補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的療效與安全性：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

張歡歡 柯明珠 麥橋勛

陽江市中醫(yī)醫(yī)院(陽江 529500)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種以中軸和(或)外周關(guān)節(jié)受累為主的炎癥性脊柱關(guān)節(jié)病，致殘率高[1]。最近的研究表明，這種疾病的發(fā)生與遺傳、免疫、環(huán)境、感染和內(nèi)分泌因素密切相關(guān)[2]。此外，研究表明，AS患者也可能會(huì)有加重一些疾病，如中風(fēng)、心血管疾病、2型糖尿病等[3]。就AS的治療而言，目前AS的主要治療是通過控制炎癥和癥狀來維持患者的身體功能，從而防止進(jìn)行性結(jié)構(gòu)損傷，提高患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量[4]。目前用于治療AS的一線藥物多為非甾體抗炎藥(non-steroidal anit-inflammatory drugs，NSAIDs)[5]，此外，糖皮質(zhì)激素、抗風(fēng)濕藥物、生物制劑也是常用的治療藥物[1]。雖然這些藥物治療的療效是確定的，但長(zhǎng)期藥物治療通常伴隨著一定的副作用，如腹痛、上消化道出血、食欲不振等[2]，所以應(yīng)該尋找一個(gè)更為安全的藥物來治療AS。中草藥作為中藥治療的一部分，是世界上廣泛應(yīng)用的一種互補(bǔ)療法。最近的研究表明可以有效地緩解AS的癥狀[6]。

中醫(yī)認(rèn)為：AS的根本病機(jī)在于腎陽虧虛、督脈失養(yǎng)，故治療多以溫腎強(qiáng)督為法。補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液是我院院內(nèi)制劑，功能主治補(bǔ)腎壯陽，強(qiáng)筋壯骨，臨床應(yīng)用廣泛。本研究旨在進(jìn)一步評(píng)估補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液在AS患者中的療效和安全性，方法是將其與塞來昔布合用然后與單獨(dú)塞來昔布在12周內(nèi)的治療AS效果進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2020年1月—2021年2月通過陽江市中醫(yī)醫(yī)院綜合科門診及病房招募60名受試者。受試者都在知情同意書上簽字。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～60歲的男性和女性；②符合根據(jù)修改后的紐約標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷為AS；③沒有治療史或服用NSAIDs超過1個(gè)月或緩解病情抗風(fēng)濕藥物或生物治療超過3個(gè)月的疾病活動(dòng)不受控制。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有嚴(yán)重疾病(例如呼吸、心腦血管、重要臟器、惡性腫瘤等)；②懷孕、哺乳婦女；③有精神障礙的患者；④沒有醫(yī)從性或有嚴(yán)重不良反應(yīng)的受試者。

1.2 方法

在12周內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，以比較補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊對(duì)比單獨(dú)塞來昔布膠囊治療AS的療效。所有受試者在納入后第1周進(jìn)行評(píng)估，然后隨機(jī)分為補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組或塞來昔布膠囊組。

塞來昔布組：服塞來昔布膠囊 200 mg qd～bid(根據(jù)患者病情定)。補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組(試驗(yàn)組)：同樣使用塞來昔布，加補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液10 mL tid。兩組治療療程均為 12 周。補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液是我院生產(chǎn)的，制劑規(guī)格：10 mL/支，口服，2 支/次，3 次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

受試者在治療前、后(第1周、第12周)評(píng)估，評(píng)價(jià)方式采用測(cè)定：①腰臀痛程度、僵硬持續(xù)時(shí)間；②抽血實(shí)驗(yàn)室測(cè)定血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)；③評(píng)估藥物安全的指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能；④ASAS 20改善標(biāo)準(zhǔn)；⑤記錄期間的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

大多數(shù)受試者為男性(補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組為30例；塞來昔布組為30例)，補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組的受試者年齡從18～60歲不等(32.03±8.67)歲，塞來昔布組為19～59歲(31.50±8.54歲)。補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組的AS病程從3個(gè)月～15年不等(3.00±4.76)年，塞來昔布組的3個(gè)月～14年(2.60±3.71)年。兩組對(duì)比具有可比性。

2.1 以 ASAS 20為療效標(biāo)準(zhǔn)的總體評(píng)定

兩組治療均有效：補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組30例(80.3%)，塞來昔布組30例(60.8%)均符合ASAS 20改善標(biāo)準(zhǔn)；但補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組優(yōu)于塞來昔布組(P<0.05)。

2.2 兩組病人癥狀積分比較

兩組病人治療后的腰臀痛VAS 評(píng)分及僵硬持續(xù)時(shí)間VAS評(píng)分均較前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組改善程度都好于塞來昔布組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者癥狀積分比較

2.3 兩組病人CRP 和ESR對(duì)比

治療后，兩組病人CRP 和ESR都較之前有改善，P<0.05；而補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組治療后C反應(yīng)蛋白、血沉的改善程度好于塞來昔布膠囊組，P<0.05，見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

