CAR-T療法治療B細(xì)胞血液惡性腫瘤的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

胡紫馨 謝金平 王苑如 邵蓉

中圖分類號(hào) R733.7;R956;R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）23-2895-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.23.14

摘 要 目的：評(píng)價(jià)嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法治療B細(xì)胞血液惡性腫瘤的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，為臨床決策提供循證依據(jù)。方法：利用快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA）方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和國(guó)外HTA官方網(wǎng)站，數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2021年3月20日。按照納排標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行納入和資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)后，對(duì)CAR-T療法治療B細(xì)胞血液惡性腫瘤的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行描述性分析。結(jié)果：共納入2篇HTA報(bào)告、5篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和5篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。在有效性方面，CAR-T療法治療B細(xì)胞血液惡性腫瘤具有良好的有效性，治療急性淋巴細(xì)胞白血病的總緩解率（ORR）在63.5%以上、完全緩解率（CR）為77.1%（95%CI：62.8%～87.1%），治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的ORR為70.0%（95%CI：53.0%～80.0%）、CR為25.5%（95%CI：13.9%～42.1%），治療B細(xì)胞淋巴瘤的ORR在44.4%以上。在安全性方面，CAR-T療法治療過(guò)程中細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率在20%以上，1/3或以上（個(gè)別研究認(rèn)為發(fā)生率為9%）的患者發(fā)生了神經(jīng)毒性，感染發(fā)生率為12.2%～33.3%，移植物抗宿主病的發(fā)生率為23.4%（95%CI：8.6%～49.8%）。在經(jīng)濟(jì)性方面，納入研究多認(rèn)為CAR-T療法具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但均是在美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家評(píng)價(jià)的結(jié)果。結(jié)論：CAR-T作為新興的血液惡性腫瘤治療產(chǎn)品，具有良好的有效性，發(fā)生的不良反應(yīng)等級(jí)較低、基本可控;而經(jīng)濟(jì)性尚需結(jié)合在國(guó)內(nèi)實(shí)際開展的相關(guān)研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

關(guān)鍵詞 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法;B細(xì)胞血液惡性腫瘤;快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

Chimeric Antigen Receptor T Cells Therapy for the Treatment of B-lymphoblastic Hematologic Malignancy： A Rapid Health Technology Assessment

HU Zixin，XIE Jinping，WANG Wanru，SHAO Rong（Research Center of National Drug Policy & Ecosystem， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the effectiveness， safety and economy of chimeric antigen receptor T cells （CAR-T） therapy for the treatment of B-lymphoblastic hematologic malignancy， and to provide evidence-based reference for clinical decision. METHODS： Rapid health technology assessment （HTA） was adopted. PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， Wanfang databases and foreign HTA official websites were systematically searched during the inception-Mar. 20th， 2021. After inclusion， data extraction and quality evaluation of literatures according to the inclusion and exclusion criteria， descriptive analysis was performed for the effectiveness， safety and economy of CAR-T therapy for the treatment of B-lymphoblastic hematologic malignancy. RESULTS： A total of 2 HTA reports， 5 systematic reviews/Meta-analysis， and 5 economics studies were included. In terms of effectiveness， CAR-T therapy showed good efficacy in the treatment of B-lymphoblastic hematologic malignancy; overall remission rate （ORR） of CAR-T therapy in the treatment of acute lymphoblastic leukemia was more than 63.5%， and the complete remission rate （CR） was 77.1% （95%CI： 62.8%-87.1%）; ORR of CAR-T therapy in the treatment of chronic lymphoblastic leukemia was 70.0% （95%CI： 53.0%-80.0%）， and the CR was 25.5% （95%CI： 13.9%-42.1%）; ORR of CAR-T therapy in the treatment of B-cell lymphoma was more than 44.4%. In terms of safety， the incidence of cytokine release syndrome was more than 20% during the treatment of CAR-T therapy， and 1/3 or more （9% believed in some studies） patients suffered from neurotoxicity; the incidence of infection was 12.2%-33.3%， and the incidence of graft-versus-host disease was 23.4% （95%CI： 8.6%-49.8%）. In terms of economy， most of the included studies believed that CAR-T therapy possessed economic advantages， which were the results of evaluation in developed countries such as the United States and Japan. CONCLUSIONS： CAR-T， as a new product of treatment for hematological malignancy， shows good effectiveness and low level of ADR， which is basically controllable; its economy needs to be further evaluated by relevant researches combined with domestic reality.

