顧凱月，任 穎

淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織中淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病部位廣泛，幾乎可發(fā)生于全身各部位。按照組織病理學(xué)改變，淋巴瘤可以分成霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin’s lymphoma, NHL)[1]；按照細(xì)胞來(lái)源，淋巴瘤可以分為T、B、NK細(xì)胞淋巴瘤[2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性結(jié)外NHL患者約占淋巴瘤患者的30%[3]，而結(jié)外NHL僅有1.5%起源于女性生殖道[4-5]，占生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的0.5%[6-7]。原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤(primary female genital system lymphoma, PFGSL)臨床少見(jiàn)，主要發(fā)生在卵巢，其次是子宮頸，約占卵巢腫瘤的1%、子宮頸腫瘤的0.008%[8-9]。PFGSL最常見(jiàn)的組織學(xué)類型是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)[10]；其次是濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)；NK/T細(xì)胞淋巴瘤少見(jiàn)，僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道[11]。PFGSL臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，與其他惡性腫瘤較難鑒別，易誤診。為提高對(duì)PFGSL的認(rèn)識(shí)水平、規(guī)范診斷及治療，本文現(xiàn)對(duì)PFGSL診治的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

近年P(guān)FGSL發(fā)病率逐漸增高，具體機(jī)制尚不清楚，但有學(xué)者認(rèn)為PFGSL發(fā)病與以下幾方面有關(guān)：(1)病毒感染，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)、EBV等[12]，HIV相關(guān)的淋巴瘤中最常見(jiàn)是DLBCL，其次是伯基特淋巴瘤。雖然HL未被認(rèn)為是一種艾滋病相關(guān)性疾病，但在艾滋病毒感染者中的發(fā)病率增高[13-14]。文獻(xiàn)報(bào)道有近一半的NHL女性患者已被確認(rèn)為EBV陽(yáng)性，表明EBV與NHL有關(guān)[15]。(2)淋巴細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，有學(xué)者認(rèn)為B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞只存在于卵巢皮質(zhì)中，腫瘤來(lái)源于卵巢門部血管周圍的淋巴細(xì)胞和卵巢內(nèi)黃體附近的淋巴細(xì)胞[16-17]。另有學(xué)者認(rèn)為，僅在婦科慢性炎癥時(shí)卵巢門可見(jiàn)淋巴細(xì)胞聚集，淋巴細(xì)胞聚集可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，引起原發(fā)性卵巢惡性淋巴瘤[18-19]。(3)自身免疫性疾病或免疫抑制治療，有文獻(xiàn)報(bào)道患者并發(fā)類風(fēng)濕性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎均可增加患淋巴瘤的危險(xiǎn)性[20]。(4)激素水平，有資料顯示大多子宮內(nèi)膜惡性淋巴瘤患者淋巴瘤的生長(zhǎng)可能受到激素刺激的影響。女性生殖系統(tǒng)組織對(duì)于激素較為敏感，因此PFGSL的生長(zhǎng)可能受到激素刺激[21]。(5)基因過(guò)表達(dá)，唐瓊蘭等[22]研究發(fā)現(xiàn)，Cyr61基因在女性生殖系統(tǒng)原發(fā)性DLBCL組織中過(guò)表達(dá)，具有促進(jìn)該類腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Cyr61基因表達(dá)上調(diào)可能是該類腫瘤重要的分子病理學(xué)特征之一。(6)基因突變，于寶華等[23]研究發(fā)現(xiàn)，DLBCL中的特殊類型 —— MCD型，以MYD88和CD79B基因突變?yōu)橹饕卣?，提示MYD88和CD79B基因突變?cè)贒LBCL發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后評(píng)估中可能具有重要作用。另有文獻(xiàn)報(bào)道，合并先天性共濟(jì)失調(diào)、繼發(fā)于感染等均可增加患淋巴瘤的危險(xiǎn)性[20]。

2 臨床特點(diǎn)

