田地

美國科學(xué)家大衛(wèi)·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安因在“發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺感受器”方面做出的貢獻(xiàn)而獲得2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

人是如何感知外部世界的？傳統(tǒng)理論認(rèn)為，是靠眼、耳、鼻、舌、身等感官來感知的，如眼睛能看到光，鼻子能聞到氣味，耳朵能感知聲波，皮膚能感受到觸動(dòng)和壓力。甚至連哲學(xué)家都在按這樣的方式證明人的感覺。17世紀(jì)，法國哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾設(shè)計(jì)將皮膚的不同部分與大腦連接起來的線，試圖通過這種方式證明接觸明火的腳會(huì)向大腦發(fā)送機(jī)械信號(hào)。

用生理學(xué)實(shí)驗(yàn)來揭示人的感覺機(jī)理并非始于朱利葉斯和帕塔普蒂安，但他們的貢獻(xiàn)無疑是突出的。他們的研究揭示了兩類與人們生活密切相關(guān)的感覺，即冷暖感覺和觸覺、壓覺（觸覺和壓覺由機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化而成）。

朱利葉斯的貢獻(xiàn)

朱利葉斯利用辣椒素（一種來自辣椒的刺激性化合物，可引起灼熱感）識(shí)別皮膚神經(jīng)末梢中對(duì)熱有反應(yīng)的傳感器，而帕塔普蒂安使用壓敏細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一類新型傳感器，可以讓皮膚和內(nèi)部器官對(duì)機(jī)械刺激做出反應(yīng)。他們的創(chuàng)造性發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)了后來大量的研究，讓人們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的理解逐步加深和全面。

20世紀(jì)90年代后期，朱利葉斯和同事創(chuàng)建了一個(gè)包含數(shù)百萬個(gè)DNA片段的庫，以探索哪些基因可以對(duì)疼痛、熱痛和觸摸做出反應(yīng)。最后，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能夠使細(xì)胞對(duì)辣椒素敏感的基因，這個(gè)基因編碼了一種新的離子通道蛋白，能感受辣椒素受體。這種新發(fā)現(xiàn)的辣椒素受體后來被命名為TRPV1。

TRPV1中V代表香草酸（vanilloid），香草酸受體是瞬時(shí)受體電位離子通道家族中的成員。TRPV1廣泛存在于哺乳動(dòng)物的感覺神經(jīng)纖維中，在介導(dǎo)多種疼痛和炎癥等方面發(fā)揮作用。

朱利葉斯等人在測試該基因編碼的離子通道蛋白對(duì)熱的反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)TRPV1受體不僅是熱感受受體，也是疼痛感受受體。而且，這個(gè)熱感受受體在溫度上升到43℃以上時(shí)就會(huì)被激活，引起疼痛。這一發(fā)現(xiàn)揭開了人和動(dòng)物感受熱和痛覺的一個(gè)新的神經(jīng)通道，也為進(jìn)一步揭開人們感受溫度的秘密和揭示其他溫度感受受體提供了線索。

帕塔普蒂安的貢獻(xiàn)

研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌體內(nèi)有觸覺感受器，但是，脊椎動(dòng)物的觸覺刺激機(jī)制一直未能闡明。帕塔普蒂安等人的貢獻(xiàn)在于，發(fā)現(xiàn)了脊椎動(dòng)物感受機(jī)械刺激的基因和離子通道。

此前，帕塔普蒂安和同事發(fā)現(xiàn)，一種膠質(zhì)瘤細(xì)胞系可以通過電流信號(hào)感受壓力變化，于是，他們以這種細(xì)胞系來篩選細(xì)胞中感受機(jī)械刺激的基因。當(dāng)單個(gè)細(xì)胞被微管戳到時(shí)，會(huì)發(fā)出可測量的電信號(hào)。帕塔普蒂安等人假設(shè)機(jī)械力激活的受體是一個(gè)離子通道，然后篩選出72種編碼受體的候選基因，并一個(gè)接一個(gè)地對(duì)這些基因進(jìn)行激活。最后，帕塔普蒂安等人終于找到一個(gè)關(guān)鍵基因。當(dāng)這個(gè)基因沉默或被敲除時(shí)，細(xì)胞對(duì)微管的戳碰刺激不再敏感，失去感應(yīng)生物電流的能力。他們后來發(fā)現(xiàn)，這個(gè)基因在動(dòng)物體內(nèi)編碼表達(dá)的蛋白質(zhì)可以形成壓力敏感離子通道，感受各種機(jī)械力的變化。