KEYWORDS? ?Chimeric antigen receptor T cells therapy; B-lymphoblastic hematologic malignancy; Rapid health technology assessment

B細(xì)胞血液惡性腫瘤主要包括B系急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）、B系慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphoblastic leukemia，CLL）和B細(xì)胞淋巴瘤。隨著免疫療法的興起，有臨床研究數(shù)據(jù)表明，特異性靶向嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫分子能有效治療B細(xì)胞血液惡性腫瘤，有效率可達(dá)50%以上[1]。CAR-T療法是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向免疫療法：通過(guò)基因工程技術(shù)編輯T細(xì)胞，將T細(xì)胞進(jìn)行特異性改造，使其表達(dá)特定受體以結(jié)合特定腫瘤相關(guān)抗原，在體外擴(kuò)增后回輸給患者;CAR-T在體內(nèi)與腫瘤相關(guān)抗原特異性結(jié)合后，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞增殖并釋放細(xì)胞因子，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。

截至本文成稿時(shí)，全球已有5種CAR-T產(chǎn)品上市，另有多種CAR-T產(chǎn)品處于研發(fā)階段。2017年，首個(gè)上市的CAR-T產(chǎn)品是諾華公司的Tisagenlecleucel（簡(jiǎn)稱Tisa-cel，商品名Kymriah），其治療對(duì)象為復(fù)發(fā)或難治性（R/R）ALL的兒童和年齡不超過(guò)25歲的成人患者，以及R/R彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。隨后，Kite制藥公司的Axicabtagene Ciloleucel（簡(jiǎn)稱Axi-cel，商品名Yescarta）在美國(guó)食品藥品管理局（FDA）獲批上市，該藥在我國(guó)由Kite制藥公司與復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)合作于2021年6月上市。其余CAR-T產(chǎn)品還包括Brexucabtagene Autoleucel、Lisocabtagenemaraleucel和Idecabatgene Vicleucel，適應(yīng)證均為血液系統(tǒng)腫瘤。

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（health technology assessment，HTA）是指對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、臨床安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)適應(yīng)性進(jìn)行全面系統(tǒng)地評(píng)價(jià)，為各層次的決策者提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和決策依據(jù)，對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的開發(fā)、應(yīng)用、推廣與淘汰實(shí)行政策干預(yù)。當(dāng)決策者需要在較短的時(shí)間內(nèi)得到循證證據(jù)時(shí)，則會(huì)用到快速HTA[3]。快速HTA通過(guò)系統(tǒng)檢索、收集和評(píng)價(jià)證據(jù)，可快速又全面地評(píng)估藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，為決策者提供科學(xué)、透明的證據(jù)支持。近年來(lái)，快速HTA已逐漸成為藥品等衛(wèi)生技術(shù)綜合評(píng)價(jià)的重要工具。本研究通過(guò)快速HTA的方法，對(duì)CAR-T治療B細(xì)胞血液惡性腫瘤的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 本研究納入的文獻(xiàn)類型包括國(guó)內(nèi)外發(fā)表的CAR-T療法治療B細(xì)胞血液惡性腫瘤相關(guān)的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR）/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。納入文獻(xiàn)的語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 本研究的對(duì)象為確診為B細(xì)胞血液惡性腫瘤的患者，腫瘤類型包括各種類型的ALL、CLL與B細(xì)胞淋巴瘤等。

