聚焦基因科技 助力我國藍(lán)色經(jīng)濟(jì)加速發(fā)展
——深圳華大海洋科技有限公司發(fā)展紀(jì)實(shí)

◎ 文/于海芳 李 秋

2012年，專注于水生生物基因組學(xué)研究、魚類分子育種與海洋藥物研發(fā)的石瓊，結(jié)束了11年國外科研生涯，接受華大集團(tuán)的邀請，回國參與組建華大海洋科研平臺。憑著一股“闖”勁，石瓊帶領(lǐng)著華大海洋科研團(tuán)隊(duì)，以基因科技助力水生生物基礎(chǔ)研究為支點(diǎn)，開啟了水生生物基因組學(xué)的奠基、成長、發(fā)展、推廣到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的光輝旅程。

為加快海洋生物基因組學(xué)研究步伐，實(shí)現(xiàn)國家構(gòu)建海洋強(qiáng)國的戰(zhàn)略目標(biāo)，石瓊及其團(tuán)隊(duì)以重要水生生物基因組學(xué)研究為著力點(diǎn)，解析魚類適應(yīng)性進(jìn)化的重大理論科學(xué)問題，同時挖掘與重要經(jīng)濟(jì)性狀相關(guān)聯(lián)的分子標(biāo)記，構(gòu)建水產(chǎn)動物分子育種以及基因選擇育種的關(guān)鍵共性技術(shù)體系，篩選藥源性多肽序列，為我國水產(chǎn)動物良種培育和規(guī)?；滦退幬镅邪l(fā)奠定了扎實(shí)的理論與技術(shù)基礎(chǔ)。

自2001年聯(lián)合國正式文件中首次提出“21世紀(jì)是海洋的世紀(jì)”以來，我國便加快了開發(fā)和利用海洋資源的步伐。根據(jù)國家海洋局公布的數(shù)據(jù)，2010年中國海洋生產(chǎn)總值達(dá)3.8萬億元，而在2020年相關(guān)數(shù)值突破了8萬億元。盡管總體來看海洋產(chǎn)業(yè)正穩(wěn)步增長，但各細(xì)分領(lǐng)域間發(fā)展卻極不均衡，濱海旅游業(yè)、海洋交通運(yùn)輸業(yè)及海洋漁業(yè)三大產(chǎn)業(yè)在海洋產(chǎn)業(yè)中占比超80%，而具有改變當(dāng)前疾病治療及創(chuàng)新藥研發(fā)現(xiàn)狀的海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)占比尚不到2%。

對此，在水生生物行業(yè)扎根近30年的徐軍民頗感遺憾：“在海洋資源開發(fā)方面，我們在其他領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展得足夠強(qiáng)大，但是卻一直沒有人牽頭做海洋生物資源的深層開發(fā)和高值化利用，這怎么能行呢？”既然沒有領(lǐng)路人，不妨自己做開拓者。2015年，徐軍民以公司掌舵人身份加入深圳華大海洋科技有限公司（以下簡稱華大海洋），擁有著對水生生物行業(yè)的獨(dú)特情懷，對海洋生物資源開發(fā)未來的美好暢想，以及對于海洋產(chǎn)業(yè)發(fā)展的偉大愿景，徐軍民帶領(lǐng)著華大海洋走上了海洋生物資源深度開發(fā)與利用的道路。

正是石瓊的勇“闖”無人區(qū)的精神加上徐軍民敢“創(chuàng)”敢干的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)精神，讓華大海洋在我國海洋生物領(lǐng)域里，探索出了一條產(chǎn)研結(jié)合的創(chuàng)新發(fā)展之路，這也正是新時代深圳精神的體現(xiàn)。如今，我國迎來了藍(lán)色經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展期，華大海洋也已形成由種源經(jīng)濟(jì)、海洋藥物與功能制品及科技服務(wù)組成的三大主要業(yè)務(wù)模塊，“三架馬車”并行，全力推動科研與產(chǎn)業(yè)聯(lián)動向前，助推深圳建設(shè)成為“全球海洋中心城市”的同時，也在助力著我國海洋藍(lán)色經(jīng)濟(jì)發(fā)展。

