能譜CT及其聯(lián)合甲狀腺球蛋白檢測對良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷價值

石燦，彭松，梁琪

（中南大學湘雅三醫(yī)院放射科，湖南長沙410013）

甲狀腺結(jié)節(jié)是一臨床常見病，文獻[1]報道超過50%的成人存在甲狀腺結(jié)節(jié)。其中惡性結(jié)節(jié)甲狀腺癌具有較高轉(zhuǎn)移風險，正確判斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)對于制定治療方案和改善預(yù)后具有重要意義。目前檢查方法中，細針穿刺細胞學檢查（fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC）是定性的金標準，但其為有創(chuàng)檢查，存在假陰性[2]和腫瘤種植轉(zhuǎn)移可能[3]。超聲檢查無創(chuàng)、經(jīng)濟，但對腫瘤周圍侵犯范圍的評估不夠，且操作者的主觀性較強。國內(nèi)常規(guī)一般超聲鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的靈敏度、特異度、準確度分別約為75.5%、73.3%、75.0%[4]。美國放射學會的指南上公布了超聲TIRADS 診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的效能，其靈敏度、特異度、準確度分別為74.7%、67.3%和50.9%，其陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為90.1%和40.2%[5]。超聲引導下穿刺的準確度可高達95.8%，但畢竟是一種有創(chuàng)的檢查，存在感染、出血和多種并發(fā)癥的風險[6]。傳統(tǒng)CT 雖然可較好觀察甲狀腺與周圍組織的解剖關(guān)系，但影像學特征往往缺乏特異性，其定性診斷效能不佳[7]。能譜CT 可對目標組織的碘、水含量等進行定量分析，具有更高的病變定性能力[8]，為解決上述問題提供了可能。檢驗學方面，甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg） 被認為與腫瘤直徑、TMN分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)；在甲狀腺癌患者中，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）的陽性率約為健康人群的2 倍，良性結(jié)節(jié)患者的1.5 倍，提示甲狀腺功能具有潛在診斷價值[9]。本研究探討能譜CT 及其聯(lián)合甲狀腺功能等指標對甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的診斷效能，以期為臨床術(shù)前準確判斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集自2018年8月—2021年3月間，所有因發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)入住我院乳甲外科并行能譜甲狀腺CT 掃描的患者資料。入組標準：⑴年齡＞18 歲；⑵術(shù)前行甲狀腺能譜CT 檢查；⑶具有病理學診斷結(jié)果；⑷術(shù)前除甲狀腺癌外，無其他確診的惡性腫瘤。排除標準：⑴無病理結(jié)果或病理結(jié)果不明確；⑵發(fā)現(xiàn)患者行術(shù)前甲狀腺能譜CT 時存在其他惡性腫瘤；⑶從CT 影像上無法辨識病灶。該研究方案于研究前申報并得到本院倫理委員會的批準，所有患者在受試前均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 形態(tài)學分析 由3 名具有豐富頭頸部腫瘤診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師在未知曉手術(shù)及病理的情況下使用AW4.6 工作站獨立閱片并診斷?；颊叽嬖诙鄠€結(jié)節(jié)時，每個結(jié)節(jié)分別觀測。觀測的內(nèi)容包括：結(jié)節(jié)的邊界、鈣化、囊變和頸部是否存在腫大（短徑≥1 cm）的淋巴結(jié)。以上征象若有不同意見，以2 名醫(yī)師一致的結(jié)論為準。