1.1.3 干預(yù)措施 本研究的干預(yù)措施為CAR-T療法。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的有效性指標(biāo)包括總緩解率（ORR）[包含完全緩解率（CR）和部分緩解率（PR）]、總生存率（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）等;安全性指標(biāo)包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率、神經(jīng)毒性發(fā)生率、感染發(fā)生率、移植物抗宿主?。℅VHD）發(fā)生率等;經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)包括生命年（LY）、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）、成本-效果、成本-效益、增量成本-效果比（ICER）等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括無(wú)全文、研究對(duì)象為非B細(xì)胞血液惡性腫瘤患者、無(wú)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、重復(fù)的文獻(xiàn)，以及綜述、會(huì)議摘要、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究報(bào)告等類型的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

為全面獲取有關(guān)研究，本研究只以“CAR-T”“chimeric antigen receptor-modifed T cells”為檢索詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“CAR-T”“嵌合抗原受體T細(xì)胞”為檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)檢索國(guó)外HTA官方網(wǎng)站[如國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)站（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）等]。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2021年3月20日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料和數(shù)據(jù)，共同決定納入的文獻(xiàn)。如遇分歧通過(guò)討論或咨詢第3位研究者解決。使用預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，提取的內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年限、患者例數(shù)、干預(yù)措施與結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)HTA、快速HTA報(bào)告采用INAHTA制定的HTA checklist進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估[4];對(duì)SR/Meta分析采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估測(cè)量工具A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews（AMSTAR）量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[5];對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards（CHEERS）量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]。

1.5 證據(jù)的合成與分析

對(duì)納入的所有文獻(xiàn)采用定性描述的方法，匯總納入研究的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初檢后獲得1 055篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)以及閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，得到45篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入12篇文獻(xiàn)[7-18]，其中HTA報(bào)告2篇[7-8]，SR /Meta分析5篇[9-13]，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究5篇[14-18]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入HTA報(bào)告、SR/Meta分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征見表1～表3[其中，HTA報(bào)告均來(lái)自加拿大藥品和衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估中心（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）]。納入HTA報(bào)告的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表4，納入SR/Meta分析的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表5，納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表6。

2.3 有效性評(píng)價(jià)

經(jīng)分類整理合并、去除重復(fù)研究后，納入SR/Meta分析中以ALL為研究對(duì)象的研究共計(jì)58項(xiàng)、以CLL為研究對(duì)象的研究共計(jì)12項(xiàng)、以B細(xì)胞淋巴瘤為研究對(duì)象的研究共計(jì)31項(xiàng)。

2.3.1 CAR-T療法治療ALL的有效性 對(duì)于ALL患者，納入有效性評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)包括1篇HTA報(bào)告[7]、3篇SR/Meta分析[9，12-13]。其中2篇結(jié)果顯示，CAR-T療法治療ALL的ORR在63.5%以上[7，12];另有1篇結(jié)果顯示，其治療ALL的CR為77.1%（95%CI：62.8%～87.1%）[9]。

2篇SR/Meta分析針對(duì)患者年齡、T細(xì)胞來(lái)源進(jìn)行了亞組分析[9，13]。從患者年齡分組來(lái)看，文獻(xiàn)結(jié)果均認(rèn)為CAR-T療法在治療成人和兒童患者時(shí)的ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而在T細(xì)胞來(lái)源方面，兩者分析結(jié)果則有分歧：Grigor等[9]認(rèn)為不同來(lái)源的T細(xì)胞對(duì)CR影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Anagnostou等[13]則認(rèn)為自體T細(xì)胞來(lái)源患者的CR（83.0%，95%CI：78.5%～86.5%）優(yōu)于異體T細(xì)胞來(lái)源患者（55.0%，95%CI：30.6%～79.0%）。

