蔡文娟，莊 嚴(yán)，陳建輝，王宏梅

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放療科，廣東 廣州 510515；2南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系，廣東省熱帶病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510515

化生性乳腺癌（MpBC）是一種罕見(jiàn)且具有侵襲性的乳腺癌組織學(xué)亞型，其起源于上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞，具有不同亞型，分別為低級(jí)別腺鱗癌、乳腺纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細(xì)胞癌，梭形細(xì)胞癌和間充質(zhì)分化癌（軟骨、骨性和其他類(lèi)型的間充質(zhì)分化）［1-3］。MpBC的特點(diǎn)是腫瘤直徑較大、腋窩淋巴結(jié)受累較少、組織病理學(xué)分級(jí)較高、雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）表達(dá)陰性等［4-6］。在分子水平上，MpBC常發(fā)生TP53、PIΚ3CA和PTEN突變，并PD-L1表達(dá)增加［7-9］。但是，其預(yù)后和預(yù)測(cè)因素仍不清楚。

NCCN指南推薦的MpBC患者全乳切除術(shù)后放療（PMRT）的臨床指征是參考常見(jiàn)乳腺癌病理類(lèi)型—非特殊型，即浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（IDC）。目前按照IDC 的PMRT 指征，已有數(shù)據(jù)表明MpBC 患者通?？梢詮腜MRT獲益，從而提高總體生存率［5,10-12］。但是，臨床上需要明確哪些MpBC患者是PMRT真正獲益人群，需要大宗病例將MpBC患者總生存（OS）、乳腺癌特異性生存（BCSS）與接受PMRT的IDC患者進(jìn)行配對(duì)比較研究。因此，本研究在美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)（1998～2016年）篩選了符合病理診斷、≥18歲并行乳腺癌根治術(shù)的女性MpBC 和IDC 患者進(jìn)行回顧性分析，旨在比較接受PMRT的MpBC患者和接受PMRT的IDC患者之間的OS和BCSS，并對(duì)MpBC患者PMRT的主要相關(guān)因素進(jìn)行分層分析。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

通過(guò)美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中提取1998～2016年的數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：女性，≥18歲，單側(cè)乳腺癌，乳腺癌是首次且唯一的癌癥診斷，病理確診為MpBC（ICD-O-3 8032、8033、8070、8570-8572、8575、8980、8982）或未另作說(shuō)明的IDC（ICD-O-3 8500），明確AJCC分期并行乳腺癌根治性手術(shù)。最后以MpBC和行PMRT的IDC患者作為研究對(duì)象，提取所有病例，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者共有31982例。

1.2 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征包括診斷時(shí)的年齡、種族和婚姻狀況。根據(jù)年齡分為兩組：18～49歲組和≥50歲組。臨床特征包括原發(fā)腫瘤部位、組織學(xué)分級(jí)、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、T分期和N分期。治療因素包括手術(shù)方式、是否行術(shù)后放療或化療。乳腺癌的手術(shù)方式包括根治性手術(shù)、改良根治術(shù)和擴(kuò)大根治術(shù)。研究終點(diǎn)是OS和BCSS，亞組包括MpBC/PMRT 組（308 例）、MpBC/No PMRT組（629例）和IDC/PMRT組（31 045例）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

為了減少基線(xiàn)數(shù)據(jù)差異引起的潛在影響，我們采用傾向性評(píng)分匹配將MpBC/PMRT 組與MpBC/No PMRT 組按1∶1 進(jìn)行匹配，而MpBC/PMRT 組與IDC/PMRT組進(jìn)行了1∶3的傾向性評(píng)分匹配，從而均衡各組間混雜因素的影響。平衡的變量包括年齡、種族、原發(fā)腫瘤部位、組織學(xué)分級(jí)、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、腫瘤T分期、N分期、手術(shù)方式和是否化療。

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 24.0進(jìn)行分析，利用卡方檢驗(yàn)比較各組之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征，采用Κaplan—Meier生存分析比較各組間的OS及BCSS差異，并采用多因素Cox比例回歸模型分析MpBC患者OS和BCSS的預(yù)后影響因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征比較

大多數(shù)乳腺癌患者為白種人（75.6%），≥50歲的患者占81.2%。在臨床特征方面，大部分MpBC患者為組織學(xué)Ⅲ級(jí)（68.0%）、ER 陰性（75.9%）、PR 陰性（79.8%）、T2～3（71.3%）和N0～1（85.6%）。