1.2.2 能譜分析 由1 名具有豐富經(jīng)驗的放射科技師對所有結(jié)節(jié)進行測量，在橫斷位圖像上，將感興趣區(qū)域（region of interest，ROI） 分別放置于病灶與正常甲狀腺。盡量選擇病灶中實性區(qū)域，并避開明顯的鈣化、囊變和壞死組織。采集參數(shù)包括：結(jié)節(jié)和正常甲狀腺組織40 keV 時的CT 值（HU40 keV）、100 keV 時的CT 值（HU100 keV）、碘含量（iodine concentration，IC）、水含量（water concentration， WC）、 有效原子序數(shù)（effective atomic number，Eff-Z）。能譜曲線斜率（slope of spectral curve， λHU） 的計算公式為 λHU=（HU40keV-HU100 keV）/（100-40）[10-11]。 為減少個體差異對實驗的影響，可通過計算獲得結(jié)節(jié)與正常甲狀腺組織的能譜參數(shù)變化率，如：碘含量變化率（rate of change of iodine concentration，RCIC）=（甲狀腺結(jié)節(jié)的IC-正常甲狀腺組織的IC）/正常甲狀腺組織的IC；WC 變化率（rate of change of water concentration，RCWC）、Eff-Z 變化率（rate of change of effective atomic number，RCEff-Z）和能譜曲線變化率（rate of change of slope of spectral curve，RCλHU）同理計算。

1.3 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用均值±標準差（±s）表示，計數(shù)資料采用百分率表示。符合正態(tài)分布的計量資料組間比較獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic 回歸分析方法篩選甲狀腺惡性腫瘤危險因素，并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線，以曲線下面積（area under curve，AUC）評價該診斷模型的診斷效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

共入組151 例患者，結(jié)節(jié)共計224 枚。良性組結(jié)節(jié)61 枚，包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（n=56），橋本甲狀腺炎（n=2），淋巴細胞性甲狀腺炎（n=3）；男8 例，女17 例；年齡27～75 歲，平均（53.72±12.16）歲。惡性組結(jié)節(jié)163 枚，均為甲狀腺乳頭狀癌（PTC），男性38 例，女性88 例；年齡21～75 歲，平均（41.66±11.77）歲。良性患者組與惡性患者組間年齡差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），性別差異無統(tǒng)計學意義（P=0.739）（表1）。

表1 患者一般信息Table 1 General information of the patients

2.2 形態(tài)學分析

良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)間形態(tài)學指標中差異有統(tǒng)計學意義的包括：邊界清楚（P＜0.001）、鈣化（P=0.030）和囊變（P＜0.001），而淋巴結(jié)增大的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.235）（表2）。

表2 形態(tài)學特征統(tǒng)計結(jié)果[n（%）]Table 2 Statistical results of morphological characteristics[n(%)]

2.3 能譜參數(shù)定量分析

良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)的RCWC差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002），其余各能譜參數(shù)差異均無統(tǒng)計學（均P＞0.05）（表3）。良惡性病灶能譜CT 圖像見圖1。

圖1 良惡性病灶能譜CT圖A：PTC患者（女，35歲）甲狀腺能譜CT圖；B：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者（女，69歲）甲狀腺能譜CT圖，黃色ROI為病灶，紅色為正常甲狀腺組織；C：PTC患者（男，28歲）甲狀腺能譜CT圖；D：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者（男，44歲）甲狀腺能譜CT圖，黃色ROI為病灶，紅色為正常甲狀腺組織Figure 1 Spectral CT images of benign and malignant lesionsA:Spectral CT image of the thyroid of a PTC patient(female,35 years old);B:Spectral CT image of the thyroid of a patient with nodular goiter(female,69 years old),yellow ROI showing the lesions,and red showing the normal thyroid tissue;C:Spectral CT image of PTC patient(male,28 years old);D:Spectral CT image of patient with nodular goiter(male,44 years old),yellow ROI showing the lesions,and red showing the normal thyroid tissue

表3 良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)的能譜參數(shù)比較（±s）Table 3 Comparison of energy spectrum parameters between benign and malignant thyroid nodules(±s)

表3 良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)的能譜參數(shù)比較（±s）Table 3 Comparison of energy spectrum parameters between benign and malignant thyroid nodules(±s)

t P 能譜參數(shù)RCλHU RCIC RCWC RCEff-Z良性結(jié)節(jié)（n=61）-0.23±0.25-0.23±0.25-0.005 6±0.012 2-0.042 5±0.046 4惡性結(jié)節(jié)（n=163）-0.23±0.18-0.23±0.18-0.011 1±0.011 4-0.042 3±0.032 9 0.147 0.186 3.174-0.030 0.883 0.853 0.002 0.976