在其他治療指標(biāo)方面，1篇SR/Mate分析報(bào)道了患者OS為5%～88%[9];1篇SR/Mate分析通過(guò)亞組分析報(bào)道了患者PFS的情況[13]。結(jié)果表明，不同年齡組、不同共刺激結(jié)構(gòu)、不同T細(xì)胞來(lái)源的患者在1年內(nèi)的PFS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 CAR-T療法治療CLL的有效性 2篇SR/Meta分析報(bào)道了CAR-T療法治療CLL的有效性[9，12]。結(jié)果顯示，CAR-T療法治療CLL的ORR為70.0%（95%CI：53.0%～80.0%）、CR為25.5%（95%CI：13.9%～42.1%）;CLL患者采用CAR-T療法的ORR與ALL患者相當(dāng)，而CR指標(biāo)較ALL患者差。

2.3.3 CAR-T療法治療B細(xì)胞淋巴瘤的有效性 對(duì)于CAR-T療法治療B細(xì)胞淋巴瘤的有效性，4篇SR/Meta分析結(jié)果顯示CAR-T療法治療B細(xì)胞淋巴瘤的ORR維持在44.4%以上[9-12]，最佳可達(dá)71.0%（95%CI：67.0%～76.0%）。Zheng等[11]針對(duì)疾病類型進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示在B細(xì)胞淋巴瘤治療中，CAR-T療法用于DLBCL患者的ORR為61%（95%CI：37%～86%）、CR為43%（95%CI：21%～66%），均高于非DLBCL患者的ORR（55%，95%CI：28%～82%）和CR（39%，95%CI：16%～62%）。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

納入研究中共有6篇涉及CAR-T療法治療B細(xì)胞淋巴瘤的安全性評(píng)價(jià)[7-10，12-13]，其中4篇為SR/Meta分析[9-10，12-13]、2篇為HTA報(bào)告[7-8]。

2.4.1 CRS 6篇文獻(xiàn)報(bào)道了CRS的發(fā)生率，結(jié)果均在20%以上[7-10，12-13]。其中1篇HTA報(bào)告顯示，發(fā)生CRS的患者中，CRS為3/4級(jí)的患者占比超過(guò)50%[7];同時(shí)Zheng等[11]采用Mantel-Haenszel隨機(jī)效應(yīng)模型的綜合分析結(jié)果顯示，CAR-T療法治療期間患者出現(xiàn)3/4級(jí)CRS的可能性增加。

但是，對(duì)于CRS發(fā)生的影響因素目前尚無(wú)定論。2篇SR/Meta分析結(jié)果顯示，不同癌癥類型、不同共刺激域、不同年齡或不同試驗(yàn)階段患者的CRS發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;通過(guò)使用白細(xì)胞介素2（IL-2）和淋巴細(xì)胞清除以減少CRS的發(fā)生時(shí)，IL-2使用量和淋巴細(xì)胞清除量與CRS發(fā)生率也未見明顯相關(guān)性[9，13]。

2.4.2 神經(jīng)毒性 對(duì)于神經(jīng)毒性的發(fā)生率，各項(xiàng)研究報(bào)道的結(jié)果有所不同。1篇SR/Meta分析結(jié)果顯示，9%的患者在CAR-T療法治療中發(fā)生了神經(jīng)毒性[11];但更多研究認(rèn)為，有近1/3或以上的患者在接受CAR-T療法期間可能發(fā)生神經(jīng)毒性[8-9，13]。

1篇HTA報(bào)告和1篇SR/Meta分析結(jié)果顯示，患者出現(xiàn)3/4級(jí)神經(jīng)毒性的可能性較高，其中兒童發(fā)生神經(jīng)毒性的比例高于成人，使用自體細(xì)胞治療的患者發(fā)生3/4級(jí)神經(jīng)毒性的比例高于使用同種異體細(xì)胞治療的患者[8，13]。

2.4.3 感染 感染同樣是CAR-T療法治療過(guò)程中常見的不良反應(yīng)之一，納入的2篇HTA報(bào)告和1篇SR/Meta分析顯示，患者感染的發(fā)生率為12.2%～33.3%[7-9]。