MpBC/PMRT組與MpBC/No PMRT組在年齡、腫瘤T分期、N分期和化療情況分布上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），而在種族、原發(fā)腫瘤部位、組織學(xué)分級(jí)、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)和化療方面的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與IDC/PMRT組相比，MpBC/PMRT組患者年齡較高，ER 或PR 陽(yáng)性率較低，組織學(xué)Ⅲ級(jí)、T3 或N0-1、接受化療的患者更多（P＜0.05），而在種族、原發(fā)腫瘤部位和手術(shù)方式上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征情況Tab.1 Demographic and clinical data of the study patients

2.2 MpBC患者預(yù)后相關(guān)因素的多因素分析

MpBC 患者的中位隨訪時(shí)間為64.8 月（0～225月）。在隨訪過(guò)程中，共有496例MpBC患者發(fā)生死亡，其中316例死于乳腺癌相關(guān)性疾病。故MpBC患者的OS和BCSS分別為47.1%、66.3%。多因素Cox回歸模型分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤T分期、N分期、手術(shù)方式及是否接受化療均是MpBC患者OS和BCSS的預(yù)后因素。MpBC/PMRT 組的OS 和BCSS 優(yōu)于MpBC/No PMRT組，其風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.394（95%CI：1.125～1.727）和1.390（95%CI：1.074～1.800）（表2）。

表2 MpBC患者預(yù)后因素的多因素分析Tab.2 Multivariate prognostic analyses of MpBC patients

2.3 MpBC/PMRT組與IDC/PMRT組的生存比較

與IDC/PMRT 組相比，MpBC/PMRT 組的OS 和BCSS 均較低，風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.626（95%CI：1.386～1.908）和1.710（95%CI：1.418-2.062）（表3）。年齡、種族、組織學(xué)分級(jí)、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、腫瘤T分期、N分期、手術(shù)方式和是否化療均與MpBC患者的OS顯著相關(guān)（P＜0.05），原發(fā)腫瘤部位與MpBC患者的OS無(wú)顯著相關(guān)（P＞0.05）。而種族、組織學(xué)分級(jí)、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、腫瘤T分期、N分期、手術(shù)方式及是否化療是MpBC患者BCSS的重要預(yù)后因素。

表3 MpBC/PMRT組與IDC/PMRT組OS及BCSS的多因素分析Tab.3 Multivariable analysis of OS and BCSS of patients with MpBC and IDC after PMRT

2.4 傾向性評(píng)分匹配分析

患者的基線(xiàn)資料在各組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05，表4～5），對(duì)匹配后的數(shù)據(jù)進(jìn)行Κaplan-Meier生存分析，結(jié)果顯示，MpBC/PMRT組的OS和BCSS均明顯優(yōu)于MpBC/No PMRT 組（圖1），但其預(yù)后均較IDC/PMRT組差（圖2）。

圖1 MpBC/PMRT組與MpBC/No PMRT組1∶1匹配后的OS及BCSS比較Fig.1 OS and BCSS among 1∶1 matched patients between MpBC/PMRT and MpBC/No PMRT groups.A:OS among MpBC patients with or without PMRT;B:BCSS among MpBC patients with or without PMRT.

圖2 MpBC/PMRT組與IDC/PMRT組1∶3匹配后的OS及BCSS比較Fig.2 OS and BCSS among 1∶3 matched patients between MpBC/PMRT and IDC/PMRT groups.A:OS among PMRT patients with MpBC and IDC.B:BCSS among PMRT patients with MpBC and IDC.

表4 MpBC/PMRT組與MpBC/No PMRT組1∶1匹配后的基線(xiàn)特征Tab.4 Characteristics of patients in 1∶1 matched group,MpBC/PMRT vs MpBC/No PMRT(n=307)

3 討論

MpBC是一種罕見(jiàn)且高度異質(zhì)性的特殊類(lèi)型乳腺癌，其特征是組織學(xué)上存在兩種以上的細(xì)胞類(lèi)型，通常是上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞的混合物［13］。目前，MpBC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式尚不明確，尤其是在PMRT方面。本研究主要是分析PMRT是否是MpBC的保護(hù)因子，并初步探索MpBC 患者須行PMRT 的適應(yīng)癥。本研究結(jié)果表明MpBC 患者接受PMRT 可以改善OS 和BCSS；但與IDC/PMRT 組相比，MpBC/PMRT 組無(wú)論是OS 或BCSS均較差。