甲狀腺功能方面，Tg、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和降鈣素（Ct）在良性患者組和惡性患者組之間存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05），而促甲狀腺激素（TSH）、TgAb、癌坯抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等指標在良惡性組間的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表4）。

表4 良性組與惡性組的甲狀腺功能結(jié)果比較（±s）Table 4 Comparison of thyroid function between patients with benign and malignant thyroid nodules(±s)

表4 良性組與惡性組的甲狀腺功能結(jié)果比較（±s）Table 4 Comparison of thyroid function between patients with benign and malignant thyroid nodules(±s)

t P 指標TSH（μIU/mL）Tg（ng/mL）TgAb（IU/mL）TPOAb（IU/mL）CEA（ng/mL）VEGF（pg/mL）Ct（pg/mL）良性患者組（n=25）1.50±0.96 134.71±154.92 23.49±113.99 27.72±134.34 2.74±2.10 132.46±135.17 0.84±0.58惡性患者組（n=126）1.97±1.82 37.31±83.18 95.56±405.21 121.99±279.28 2.33±1.65 144.75±91.84 1.62±2.20 1.647-3.904 1.860 2.991-1.319 0.508 2.442 0.101＜0.001 0.064 0.003 0.189 0.612 0.017

2.4 甲狀腺功能檢驗

2.5 多因素回歸分析

為找出對判斷結(jié)節(jié)良惡性最具影響的參數(shù)，將所有參數(shù)分為4 組分別進行二元Logistic 回歸分析，結(jié)果如下：⑴能譜參數(shù)組：在RCλHU、RCIC、RCWC和RCEff-Z中，最具影響的參數(shù)為RCWC；⑵形態(tài)學組：在邊界不清、有鈣化、無囊變、頸部存在增大的淋巴結(jié)中，最具影響的參數(shù)為邊界不清和無囊變；⑶甲狀腺功能組：在TSH、Tg、TgAb、TPOAb、CEA、VEGF 和Ct 中，最具影響的參數(shù)為Tg；⑷一般信息組：在年齡和性別中，最具影響的參數(shù)為年齡。將上述各組中篩選出的最具影響的參數(shù)再次進行回歸分析，結(jié)果顯示，無囊變、RCWC、Tg、年齡均為惡性結(jié)節(jié)的危險因素（均P＜0.05）（表5）。

表5 各參數(shù)對診斷甲狀腺癌的二元Logistic回歸分析Table 5 Binary Logistic regression analysis of each variables in the diagnosis of thyroid cancer

2.6 能譜CT診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的效能

能譜CT 掃描一次可同時獲得能譜參數(shù)和影像學特征，故其效能可視為能譜參數(shù)與形態(tài)學的聯(lián)合效能。能譜CT（RCWC和無囊變）聯(lián)合Tg、年齡的ROC 曲線分析（圖2）顯示，ROC 曲線下面積為0.905，高于單純能譜CT 及能譜CT 聯(lián)合Tg 的曲線下面積（表6）。該模型診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的靈敏度、特異度和準確度分別為85.7%、84.6% 和84.7%。

圖2 不同方法診斷甲狀腺癌的ROC曲線圖Figure 2 ROC curves of the different methods for the diagnosis of thyroid cancer

表6 能譜CT 單用及其聯(lián)合診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的效能比較（%）Table 6 Comparison of the diagnostic efficacy of spectral CT alone and its combination for benign and malignant thyroid nodules(%)