華大海洋董事長徐軍民

華大海洋首席科學(xué)家石瓊

藍(lán)色崛起是經(jīng)濟(jì)發(fā)展的必然之路

自成立以來，華大海洋專注于水生生物的科學(xué)研究與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。憑借著與生俱來的科研“基因”，石瓊主持先后組建了深圳市海洋生物基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、農(nóng)業(yè)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室海洋方向、廣東省海洋經(jīng)濟(jì)動物分子育種重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等，并與解放軍防化研究院陳冀勝院士團(tuán)隊(duì)合作并成立了海洋藥物方向的首批院士（專家）工作站等10余個科技創(chuàng)新平臺。這些科技創(chuàng)新平臺的創(chuàng)建，有效地彌補(bǔ)了深圳市在海洋生物基因組學(xué)領(lǐng)域研究載體存在的短板。2016年4月正式成立“深圳市華大海洋研究院”。從此，華大海洋有了自己專門的科技研發(fā)機(jī)構(gòu)，開始大力發(fā)展海洋與水生生物種質(zhì)資源收集、信息分析與開發(fā)利用等基礎(chǔ)科研工作。

與此同時，華大海洋整合資源，發(fā)揮平臺優(yōu)勢，建立了海洋生物活體庫、長江流域種質(zhì)資源庫以及集活體展示中心、數(shù)據(jù)存儲中心、樣本保存中心于一體的水產(chǎn)大數(shù)據(jù)中心。據(jù)華大海洋董事長徐軍民介紹，建設(shè)海洋基因庫和水生生物基因庫，填補(bǔ)了國內(nèi)該領(lǐng)域的空白，不僅有利于保護(hù)海洋水生生物資源，搭建水生生物大數(shù)據(jù)平臺，而且更有利于實(shí)現(xiàn)基因及數(shù)據(jù)資源的共享利用。這對推動生命科學(xué)和生物產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，搶占未來生物經(jīng)濟(jì)的戰(zhàn)略制高點(diǎn)、掌控生物基因戰(zhàn)略資源，都具有極其重要的意義。

為解決既往經(jīng)臍單孔腹腔鏡手術(shù)需要特制手術(shù)器械的問題，我們采用了改良的自制式臍部固定器，不需要準(zhǔn)備特殊的腹腔鏡手術(shù)器械，不增加手術(shù)費(fèi)用，簡便易行，更加適宜在基層醫(yī)院推廣。本研究旨在探討改良式經(jīng)臍單孔腹腔鏡手術(shù)在婦科領(lǐng)域中的應(yīng)用價值。

歷時九年的沉淀與積累，華大海洋已經(jīng)成長為一家產(chǎn)、學(xué)、研、用一體化綜合發(fā)展的科技型集團(tuán)公司，不僅在水生生物基因研究方面碩果累累，在海洋生物資源高端開發(fā)利用方面也居于全國領(lǐng)先地位。

深圳市五一勞動獎狀

目前全球已發(fā)表的120余種重要魚類基因組文章中，華大海洋就占1/6以上，有力支撐著我國水生生物基因組學(xué)在國際上的領(lǐng)先地位。華大海洋在國內(nèi)參與并完成的70多種重要經(jīng)濟(jì)水產(chǎn)動物的基因組測序與分析工作，占到全國總量的1/3，共發(fā)表學(xué)術(shù)論文130余篇，其中SCI論文110篇，2篇收錄為ESI高被引論文；出版了11部水產(chǎn)基因組學(xué)系列專著（其中4部為研究生教材）。作為國家高新技術(shù)企業(yè)，華大海洋已申請國家專利200余項(xiàng)，授權(quán)80余項(xiàng)（其中近40項(xiàng)為歐美PCT專利）；獲得發(fā)明專利10余項(xiàng)，主持制定深圳市技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)3項(xiàng)、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)。

華大海洋不僅在創(chuàng)新研究與產(chǎn)業(yè)發(fā)展中成績斐然，而且得到了政府主管機(jī)構(gòu)與社會各界的認(rèn)可，并先后榮獲多個獎項(xiàng)。2016年，華大海洋被評定為“國家高新技術(shù)企業(yè)”；2017年榮獲該年度廣東省農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣一等獎；2018年榮獲“中國水產(chǎn)技術(shù)創(chuàng)新企業(yè)”獎；此外，還榮獲深圳市重點(diǎn)農(nóng)業(yè)龍頭企業(yè)和知名品牌、大鵬新區(qū)十佳科技創(chuàng)新單位、大鵬伯樂榮譽(yù)獎、“沃爾瑪中國2019年度鮮食部最佳成長供應(yīng)商”等榮譽(yù)。2021年3月，華大海洋作為為數(shù)不多的海洋生物領(lǐng)域經(jīng)營企業(yè)代表，成功入選深圳全球海洋中心城市建設(shè)促進(jìn)會并成為副會長單位。2021年5月，華大海洋又相繼獲得“深圳市五一勞動獎狀”及第十五屆、第十八屆“深圳知名品牌”。