本研究顯示，大多數(shù)MpBC 患者具有年齡較高（≥50歲）、腫瘤直徑較大、組織學(xué)分級(jí)高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低及激素受體陰性的特征，與既往研究結(jié)果一致［6,14-16］。在本研究中，盡管MpBC患者的ER和PR表達(dá)狀態(tài)大多為陰性，但二者均不是MpBC的預(yù)后因素，這與部分研究結(jié)果［17］一致。另有研究也證實(shí)，激素受體、HER-2表達(dá)狀態(tài)即分子分型不影響MpBC患者BCSS［18］。此外，本研究多因素分析結(jié)果表明，年齡≥50歲、腫瘤直徑較大和腫瘤N 分期較高與MpBC 較差的預(yù)后相關(guān)（P＜0.05），這與既往研究結(jié)果報(bào)道一致［15,18-19］。

現(xiàn)有研究表明，與乳腺I(mǎi)DC相比，MpBC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，但OS和BCSS較短［14,17,20,21］。有研究對(duì)763例三陰性MpBC患者和21 321例三陰性IDC患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)MpBC患者預(yù)后較IDC差，且化療與改善生存率無(wú)關(guān)，而非三陰性MpBC則可能從化放療中獲益［5］。目前，常見(jiàn)的治療方法（如手術(shù)、化療、放療和內(nèi)分泌治療）對(duì)MpBC的療效尚不明朗。在本研究中，與MpBC/No PMRT 組比較，MpBC/PMRT 組表現(xiàn)出更好的OS 和BCSS。有學(xué)者從1988～2006 年的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選了883例行乳房切除術(shù)的MpBC患者，通過(guò)多因素分析結(jié)果支持了MpBC患者從PMRT中獲益的觀點(diǎn)［11］。但是，乳腺癌的綜合治療在過(guò)去幾十年得到顯著提高，PMRT在MpBC中的作用值得進(jìn)一步研究。本研究進(jìn)一步比較了接受PMRT的MpBC和IDC患者的預(yù)后情況，為分層分析MpBC患者接受PMRT提供理論證據(jù)。

表5 MpBC/PMRT組與IDC/PMRT組1∶3匹配后的基線(xiàn)特征Tab.5 Characteristics of patients in 1∶3 matched group,MpBC/PMRT vs IDC/PMRT

本研究發(fā)現(xiàn)，MpBC患者接受PMRT受到多方面因素的影響，包括年齡、腫瘤T分期及N分期。在傾向性評(píng)分匹配前后，與IDC/PMRT組相比，MpBC/PMRT組預(yù)后均明顯較差，這表明了MpBC這種特定類(lèi)型的乳腺癌是獨(dú)立的預(yù)后因素。另外，根據(jù)NCCN指南，推薦T3～4或N1～3的IDC患者在乳房切除術(shù)后接受PMRT。結(jié)合本研究結(jié)果，我們假設(shè)MpBC患者有PMRT的擴(kuò)大適應(yīng)癥，比如T1-2N0的MpBC也需接受PMRT。但是，進(jìn)一步分析本研究隊(duì)列中T1-2N0的MpBC患者，結(jié)果表明T1-2N0的MpBC患者接受PMRT對(duì)改善其OS無(wú)明顯相關(guān)（P＞0.05）。因樣本量較?。▋H包括49 名患者），尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。有研究結(jié)果表明，在pT3-4/N+病例中，MpBC患者接受PMRT與其OS獲益密切相關(guān)，而pT1-2N0的MpBC患者與其OS獲益無(wú)明顯相關(guān)［10］，這與本研究結(jié)果一致。而Li等［22］研究報(bào)告了不同的結(jié)果，即N0期的MpBC患者在接受輔助放療后表現(xiàn)出更優(yōu)的OS，與此研究不同的是，本研究中分析的T1-2N0亞組排除了行乳房腫塊切除術(shù)或腫瘤T3～4期的MpBC患者。

同時(shí)，本研究存在以下不足：首先，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)未記錄腫瘤局部區(qū)域控制情況，這不利于評(píng)估PMRT的效果；其次，SEER公共數(shù)據(jù)庫(kù)不能提供某些臨床和治療特征，如脈管癌栓侵犯、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)和內(nèi)分泌治療等相關(guān)信息，也未提供放療技術(shù)或處方劑量，化療周期及方案等，這些可能會(huì)造成研究結(jié)果偏倚。但本研究的優(yōu)勢(shì)在于接受PMRT的MpBC病例數(shù)較充足，并據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)將MpBC與IDC患者接受PRMT比較的研究。此外，我們采用傾向性評(píng)分匹配方法均衡干擾因素并減少統(tǒng)計(jì)誤差。

綜上所述，MpBC具有獨(dú)特的臨床病理特點(diǎn)，目前研究結(jié)果表明，應(yīng)將PMRT納入到MpBC患者的綜合治療中以改善預(yù)后，但尚未發(fā)現(xiàn)MpBC患者PMRT的擴(kuò)大適應(yīng)癥，需更大樣本的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。