2.4 不良反應(yīng)比較

治療期間，兩組肝腎功能、血常規(guī)正常，出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有胃腸疾病(腹部不適、腹脹等)、疲勞、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、皮膚瘙癢等。治療 12 周后，補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組出現(xiàn)疲勞者2例，胃腸疾病者2例，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂者1例，皮膚瘙癢者0例，調(diào)整中藥后癥狀均有所改善；塞來昔布組出現(xiàn)疲勞者6例，胃腸疾病者9例，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂者4例，皮膚瘙癢者2例。補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組不良反應(yīng)發(fā)生率12.5%，塞來昔布組不良反應(yīng)發(fā)生率52.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

3.1 強(qiáng)直性脊柱炎的經(jīng)典治療

在本研究中，這兩種治療方法都能有效地緩解AS患者的炎癥和改善關(guān)節(jié)功能，其中補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組改善程度優(yōu)于塞來昔布膠囊組。NSAIDs推薦用于非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎，可迅速緩解炎癥性背痛和僵硬[8]。然而，不良的長(zhǎng)期安全狀況限制了NSAIDs用于慢性治療，在很大比例的患者中因副作用需永久停用NSAID。非選擇性非甾體抗炎藥與胃腸道出血或穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，胃腸道毒性與COX-2抑制劑較低，但是不可忽視的[5]，長(zhǎng)期非選擇性或選擇性NSAID治療也會(huì)增加中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡[9]。非甾體抗炎藥也是腎臟疾病[10]患者腎功能損害的主要原因。鑒于副作用的風(fēng)險(xiǎn)，許多臨床醫(yī)生不愿意開持續(xù)的NSAID治療。本組研究中塞來昔布組也表明能有效地緩解AS患者的炎癥和改善關(guān)節(jié)功能，但不良反應(yīng)發(fā)生率較多，隱患較多。

3.2 加用補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎治療的優(yōu)勢(shì)及原因

補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組中，12周后，所有評(píng)價(jià)均顯著下降，表明補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液能減少局部炎癥，在短期內(nèi)減輕疼痛和疾病活動(dòng)。以往的研究集中在中醫(yī)聯(lián)合常用療法與普通西醫(yī)療法[9]的療效上。在本研究中，對(duì)兩種治療方法進(jìn)行了結(jié)合，表明補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊治療的療效比單獨(dú)用塞來昔布膠囊治療AS效果更好。在臨床上，使用補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組的患者報(bào)導(dǎo)效果更好，發(fā)生的不良反應(yīng)也相對(duì)較少。補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液中有多種草藥，鹿角片是補(bǔ)腎陰陽，補(bǔ)血補(bǔ)精，強(qiáng)筋骨的主權(quán)成分。桂枝、防風(fēng)是調(diào)和養(yǎng)氣、祛風(fēng)寒的重要成分。青椒為輔助成分，用于健脾，燥濕，化痰。鹿角片具有抗疲勞、抗炎、鎮(zhèn)痛等[11]功能。鹿茸肽是鹿角蟲中的主要有效成分。在成骨細(xì)胞中，它通過核因子κB(nuclear factor-kB，NF-kB)/p65途徑阻斷腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)介導(dǎo)的抑制成骨細(xì)胞生成，并抑制破骨細(xì)胞生成[12]。隨著氧化反應(yīng)的增加，過氧化氫酶活性增加，丙二醛水平降低。通過刺激核相關(guān)因子并抑制NF-kB通路[13]的激活，保護(hù)成骨細(xì)胞。在椎間盤[14]的髓核細(xì)胞中也有相似的結(jié)果。PAP還能抑制脂多糖誘導(dǎo)的白介素-1β、白介素-6和TNF-α，逆轉(zhuǎn)MARK/NF-kB蛋白表達(dá)的增加。桂枝、防風(fēng)具有抗炎鎮(zhèn)痛作用。桂枝提取物抑制白介素-1β、白介素-6、TNF-α的蛋白表達(dá)水平，在LPS誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中，表明它減輕了通過下調(diào)TLR4/MyD88信號(hào)通路引起的神經(jīng)炎癥[15]。而關(guān)于中藥對(duì)防止不良反應(yīng)的發(fā)生有積極的作用，也有文獻(xiàn)報(bào)道，例如青椒中的主要活性成分是龍膽苦苷；它通過滅活骨髓巨噬細(xì)胞[16]的c-Jun N端激酶和NF-kB信號(hào)通路，抑制NF-kB配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞發(fā)生的受體激活，其他成分表現(xiàn)出多種作用，包括抗炎[17]、免疫調(diào)節(jié)[18]和胃腸保護(hù)[19]。本組研究中，補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊組效果更好，且不良反應(yīng)更少。然而，它們的機(jī)制及其相互作用仍有待檢驗(yàn)。這項(xiàng)研究時(shí)間較短，為了確定安全性，需要進(jìn)行長(zhǎng)期評(píng)估。

總之，補(bǔ)腎養(yǎng)骨口服液+塞來昔布膠囊更能緩解AS患者的癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。