帕塔普蒂安等人以希臘語中表示壓力的詞來命名這個(gè)基因，稱為Piezo1，后來發(fā)現(xiàn)了與Piezo1相似的第二個(gè)基因Piezo2。因此，由Piezo1和Piezo2這兩個(gè)基因組成的離子通道可以感受機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化成的觸覺和壓覺，后者在感受觸覺和壓覺方面表現(xiàn)更為出色。而且，Piezo2通道被證明在重要的身體位置和運(yùn)動(dòng)感知，即本體感覺中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此后的研究進(jìn)一步證明，Piezo1和Piezo2通道可以調(diào)節(jié)其他重要的生理功能，包括控制血壓、呼吸和膀胱。

基礎(chǔ)研究的意義

概括地講，朱利葉斯發(fā)現(xiàn)了TRP通道，是身體感受冷熱的機(jī)制；帕塔普蒂安發(fā)現(xiàn)了Piezo1和Piezo2通道，是身體感受機(jī)械刺激（觸摸）、本體感覺（運(yùn)動(dòng)或靜止）的機(jī)制，因此他們獲得今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

他們的發(fā)現(xiàn)既解釋了人感知外部世界的生理和物理基礎(chǔ)，也為哲學(xué)上的認(rèn)知和感知提供了科學(xué)事實(shí)和證據(jù)，同時(shí)也能基于這些發(fā)現(xiàn)開發(fā)出治療多種疾病的方法。

可以預(yù)期的是，以他們的研究結(jié)果為基礎(chǔ)可以研發(fā)一些治療疼痛的藥物，解除人們的痛苦。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球有超過20%的人口罹患慢性疼痛，長期的疼痛會(huì)導(dǎo)致患者焦慮、抑郁，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。盡管治療疼痛要找到疼痛的根源才能斬草除根，但TRP通道和Piezo2通道的發(fā)現(xiàn)有助于研發(fā)各種止痛藥，為患者解除痛苦，從而提高人們的生活質(zhì)量。比如，通過超聲這樣的新技術(shù)產(chǎn)生的壓力可以治療神經(jīng)痛，骨、關(guān)節(jié)、肌肉及其他軟組織的創(chuàng)傷。目前一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，由于剖宮產(chǎn)的孩子沒有經(jīng)過產(chǎn)道的擠壓，缺少本體感覺，因此，一方面提倡自然分娩，另一方面要對(duì)剖宮產(chǎn)的孩子在未來接受壓力和本體感覺的訓(xùn)練。

今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的頒發(fā)也表明，諾貝爾獎(jiǎng)一直是重視基礎(chǔ)研究的，大約60%以上的自然科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)都授予了基礎(chǔ)研究。在此之前，1944年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國的約瑟夫·厄蘭格和赫伯特·加瑟，他們發(fā)現(xiàn)了不同類型的感覺神經(jīng)纖維，這些纖維對(duì)不同的刺激有不同的反應(yīng)，如對(duì)疼痛和非疼痛觸摸的反應(yīng)。從那時(shí)起，研究人員就證明神經(jīng)細(xì)胞高度專門用于檢測和轉(zhuǎn)導(dǎo)不同類型的刺激，從而可以讓人對(duì)周圍的環(huán)境產(chǎn)生細(xì)微的感知，如通過指尖可以感受不同物體表面的紋理差異，或者能讓人辨別令人愉悅的溫暖和痛苦的熱燙。

同樣，2004年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國兩位神經(jīng)科學(xué)家理查德·阿克塞爾和琳達(dá)·巴克，他們發(fā)現(xiàn)了包含1000個(gè)不同基因的嗅覺細(xì)胞基因家族，它們使人能夠嗅聞到自然界中無數(shù)的物質(zhì)，尤其是食物和花朵的香味。

今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)無疑使人們對(duì)人是如何感知外部世界的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步深化。同時(shí)也證明了一個(gè)常識(shí)，只有基礎(chǔ)牢固，才能蓋出各種高樓大廈。合抱之木，生于毫末；九層之臺(tái)，起于壘土。

戴維·朱利葉斯（David Julius）：1955年11月4日出生于美國紐約。1977年畢業(yè)于麻省理工學(xué)院。1984年在加州大學(xué)伯克利分校獲得博士學(xué)位。1989年被加州大學(xué)舊金山分校聘為教授。2010年因?qū)Ρ嬲J(rèn)涉及傷害性作用的離子通道的研究獲邵逸夫獎(jiǎng)，同年還獲得阿斯圖里亞斯親王獎(jiǎng)之科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。2017年獲加拿大蓋爾德納國際獎(jiǎng)。2020年獲科維理獎(jiǎng)。

阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）：1967年出生于黎巴嫩貝魯特。1986年移民美國。1990年畢業(yè)于加州大學(xué)洛杉磯分校。1996年獲加州理工學(xué)院生物學(xué)博士學(xué)位。2000年出任加州斯克利普斯研究所助理教授。2014年起，兼任斯克利普斯研究所和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。帕塔普蒂安最近的研究為利用基因組學(xué)技術(shù)識(shí)別表征機(jī)械敏感離子通道（機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)）。