PFGSL可發(fā)生于任何年齡，文獻(xiàn)報(bào)道14～80歲均可發(fā)病，但以中老年女性居多，尤其是絕經(jīng)后女性，好發(fā)年齡為40～50歲[24]。PFGSL臨床表現(xiàn)多樣，原發(fā)于陰道、子宮頸、子宮體的惡性淋巴瘤患者多以陰道異常排液、不規(guī)則出血、接觸性出血及絕經(jīng)后流血等就診，也可以腹痛、腹脹為首發(fā)癥狀，與原發(fā)于該部位的其他惡性腫瘤相似；出血量通常較少。婦科檢查可發(fā)現(xiàn)陰道腫塊、無(wú)痛性結(jié)節(jié)、陰道壁增厚；子宮頸糜爛、肥大、子宮頸息肉樣贅生物；子宮均勻性增大、質(zhì)硬，質(zhì)地似妊娠子宮，壓痛(+)等[25]。原發(fā)卵巢惡性淋巴瘤：常表現(xiàn)為盆腔包塊、腹脹或腹痛，也可以有子宮出血、閉經(jīng)及尿頻、尿急、肛門墜脹感、發(fā)熱等全身癥狀為主要表現(xiàn)；也可出現(xiàn)胸水、腹水同時(shí)伴CA125水平升高等類似晚期卵巢癌的表現(xiàn)[25]。PFGSL常累及雙側(cè)卵巢，右側(cè)發(fā)病高于左側(cè)，與其他原發(fā)性卵巢惡性腫瘤表現(xiàn)相似[26]。結(jié)節(jié)性NHL通常表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B型癥狀，而生殖器淋巴瘤較少出現(xiàn)上述癥狀[27]。

有文獻(xiàn)報(bào)道女性生殖系統(tǒng)NHL常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物有3種：血清CA125、LDH和β2-MG[25]。血清CA125、LDH和β2-MG的升高不僅與NHL分期、腫瘤增殖活性和腫瘤負(fù)荷有關(guān)[28-29]，還預(yù)示患者生存期降低。由于女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤罕見(jiàn)，目前尚缺乏大樣本資料證實(shí)。因此，未將CA125、LDH和β2-MG作為女性生殖系統(tǒng)惡性淋巴瘤的常規(guī)檢查指標(biāo)。

3 病理組織學(xué)及免疫表型

PFGSL的臨床表現(xiàn)無(wú)典型性，影像學(xué)表現(xiàn)呈多樣性，誤診率高。目前，PFGSL的診斷主要經(jīng)病理組織學(xué)、免疫組化進(jìn)行分型確診，即鏡下可見(jiàn)異型淋巴細(xì)胞，免疫組化檢測(cè)腫瘤細(xì)胞B細(xì)胞標(biāo)志物陽(yáng)性。如懷疑有PFGSL的可能，應(yīng)盡早行病理組織學(xué)及免疫組化檢查；且適當(dāng)?shù)男g(shù)前診斷可以減少手術(shù)范圍和避免不必要的手術(shù)。

3.1 DLBCL臨床上PFGSL的病理類型多為DLBCL，組織學(xué)表現(xiàn)為形態(tài)相對(duì)單一的彌漫大細(xì)胞浸潤(rùn)。腫瘤細(xì)胞直徑為小淋巴細(xì)胞的4～5倍，形態(tài)多樣，也可與中心母細(xì)胞、免疫母細(xì)胞形態(tài)相似，可見(jiàn)顯著Reed-Sternberg樣特征的多核細(xì)胞，數(shù)量適中的淡色細(xì)胞質(zhì)，常為嗜堿性，細(xì)胞核呈卵圓形或圓形，染色質(zhì)邊集，可有泡狀染色質(zhì)，有單個(gè)或多個(gè)核仁[2]。免疫組化檢測(cè)顯示，腫瘤細(xì)胞B細(xì)胞標(biāo)志物陽(yáng)性。診斷DLBCL常規(guī)免疫組化標(biāo)志物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD79α、Cyclin D1、CD10、BCL-6、MUM-1、Ki-67；通常表現(xiàn)為CD19、CD20、PAX5均陽(yáng)性，CD3陰性。建議DLBCL患者常規(guī)檢測(cè)EBER，以鑒別EBV陽(yáng)性DLBCL(非特指型)。