種源經(jīng)濟(jì)為藍(lán)色發(fā)展聚勢賦能

神秘莫測的大海就像一個蔚藍(lán)色的寶庫，蘊(yùn)含著富饒的資源。在海洋中，有許多生物，其中魚類是物種最豐富且進(jìn)化較為古老的脊椎動物類群，目前全球已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的魚類至少超過3萬多種。

華大海洋通過創(chuàng)新研究，應(yīng)用高通量基因組學(xué)測序手段與生物信息分析技術(shù)，開展了水生動物的遺傳機(jī)制及基因組進(jìn)化研究，特別在彈涂魚的兩棲習(xí)性、金線鲃的洞穴適應(yīng)性、海馬的鰭條發(fā)育等方面，取得了系統(tǒng)性、創(chuàng)新性、引領(lǐng)性且具有高水平的一系列成果。其中，2014年在Nature子刊上發(fā)表全球首個兩棲魚類——彈涂魚基因組學(xué)論文。該成果中，華大海洋系統(tǒng)地研究四種兩棲彈涂魚的功能基因組，首次系統(tǒng)性闡明了彈涂魚陸生適應(yīng)的多種分子機(jī)制，為解析脊椎動物從水生向陸生過渡的進(jìn)化機(jī)制提供了重要參考信息，并以此打造了深圳紅樹林特色的彈涂魚“生態(tài)名片”。不僅在國際上打出深圳市的“生態(tài)名片”，還通過市城管局資助經(jīng)費(fèi)在深圳灣放流大彈涂魚，為改善生態(tài)環(huán)境、帶動旅游經(jīng)濟(jì)作出示范性貢獻(xiàn)。

2018年5月，由深圳市華大海洋研究院和深圳國家基因庫聯(lián)合發(fā)起的“千種魚類轉(zhuǎn)錄組”項(xiàng)目，正式宣布構(gòu)建了迄今為止最可靠的魚類系統(tǒng)演化樹。該項(xiàng)目通過大數(shù)據(jù)整合了144種魚類基因組數(shù)據(jù)和159種魚類轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，采用新的生物信息學(xué)分析方法，篩選出1105個直系同源的外顯子序列作為分子標(biāo)記，是目前覆蓋度最廣、最可靠的魚類“生命之樹”。這棵魚類“生命之樹”解答了一直以來魚類起源和進(jìn)化研究中存在的許多爭論和難題，這也是魚類演化研究史上的里程碑式事件。

2021年8月，華大海洋在國際知名期刊Genomics發(fā)表全球首個基于全基因組測序和組裝的巴沙魚染色體水平基因組，揭示了與巴沙魚多脂肪性狀相關(guān)的組學(xué)證據(jù)。為做好巴沙魚種質(zhì)資源保護(hù)及選育保種，華大海洋科研團(tuán)隊(duì)趕赴老撾，在湄公河上游開展相關(guān)研究工作，因?yàn)檫@個地區(qū)的巴沙魚資源保護(hù)得尚好，沒有發(fā)生種質(zhì)退化，可以更大程度地發(fā)揮巴沙魚的遺傳性狀優(yōu)勢。

在做水生生物種源研究過程中，華大海洋發(fā)現(xiàn)行業(yè)早期經(jīng)歷的一些品種藥殘問題，根源和癥結(jié)之一就是水生物種種質(zhì)的退化。因?yàn)榉N質(zhì)退化易生病，所以導(dǎo)致養(yǎng)殖環(huán)節(jié)無規(guī)范用藥。當(dāng)然，還有一些不規(guī)范的養(yǎng)殖作業(yè)方式和非常傳統(tǒng)粗放的養(yǎng)殖模式。為此，要想實(shí)現(xiàn)水產(chǎn)行業(yè)的產(chǎn)業(yè)升級與綠色發(fā)展，華大海洋針對水產(chǎn)養(yǎng)殖、市場流通等領(lǐng)域的一系列問題，也做了長遠(yuǎn)布局和規(guī)劃。

以種為源，華大海洋積極開展水生生物種業(yè)自主創(chuàng)新工作，在水生生物的基因組學(xué)研究基礎(chǔ)上對重要的水生經(jīng)濟(jì)動物進(jìn)行創(chuàng)新育種與示范養(yǎng)殖，搭建了從種業(yè)到餐桌的全產(chǎn)業(yè)鏈生態(tài)平臺，為消費(fèi)者提供真正安全健康的優(yōu)質(zhì)蛋白產(chǎn)品。

