心肌肽組例數(shù)少于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(4 例vs7 例，P＞0.05，表3)。兩組死亡病例差異也無統(tǒng)計學意義(4 例vs5 例，P＞0.05，表3)。在3 個月隨訪期間，心肌肽組的主要不良心血管事件發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(8.4%vs10.9%,P＞0.05)。非致死性心肌梗死和卒中的發(fā)生率兩組亦無統(tǒng)計學差異。

表3 兩組STEMI 患者心功能和主要心血管事件發(fā)生率比較Tab.3 Cardiac function and adverse cardiac events between the two groups

討論

PCI 治療是STEMI 患者的重要再灌注療法，但即使PCI 成功，也仍有患者發(fā)展為HF[2,8]。在STEMI 患者中，直接PCI 術(shù)后HF 的發(fā)生率仍然很高，1 年內(nèi)因心衰再住院率仍在4%左右[2]。因此，PCI 術(shù)后改善心臟功能非常重要。已有研究表明，達格列凈、利拉魯肽和左西孟旦等藥物可改善STEMI 患者的心功能[9-13]。心肌肽素是從乳豬心室肌中提取的具有生物活性的小分子多肽，在缺血-再灌注后心肌脂質(zhì)過氧化反應(yīng)加強，丙二醛(malondialdehyde，MDA) 含量增加，心肌肽素可劑量依賴性地降低MDA 含量，提高心肌細胞肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK) 活性，減輕心肌損傷，可在缺血性再灌注中起心臟保護作用[5-7,14-15]。

本研究發(fā)現(xiàn)注射用心肌肽可以顯著增加PCI 術(shù)后STEMI 恢復(fù)期的LVEF，并降低急診PCI 術(shù)后血清BNP 水平。此外，注射用心肌肽還可以明顯增加患者心?；謴?fù)期的6 分鐘步行距離，并減少STEMI 患者PCI 術(shù)后急性心力衰竭的發(fā)生。本研究由于樣本量較小，兩組之間因急性心力衰竭而進行的再次住院事件沒有顯著差異。如果擴大樣本量，主要不良心血管事件特別是急性心衰事件的差異可能會更大。盡管本研究結(jié)果中主要不良心血管事件沒有明顯差異，但我們可以通過LVEF 的變化以及6 分鐘步行試驗來全面評估注射用心肌肽對心臟功能的改善情況。在本研究中，心肌肽組與對照組相比降低了CK-MB 水平的峰值，結(jié)果與以前的研究一致。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是單中心、中等樣本量的臨床試驗；其次，本研究隨訪只持續(xù)了3 個月，尚不清楚注射用心肌肽對STEMI 患者心功能的長期影響。未來我們將通過開展多中心大樣本的臨床研究進一步驗證注射用心肌肽可以改善PCI 治療的STEMI 患者的心功能。

綜上，注射用心肌肽可以改善PCI 治療的STEMI 患者的心功能和心臟運動耐量，可輔助STEMI 患者的PCI 治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

臨床試驗注冊注冊機構(gòu)：ClinicalTrials.gov，注冊號：NCT03958422。