2.4.4 GVHD 僅1篇納入的SR/Meta分析對(duì)GVHD進(jìn)行了報(bào)告，結(jié)果顯示患者治療后GVHD的發(fā)生率為23.4%（95%CI：8.6%～49.8%）[9]。

2.5 經(jīng)濟(jì)性研究

本研究納入經(jīng)濟(jì)性研究共5篇[14-18]，均為國(guó)外研究，主要分布在美國(guó)、日本、荷蘭等發(fā)達(dá)國(guó)家。其中有4篇針對(duì)Tisa-cel進(jìn)行了不同視角、不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)性評(píng)估[14-16，18]，剩余1篇對(duì)Axi-cel進(jìn)行了評(píng)估[17]。

4篇研究評(píng)價(jià)了Tisa-cel在治療R/R ALL患者中的成本-效益，結(jié)果納入的研究均認(rèn)為Tisa-cel具有成本-效益優(yōu)勢(shì)[14-16，18]：Wakase等[14]從日本公共醫(yī)療保健支付者的角度，運(yùn)用分區(qū)生存模型模擬了R/R ALL患者接受Tisa-cel和其他常規(guī)治療在整個(gè)生命周期內(nèi)的成本-效果。結(jié)果顯示，與Clo-C、Blina等方案相比，Tisa-cel折算后的LY分別增加了10.6年和9.3年，相應(yīng)的QALY分別增加了9.5年和8.5年;Tisa-cel、Blina和Clo-C方案的治療總成本分別為40 276 340、22 976 259、14 986 473日元。荷蘭學(xué)者Thielen等[15]的研究結(jié)果顯示，從醫(yī)療保健角度來(lái)看，與Clo-M、Clo-C和Blina方案相比，Tisa-cel的ICER分別為27 443、28 611、23 229歐元/QALY;從社會(huì)角度來(lái)看，ICER分別增至30 767、31 996、26 120歐元/QALY，在荷蘭設(shè)定的ICER范圍中處于較低的水平[19]。Sarkar等[16]認(rèn)為，在CAR-T療法的成本-效益分析中，基礎(chǔ)分析結(jié)果對(duì)患者的長(zhǎng)期生存率、CRR以及治療后患者的健康效用這些假設(shè)較為敏感：當(dāng)1年生存率低于57.8%，或CRR低于56.2%，或治療后患者的健康效用下降到0.66以下時(shí)，CAR-T療法就被認(rèn)為不具有成本-效益優(yōu)勢(shì)。

唯一的1項(xiàng)對(duì)Axi-cel的研究從長(zhǎng)期和短期角度對(duì)其成本-效益進(jìn)行了評(píng)價(jià)[17]。結(jié)果顯示，在短期治療的情況下，接受Axi-cel治療的患者比接受化療的患者平均多獲得0.48 LY和0.34 QALY;而在長(zhǎng)期治療中，5種生存模型下接受Axi-cel治療的患者獲得的LY比化療患者多1.89～5.82年、QALY多1.52～4.90年;從公共付款人角度來(lái)看，長(zhǎng)期治療的ICER比短期治療少665 700～814 200美元/QALY。

3 討論

CAR-T療法作為一種新型的免疫治療方法，已經(jīng)在不少國(guó)家和地區(qū)開展了大量的臨床試驗(yàn)。目前的研究結(jié)果證明，CAR-T療法在治療R/R B細(xì)胞血液惡性腫瘤方面有顯著的療效。但是由于缺乏合適的對(duì)照組，目前CAR-T療法的臨床試驗(yàn)均為單臂試驗(yàn)，尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究，納入研究的病例無(wú)法保證對(duì)變量的控制，導(dǎo)致論證強(qiáng)度不足。同時(shí)，由于CAR-T產(chǎn)品上市時(shí)間較短，已獲批的產(chǎn)品治療范圍不盡相同，無(wú)法形成不同產(chǎn)品間的有效性和安全性對(duì)比。因此，該產(chǎn)品尚需要更多高質(zhì)量的證據(jù)來(lái)驗(yàn)證其有效性。

