劉書衡，韓寶峰，李 婧，張志琪，崔向麗

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050）

艱難梭菌是一種革蘭陽性厭氧芽孢桿菌，是引起院內(nèi)腸道感染的主要致病菌。15% ～25%的抗菌藥物相關(guān)性腹瀉（AAD）、50% ～75%的抗菌藥物相關(guān)性結(jié)腸炎、95% ～100%的偽膜性腸炎（PMC）均由艱難梭菌感染（CDI）引起［1］。由 CDI 引起的腹瀉稱為艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）。目前，CDI 已對全球公共健康造成威脅，成為醫(yī)院相關(guān)性腹瀉的首要病因［2］。CDI 常用治療策略有甲硝唑、萬古霉素、非達霉素和糞菌移植。CDAD 易復(fù)發(fā)，病程較長，若治療不當(dāng)會引起中毒性巨結(jié)腸、膿毒血癥等危及生命的并發(fā)癥。衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價報告標(biāo)準(zhǔn)共識（CHEERS）由國際藥物經(jīng)濟學(xué)和結(jié)果研究協(xié)會（ISPOR）制定，主要用于研究人員報告衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價及同行評審，是目前最新的結(jié)構(gòu)極具優(yōu)化的文獻評價報告指南［3］。目前，國內(nèi)尚無關(guān)于CDAD 常見治療策略經(jīng)濟學(xué)研究的系統(tǒng)評價，開展藥物經(jīng)濟學(xué)評價可為優(yōu)化國內(nèi)CDAD 的治療方案提供參考。因此，本研究中分析了國內(nèi)外關(guān)于CDAD 常見治療策略的經(jīng)濟學(xué)研究，為規(guī)范和開展針對中國人群的CDAD 常見治療策略的經(jīng)濟學(xué)研究和優(yōu)化臨床治療決策提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：成年CDAD 患者；治療策略包括甲硝唑、萬古霉素、非達霉素和糞菌移植；藥物經(jīng)濟學(xué)研究類型包括成本－效果分析、成本－效用分析、成本－效益分析、最小成本分析或其他藥物經(jīng)濟學(xué)研究類型。

排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、個案、會議摘要、非中英文文獻、非藥物經(jīng)濟學(xué)相關(guān)研究、無法獲取全文的文獻；干預(yù)措施為非指南推薦的治療策略（如益生菌等）的文獻。

1.2 文獻檢索與篩選

計算機檢索 PubMed，Embase，The Cochrane Library，以及中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普數(shù)據(jù)庫；英文檢索詞為“Clostridium Difficile－Associated Diarrhea”“Clostridium Difficile Infection”“Cost－Effectiveness”“Cost”“Effectiveness”“Utility”“Benefit”“Economic”，中文檢索詞為“艱難梭菌相關(guān)性腹瀉”“艱難梭菌感染”“成本－效果”“成本”“效果”“效用”“效益”“經(jīng)濟學(xué)”。檢索時間為 2016 年 1 月至2021 年 4 月。

1.3 資料提取

由2 位研究者對每篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行資料提取，提取信息包括作者、發(fā)表時間、國家或地區(qū)、研究視角、對比的治療策略、是否建立決策模型或建立何種決策模型、模型數(shù)據(jù)成本輸入和產(chǎn)出測量指標(biāo)、經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果、敏感性分析等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

由2 位研究人員采用CHEERS 評價每篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻的質(zhì)量，包括標(biāo)題和摘要、前言、方法、結(jié)果、討論、其他，題目、摘要、背景和目的、目標(biāo)人群與亞組、研究背景及地點、研究角度、比較對象、時間范圍、貼現(xiàn)率、健康結(jié)果、效果測量、基于偏好的結(jié)局評價、成本資源估計、貨幣價格日期轉(zhuǎn)換、模型選擇、假設(shè)、分析方法、研究參數(shù)、增量成本和結(jié)果、不確定性分析、異質(zhì)性分析、研究局限性、資金來源、利益沖突24 條項目，統(tǒng)計符合標(biāo)準(zhǔn)的條目數(shù)量占比。評價結(jié)果［3］：優(yōu)秀（100% 符合），良好（75% ～99%符合），一般（50% ～74%符合），較差（不足50%符合），共4 檔。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及基本特征