3 討論

在多個涉及腫瘤的研究中，年齡都被視為一種可以獨立預(yù)測腫瘤發(fā)生的因素，多種腫瘤的發(fā)病與年齡呈正相關(guān)[12-13]。過去人們也認為年齡越大，甲狀腺癌的發(fā)生風險越高。但新近研究[14-15]發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌在年輕人中高發(fā)，乳頭狀微小癌（papillary thyroid micro-carcinoma，PTMC） 的增殖速率與年齡呈負相關(guān)，甲狀腺癌的首次發(fā)病甚至可能發(fā)生在嬰兒期。類似急性淋巴細胞白血病，其發(fā)病高峰年齡為0～6 歲[16-18]。這可能與甲狀腺病變的組織細胞學起源和基因靜默有關(guān)，也提示年齡較大患者的結(jié)節(jié)更可能是良性。本研究也觀察到惡性組的平均年齡更小。

形態(tài)學方面，與大多數(shù)良性腫瘤相似，甲狀腺良性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為邊界清晰、無鈣化、有囊變、頸部沒有增大的淋巴結(jié)，而惡性結(jié)節(jié)的表現(xiàn)多與之相反[19-20]，本研究結(jié)果顯示良性組與惡性組在邊界是否清晰、是否存在囊變、鈣化等形態(tài)學特征存在統(tǒng)計學差異，與文獻報道一致[8]。既往的研究中，于甲狀腺結(jié)節(jié)患者頸部發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)，可以作為甲狀腺結(jié)節(jié)是惡性的佐證[2]，但本研究中兩組無統(tǒng)計學差異，一方面可能本研究的早期結(jié)節(jié)相對較多，另外可能與良性病變也可導致患者頸部淋巴結(jié)腫大有關(guān)[21]。

甲狀腺是人體的攝碘器官，甲狀腺病變時，甲狀腺濾泡上皮細胞的合成和儲存甲狀腺激素的能力發(fā)生變化，能譜CT 可通過碘基圖對組織碘含量（IC）進行定量分析[22-23]。甲狀腺癌患者甲狀腺濾泡上皮細胞破壞，病灶I(lǐng)C 降低[10]。本研究中良、惡性組病灶I(lǐng)C 較正常甲狀腺組織均降低，與上述研究一致，但良惡性組間病灶I(lǐng)C 相比無統(tǒng)計學差異，RCIC亦無統(tǒng)計學差異，這可能與當前人們健康意識增強、體檢普及導致我們惡性組患者病程較短有關(guān)。另一能譜參數(shù)——能譜曲線反映的是X 線穿透該物質(zhì)后能量衰減的特性[24]。理論上，能譜曲線所反映的病灶在不同能量的X 線下衰減特性差異比IC 更具有特異性。有小樣本研究提示利用能譜曲線在尋找組織同源性的方面具有相當?shù)臐摿25]。目前有學者[26]將λHU 用于結(jié)節(jié)定性。本研究良性組與惡性組間λHU 并無統(tǒng)計學差異，可能與本研究惡性組惡性程度偏低有關(guān)，目前的技術(shù)難以捕捉。

能譜CT 能通過水基圖測量WC。其測出的WC與物質(zhì)真實的WC 具有良好的一致性[27]。WC 在現(xiàn)有研究中經(jīng)常被忽略。水是組織內(nèi)環(huán)境的主要成分，體液約占成年人體重的60%[28]。大量研究證實，腫瘤組織與正常組織的內(nèi)環(huán)境存在差異[29-30]，能譜CT 上表現(xiàn)為WC 的差異。WC 的差異可一定程度反映病灶甲狀腺組織的異型性大小[31]，從組織細胞學的角度來看，異型性越大則表示病灶組織為惡性的可能性越大。Ghita 等[27]對深度拉曼架構(gòu)應(yīng)用于非侵入性檢測生物組織深部水含量的檢測進行研究后，認為水含量可用于發(fā)現(xiàn)在組織表面下的癌變病變和定位中發(fā)揮作用。?aml?da? 等[32]為鑒別乳頭狀腎細胞癌和良性蛋白質(zhì)囊腫，對62 例患者進行了能譜CT 掃描，證實了上述兩者之間水含量存在顯著差異（P＜0.001）。一項旨在提出和評估適用于腦腫瘤的多參數(shù)和多模態(tài)成像協(xié)議的MRI研究中發(fā)現(xiàn)，活性腫瘤組織和水腫區(qū)域的水含量高于正常白質(zhì)，接近正?；屹|(zhì)，腫瘤和水腫區(qū)域的平均峰度測量值低于正常白質(zhì)和灰質(zhì)[33]。本研究中良性組和惡性組的RCWC存在統(tǒng)計學差異，提示RCWC對鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)具有診斷價值。