在安全性方面，CAR-T療法治療過(guò)程中CRS、神經(jīng)毒性、感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率均較高;但上述不良反應(yīng)多處于較低等級(jí)，只要及時(shí)采取干預(yù)措施，一般不會(huì)危及患者生命。目前，國(guó)際和國(guó)內(nèi)的血液學(xué)界都已針對(duì)CAR-T療法的不良反應(yīng)制定了相關(guān)診治處理意見和指南：在臨床治療中多采用控制CAR-T輸注量、注射中和性抗體等方法來(lái)減輕不良反應(yīng)。但這些措施能否有效地減輕或控制、治療相關(guān)不良反應(yīng)，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

本研究納入的5篇經(jīng)濟(jì)性研究均為發(fā)達(dá)國(guó)家的研究，對(duì)于ICER閾值的選取，發(fā)達(dá)國(guó)家通常已有確定的范圍，而發(fā)展中國(guó)家則通常采用3倍（或者更低）人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）。兩者間數(shù)值差異較為明顯，且以1～3倍人均GDP作為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)閾值是以整個(gè)社會(huì)愿意把全部收益都投入到醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域?yàn)榧僭O(shè)條件，這嚴(yán)重高估了可支出的實(shí)際額度[20]，更拉大了這一差距。盡管本研究結(jié)果中CAR-T產(chǎn)品表現(xiàn)出了經(jīng)濟(jì)性，但其高昂的價(jià)格使得個(gè)人及醫(yī)保部門依然無(wú)法輕易負(fù)擔(dān)。目前荷蘭、加拿大等國(guó)家要求CAR-T產(chǎn)品在進(jìn)入醫(yī)保前進(jìn)行降價(jià)[21];部分歐洲國(guó)家則采用管理準(zhǔn)入?yún)f(xié)議的方式來(lái)應(yīng)對(duì)CAR-T產(chǎn)品的醫(yī)保負(fù)擔(dān)，如英國(guó)和法國(guó)采用了證據(jù)發(fā)展報(bào)銷（coverage with evidence development，CED）協(xié)議，德國(guó)和瑞典采用了績(jī)效關(guān)聯(lián)報(bào)銷（performance related reimbursement，PLR）協(xié)議[22]。

本研究的局限性包括：（1）由于是快速HTA，本研究在一定程度上可能存在偏倚，如CAR-T產(chǎn)品的有效性和安全性完全采納已發(fā)表的HTA報(bào)告和SR/Meta分析的評(píng)價(jià)結(jié)果，可能存在未公開發(fā)表的陰性結(jié)果和一些最新的研究數(shù)據(jù)沒(méi)有被納入的情況;（2）受到費(fèi)用、技術(shù)等因素的限制，目前已有的CAR-T產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)結(jié)果有限，導(dǎo)致本文納入的SR/Meta分析研究中有部分臨床試驗(yàn)被重復(fù)納入;（3）藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的分析均來(lái)自國(guó)外研究結(jié)果，由于各個(gè)國(guó)家發(fā)展情況不同，其中涉及的藥品價(jià)格、住院費(fèi)用和護(hù)理成本等因素均與我國(guó)實(shí)際情況有所差異，因此國(guó)外的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果對(duì)于我國(guó)的參考價(jià)值有限。

目前，我國(guó)關(guān)于CAR-T療法的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)尚未形成完整的質(zhì)量體系，結(jié)局指標(biāo)制定方面的標(biāo)準(zhǔn)也不盡統(tǒng)一;且CAR-T作為新的腫瘤治療產(chǎn)品，進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)的時(shí)間也十分短暫。未來(lái)CAR-T產(chǎn)品如何定價(jià)、治療效果和治療效益如何評(píng)價(jià)，均有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2021-06-29 修回日期：2021-10-13）

（編輯：劉明偉）