共檢索文獻402 篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入 13 篇關(guān)于 CDAD 治療的經(jīng)濟學(xué)研究［4－16］，均為英文文獻。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。13 項研究的治療策略均為萬古霉素，對比治療策略為非達霉素、糞菌移植、甲硝唑。文獻基本特征見表1。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入文獻經(jīng)濟學(xué)分析方法

11 項研究［5－11，13－16］運用了成本 － 效果分析法，其中美國3 項，法國2 項，中國、日本、西班牙、德國、加拿大、澳大利亞各1 項；文獻［4］運用了成本－效用分析法；文獻［12］運用了成本－效益分析法。詳見表1。

2.3 納入文獻研究模型

13 項研究全部建立了決策模型，7 項研究［4－7，13－14，16］建立了 Markov 模型，6 項研究［8－12，15］建立了決策樹模型。

2.4 成本分析

12 項研 究［4－10，12－16］為 醫(yī)保支付者 或醫(yī)療機構(gòu) 視角，成本僅考慮直接醫(yī)療成本，包括藥費、住院費、相關(guān)檢查檢驗費和治療不良反應(yīng)的費用，對比治療策略包括糞菌移植（FMT）研究的成本，即糞菌移植的費用及結(jié)腸鏡檢查費用等相關(guān)成本［4－10，12－16］。1 項研究［11］為全社會視角，除直接醫(yī)療成本外，還包括水電費、門診就診費用、住院費用、隨訪費用、糞便供者的門診就診費用和篩查費用等。詳見表1。

表1 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉治療策略經(jīng)濟學(xué)研究文獻基本特征Tab.1 Basic characteristics of pharmacoeconomic studies on therapeutic strategies of Clostridium difficile－associated diarrhea

2.5 效果測定指標(biāo)

11 項研究［4－9，11，13－16］使用質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）作為健康產(chǎn)出指標(biāo)，1 項研究［10］使用總體有效率作為結(jié)局指標(biāo)，1 項研究［12］直接使用成本作為結(jié)局指標(biāo)。各文獻結(jié)論并不完全一致，對于CDAD 初始治療病例，甲硝唑在 2 項研究［7，10］中不具成本 － 效果優(yōu)勢，非達霉素相比萬古霉素在 4 項研究［6－7，13－14］中更具成本 － 效果優(yōu)勢，萬古霉素在 2 項研究［5，10］中更具成本 － 效果優(yōu)勢，糞菌移植在復(fù)發(fā)型病例的 7 項研究［4，7－9，11，15－16］中最具成本 －效果優(yōu)勢。詳見表2。由于所有研究中模型設(shè)計時限均未超過12 個月，故成本和健康產(chǎn)出不需要考慮貼現(xiàn)。

表2 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉治療策略經(jīng)濟學(xué)研究文獻產(chǎn)出測量和研究結(jié)論Tab.2 Literature output measurement and research results of pharmacoeconomic studies on therapeutic strategies of Clostridium difficile －associated diarrhea

2.6 敏感性分析

13 項研究均進行了敏感性分析，其中 3 項研究［10，12，14］只有單因素敏感性分析，其余 10 項研究［4－9，11，13，15－16］進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析（見表1）。單因素敏感性分析結(jié)果以颶風(fēng)圖展示，概率敏感性分析結(jié)果以成本－效果平面散點圖或成本－效果可接受曲線展示。單因素敏感性分析顯示，主要影響因素為藥物的治愈率和復(fù)發(fā)率、藥品價格、住院時長等。

2.7 CHEERS 評分結(jié)果

13 項研究的CHEERS 評分得分率均大于75%。8 項研究［4－5，7－9，11，13，15］的得分率為 95.8% ，4 項研究［10，12，14，16］的得分率為 91.7%，1 項研究［6］得分率為 87.5%，質(zhì)量均良好。