Tg 是一種由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的糖蛋白，在正常甲狀腺組織中即存在的物質(zhì)。所有刺激或抑制甲狀腺功能和激素分泌的因素，都可以影響Tg 的合成和分泌。生理情況下，Tg 水平與甲狀腺組織的大小、TSH 水平等相關(guān)。有研究表明血清Tg 水平對甲狀腺癌患者的診斷作用有限[34]。而近年來，研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前Tg 與腫瘤直徑、TMN 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[35-38]。Yu 等[39]將術(shù)前Tg 與超聲特征結(jié)合建立了一個預(yù)測模型，提高了甲狀腺癌術(shù)前診斷的準確性。本研究中，良性組和惡性組Tg 均可升高，惡性病變導致Tg 升高幅度低于良性病變（P＜0.001）。值得注意的是本研究包含18 例良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)并存的患者，實際良性組和惡性組組間Tg 差異可能更大。由此可見，單獨用血清Tg 水平診斷甲狀腺癌存在局限性。

在目前已有的研究中，Li 等[40-41]研究發(fā)現(xiàn)能譜參數(shù)碘含量、λHU 等在良性和惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者中具有統(tǒng)計學差異，但僅是相關(guān)性研究，這些能譜參數(shù)對診斷有多大程度的影響并不知道。程遠等[26]量化了能譜參數(shù)對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的影響程度，通過對IC 病灶、正常甲狀腺標準化碘含量、λHU 這3 個能譜參數(shù)單獨繪制ROC 曲線并計算出其AUC 分別為0.712、0.698 和0.702，但未進一步聯(lián)合多個參數(shù)建模。李琳等[10]對形態(tài)學和能譜參數(shù)聯(lián)合建模，對甲狀腺癌進行預(yù)測，但未聯(lián)合除CT 外的其他檢查方法。本研究通過對無囊變、RCWC、Tg 和年齡聯(lián)合建模，其AUC 為0.905，靈敏度為85.7%， 特異度為84.6%， 準確度為84.7%，較單獨形態(tài)學聯(lián)合能譜參數(shù)，ROC 曲線AUC 提高12.2%，可多使19 名患者獲益。進一步提高模型的診斷水平，在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷以及其他腫瘤的良惡性鑒別診斷中，均具有實際的臨床應(yīng)用價值。能譜CT 水含量作為一個有效參數(shù)，可以為其他腫瘤鑒別模型借鑒，通過更多類型的腫瘤，更大樣本研究，和結(jié)合一些新的技術(shù)進展如血中游離腫瘤核酸等指標，有望提高多種腫瘤結(jié)節(jié)術(shù)前鑒別診斷的水平。

綜上，能譜CT RCWC對診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性具有一定的價值，RCWC、年齡、形態(tài)學（有無囊變）聯(lián)合Tg 可進一步提高能譜CT 對甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)的診斷效能，為臨床術(shù)前準確判斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)提供依據(jù)。本研究的臨床資料，更新了有關(guān)甲狀腺腫瘤良惡性與年齡相關(guān)性認識，能譜CT 各參數(shù)的比較，發(fā)現(xiàn)了水含量在良惡性結(jié)節(jié)中的顯著性差異，同時，利用統(tǒng)計學建模分析，建立了一個4 參數(shù)的鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的新方法，該方法與任一單一參數(shù)相比，診斷效能均有顯著改善。