華大海洋以科研為基礎(chǔ)、產(chǎn)業(yè)為主導(dǎo)、基地為依托、產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合，打造“育繁推養(yǎng)護(hù)一體化”的海洋種業(yè)創(chuàng)新體系，建設(shè)了江蘇省鎮(zhèn)江華優(yōu)基地、鎮(zhèn)江科華基地、海南基地及老撾基地。其中，華優(yōu)基地依托華大海洋分子育種技術(shù)和江蘇省淡水水產(chǎn)研究所的蟹、蝦繁育技術(shù)，通過親本基因重組測序、同胞家系選育、苗種專池培育等方式，培育出了規(guī)格大、生長快、品質(zhì)優(yōu)的蟹、蝦新品種，同時深入開展稻田綜合種養(yǎng)技術(shù)的研究，總結(jié)出適合江蘇地區(qū)的高效稻田綜合模式。該品種推廣面積超過220萬畝，創(chuàng)造200億元經(jīng)濟(jì)產(chǎn)值，為江蘇（無錫、蘇州、南京、常州、興華）、云南（昆明、曲靖）等地全面脫貧做出了突出貢獻(xiàn)。2017年，華優(yōu)基地培育的中華絨螯蟹榮獲“中國好蟹”榮譽(yù)稱號。此外， “鲃優(yōu)1號”金線鲃和“太湖2號”青蝦，這兩個新品種在2018年獲得農(nóng)業(yè)農(nóng)村部認(rèn)定，在深圳尚屬首次，為進(jìn)一步的分子育種研發(fā)提供了指導(dǎo)性支撐。2021年9月，華大海洋與中國水產(chǎn)科學(xué)研究院淡水漁業(yè)研究中心聯(lián)合育種成功的水產(chǎn)新品種“建鯉2號”，通過了全國水產(chǎn)原種和良種審定委員會審定。

另外，在石斑魚、卵形鯧鲹、斑點(diǎn)叉尾鮰、南美白對蝦、青蝦和加州鱸等水產(chǎn)動物的分子標(biāo)記輔助育種和基因組選擇育種方面，也都取得了豐碩成果。如今，基因組選擇育種技術(shù)已經(jīng)成為華大海洋推進(jìn)“海上一帶一路”的重要武器。

探秘藍(lán)色基因，開啟藍(lán)色藥庫大門

占地球總面積高達(dá)70%的海洋，孕育了50萬余種動物和13000種植物。其中，動物界28個主要動物門有26個都生活在海洋水域。在高鹽、高壓、缺氧及少光照的環(huán)境下，海洋生物進(jìn)化形成獨(dú)特的基因，具有比陸生動植物更奇特的結(jié)構(gòu)及更顯著的活性。開發(fā)“藍(lán)色藥庫”已成為現(xiàn)今世界醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的重要方向。

如今，海洋生物資源價值日益凸顯，在“海洋強(qiáng)國”戰(zhàn)略及“藍(lán)色藥庫”計(jì)劃的提出下，華大海洋同時布局海洋功能制品及海洋創(chuàng)新藥的研發(fā)。截至目前，全球共有49個來自海洋的活性物質(zhì)或其衍生物被批準(zhǔn)上市或進(jìn)入臨床，其中基于海洋天然產(chǎn)物或其衍生物開發(fā)而成功上市的藥物僅有17款，但由我國自主研發(fā)的海洋創(chuàng)新藥物僅占其中4款。面對國內(nèi)外海洋藥物研發(fā)的巨大差距，華大海洋著力于海洋藥物的創(chuàng)新研發(fā)，集中國內(nèi)外優(yōu)勢科研力量，全力打造全新生物制藥生態(tài)產(chǎn)業(yè)鏈，突破了傳統(tǒng)多肽藥物因測序技術(shù)的限制僅能關(guān)注少數(shù)藥物分子及單一尺度的獨(dú)立研究不利于基礎(chǔ)研究成果向產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用轉(zhuǎn)化的困局，為我國生物醫(yī)藥企業(yè)開辟了新的道路。

中國南海常見的20種芋螺

2018年，華大海洋主持出版《海洋芋螺資源圖鑒》，對全球芋螺（超過700種中的343種）及芋螺毒素進(jìn)行總結(jié)性介紹。2021年2月，華大海洋聯(lián)合海南醫(yī)學(xué)院和解放軍軍事科學(xué)院防化研究院，成功破譯了全球首個芋螺（桶形芋螺Conus betulinus）的全基因組序列，揭示了芋螺毒素表達(dá)的中心法則。首次闡明了“芋螺毒素基因→毒素轉(zhuǎn)錄本→毒素蛋白→翻譯后修飾毒素肽”的最重要、最基本的生物學(xué)規(guī)律，在探索芋螺毒素的本質(zhì)及普遍規(guī)律方面起到了巨大的作用，奠定了芋螺毒素研究的理論基石，是芋螺及芋螺毒素研究領(lǐng)域的重要突破性進(jìn)展，相關(guān)成果發(fā)表于Nature子刊Cell Discovery。