3 討論

目前，中國CDAD 指南推薦的治療策略有甲硝唑、萬古霉素和糞菌移植［2］。非達霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，于2011 年經(jīng)美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療CDAD，自上市以來，在國外已有數(shù)年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，相關(guān)的有效性、安全性、經(jīng)濟性研究均較深入。而中國由于非達霉素尚未上市，缺乏相關(guān)的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)和經(jīng)濟學(xué)研究。藥物經(jīng)濟學(xué)評價是國際衛(wèi)生決策的重要組成部分，藥物經(jīng)濟學(xué)研究要結(jié)合我國國情，才能得到有實際參考價值的結(jié)果，讓中國稀缺的醫(yī)療資源更有效地滿足廣大人民的需求。CHEERS 是目前最新的極具結(jié)構(gòu)優(yōu)化的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)文獻評價報告指南，評價方法和技術(shù)也是目前國際統(tǒng)一方法［17］，尤其側(cè)重于評價經(jīng)濟學(xué)文獻報告的質(zhì)量。故本研究中采用CHEERS 進行評價。

表3 顯示，13 項研究得分均在75%分以上，表明文獻質(zhì)量良好，但仍有一些不符合CHEERS 標(biāo)準(zhǔn)的問題，包括摘要部分未進行結(jié)構(gòu)化的總結(jié)，缺乏基于偏好的結(jié)局評價，缺乏異質(zhì)性分析，未聲明資金來源或利益沖突。針對中國人群的研究僅有1 項［9］，采用醫(yī)保支付者視角，使用決策樹模型，對CDAD 的復(fù)發(fā)型病例使用萬古霉素和糞菌移植進行成本－效果分析，作者結(jié)論為糞菌移植相比萬古霉素，在復(fù)發(fā)型病例中更具成本－效果優(yōu)勢。該項經(jīng)濟學(xué)研究［9］的 CHEERS 評分得分率為 95.8% ，質(zhì)量良好，不符合標(biāo)準(zhǔn)的地方在于缺乏基于偏好的結(jié)局評價。盡管CDAD 因其易復(fù)發(fā)的特點存在幾種健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，部分研究使用Markov 模型進行分析，但CDAD 的病程決定其研究時限很難超過12 個月，無法反映干預(yù)措施對患者成本和健康產(chǎn)出的全面影響，故而決策樹模型更有利于CDAD 治療策略的經(jīng)濟學(xué)分析。

本研究中對CDAD 常用治療策略的經(jīng)濟學(xué)研究文獻進行了系統(tǒng)評價，顯示現(xiàn)有研究在研究方法上存在一定差異，研究結(jié)果相對較一致。對于初始治療的CDAD患者，新藥非達霉素更具成本 － 效果優(yōu)勢［6－7，13－14］，對于復(fù)發(fā)型CDAD 患者，糞菌移植是最具成本－效果的治療策略［4，7－9，11，15－16］。目前，中國臺灣地區(qū)［18］和美國［19］相關(guān)指南均推薦非達霉素作為可選擇的治療策略，中國大陸相關(guān)指南［2］僅有甲硝唑、萬古霉素和糞菌移植3 種治療策略可選，相關(guān)經(jīng)濟學(xué)研究更稀缺，且相較中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南［20］的要求和CHEERS 評分標(biāo)準(zhǔn)仍有一定差距。國外對CDAD 治療策略的經(jīng)濟學(xué)評價研究較深入，且相關(guān)文獻質(zhì)量較高，一定程度能為中國地區(qū)的相關(guān)研究提供參考，但專門針對中國患者的經(jīng)濟性評價研究仍欠缺可靠的證據(jù)，需要更多高質(zhì)量的國內(nèi)相關(guān)研究為患者、醫(yī)療機構(gòu)和衛(wèi)生決策部門提供依據(jù)。

本研究存在一定局限性：1）由于抗菌藥物的應(yīng)用一定程度上取決于病原菌的耐藥情況，為保證研究質(zhì)量，本研究中納入的經(jīng)濟學(xué)評價均為2016 年以后的經(jīng)濟學(xué)研究，樣本量較小。2）本研究中納入的經(jīng)濟學(xué)文獻大多為國外經(jīng)濟學(xué)研究，針對國內(nèi)人群的相關(guān)研究僅有1篇。由于不同地區(qū)存在醫(yī)療政策、各種成本、可選治療策略的差異，因此經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果并不能完全反映國內(nèi)實際情況。3）本研究中主要評價文獻中經(jīng)濟學(xué)的研究方法，CHEERS 本身也存在一定局限性，評價的結(jié)果不能完全代表文獻的質(zhì)量優(yōu)劣。