目前，華大海洋與海南醫(yī)學(xué)院、解放軍防化研究院合作，已完成多種芋螺的轉(zhuǎn)錄組測序、線粒體基因組測序與毒素挖掘工作，篩選到具有殺蟲活性的6條毒素肽，正在研發(fā)具有高度戒毒活性的毒素肽序列，或?qū)闊煱a、毒癮、嗜酒等神經(jīng)性上癮行為帶來突破性治療方案。

更為重要的是，目前華大海洋已有一款新型免疫增強(qiáng)型海洋小分子藥物進(jìn)入系統(tǒng)臨床前研究，這是一款基于對海洋真菌天然產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾的1.1類新藥，與現(xiàn)有的臨床使用的大分子生物藥相比，副作用更小，療效更佳且成本更低。如果能成功上市，將為腫瘤患者提供新的治療手段，為生命帶來新的希望。

自成立以來，華大海洋已經(jīng)積累了大量有關(guān)海洋生物遺傳信息與生物活性的開發(fā)利用大數(shù)據(jù)。與此同時，華大海洋也建立了不同階段、不同深度的海洋生物樣本庫，并打造了海洋生物醫(yī)藥與功能制品研發(fā)及轉(zhuǎn)化平臺體系，開展了桶形芋螺、?？?、海馬、雨生紅球藻等80多種水生生物的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組或蛋白組學(xué)研究，獲得了大量的毒素基因、毒素肽序列、抗菌肽、代謝物生物合成關(guān)鍵基因等一系列活性物質(zhì)數(shù)據(jù)。利用基因改造進(jìn)行生物合成的探索，為解決藥源瓶頸提供了新的方案，為海洋藥物的開發(fā)利用提供了深厚的科研基礎(chǔ)。

隨著我國對海洋的認(rèn)識不斷加深，對海洋戰(zhàn)略意義的更加重視，海洋經(jīng)濟(jì)已經(jīng)成為國家戰(zhàn)略層面的重要一環(huán)。

華大海洋作為海洋生物領(lǐng)域的企業(yè)代表，立足于獨(dú)特的基因技術(shù)及生物科技技術(shù)的資源優(yōu)勢，不斷在水生生物領(lǐng)域探索，目的是從根源上保護(hù)水生生物，從而在此基礎(chǔ)上培育出更為優(yōu)質(zhì)的品種。在發(fā)展中保護(hù)、在保護(hù)中發(fā)展！作為中國野生動物保護(hù)協(xié)會水生野生動物保護(hù)分會副會長單位，華大海洋長期關(guān)注生物多樣性保護(hù)工作，充分利用自身在水生生物基因組和基因組選擇育種方面的科研能力，為水生野生動物保護(hù)提供數(shù)據(jù)與科技支撐。這也與2021年10月我國剛剛發(fā)布的《中國的生物多樣性保護(hù)》白皮書提出的戰(zhàn)略思想不謀而合。

除了關(guān)注水生生物領(lǐng)域外，華大海洋也一直在關(guān)注人類的健康。徐軍民說：“整個水生生物行業(yè)，應(yīng)該說是彰顯國民健康的重要方面。‘少年強(qiáng)則國強(qiáng)’，從這個意義上來說，國民健康也是國家健康的一種體現(xiàn)。”從最初愿景為改善人類蛋白質(zhì)飲食結(jié)構(gòu)，讓國民能擁有更健康的生活，拓展至疾病預(yù)防和藥物治療上，華大海洋將以海洋藥物為突破口，帶動種源經(jīng)濟(jì)發(fā)展，實(shí)現(xiàn)種源、藥源聯(lián)動，做出真正的成果，為人類健康發(fā)展奠定基礎(chǔ)，助推我國海洋生物經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展。

回顧過去，在國家和深圳海洋經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)格局不平衡的情況下，華大海洋創(chuàng)造了很多的“從無到有”，以“基因科技助力海洋生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展”為使命，迅速成長為水生生物基因科研領(lǐng)域的翹楚。展望未來，華大海洋的發(fā)展不僅有利于我國海洋產(chǎn)業(yè)的升級和優(yōu)化，而且有利于未來人類的健康發(fā)展。海洋經(jīng)濟(jì)的發(fā)展是國之所需，民之所向。機(jī)遇在握，華大海洋也必將走向更為燦爛和光明的未來。