3.2 FL鏡下可見(jiàn)FL由相對(duì)單形的大濾泡組成，這些濾泡合并且深入浸潤(rùn)間質(zhì)，間隔緊密。濾泡巨噬細(xì)胞和有絲分裂少見(jiàn)。濾泡主要由小的核裂細(xì)胞組成，偶有大的無(wú)核裂細(xì)胞。診斷FL應(yīng)常規(guī)檢測(cè)的免疫組化標(biāo)志物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、CD21、CD23、Cyclin D1和Ki-67等。FL常存在t(14;18)易位及BCL-2蛋白過(guò)表達(dá)[30]。

3.3 伯基特淋巴瘤其臨床少見(jiàn)，組織學(xué)表現(xiàn)為單一的中等大小的細(xì)胞群組成，細(xì)胞大小和形狀均勻，細(xì)胞核呈圓形至卵圓形，染色質(zhì)稍粗，有多個(gè)小核仁，胞質(zhì)呈強(qiáng)堿性空泡狀，含有中性脂肪。有絲分裂象常見(jiàn)，可見(jiàn)由巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞碎片產(chǎn)生的“星空”現(xiàn)象[31]。伯基特淋巴瘤常發(fā)現(xiàn)MYC易位，如t(8;14)、t(2;8)和t(8;22)，其中最常見(jiàn)的是8號(hào)與14號(hào)染色體的相互易位。c-Myc蛋白的過(guò)表達(dá)能促進(jìn)正常的淋巴細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化。腫瘤細(xì)胞的B細(xì)胞標(biāo)記呈陽(yáng)性。伯基特淋巴瘤陽(yáng)性定位于細(xì)胞膜，免疫表型：IgM、單一輕鏈、CD19、CD20、CD22、c-Myc、CD10和BCL-6均陽(yáng)性，BCL-2、CD5、CD23、MUM-1和TdT均陰性。Ki-67增殖指數(shù)高，陽(yáng)性率約100%[30]。

3.4 結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤其由非典型、中等大小的淋巴樣細(xì)胞組成，細(xì)胞核不規(guī)則，胞質(zhì)小至中等，胞核呈泡狀。腫瘤細(xì)胞優(yōu)先包圍和侵襲血管，可見(jiàn)大部分壞死。典型的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤免疫表型：CD2、CD3、CD56、TIA-1、Granzyme B和EBV-EBER等與T細(xì)胞和NK細(xì)胞相關(guān)的抗原，CD20、CD79a、CD38和CD138常陰性[11]。

4 診斷與鑒別診斷

4.1 診斷女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤多為系統(tǒng)性淋巴瘤的累及，PFGSL臨床較罕見(jiàn)。女性生殖系統(tǒng)原發(fā)性NHL確診依賴于臨床表現(xiàn)、輔助檢查和病理形態(tài)學(xué)、免疫組化及分子生物學(xué)檢查。子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查通常陰性，可能是由于腫瘤起源于子宮頸間質(zhì)，早期表面以上皮覆蓋，不易獲得腫瘤細(xì)胞所致。由于子宮頸NHL罕見(jiàn)，易誤、漏診。因此，對(duì)于子宮頸淋巴瘤的診斷應(yīng)更加審慎。特別是B細(xì)胞淋巴瘤，一般呈彌散型，缺乏典型的形態(tài)學(xué)特征，與同部位低分化腫瘤難鑒別。在臨床工作中，需進(jìn)行全面的探查，緊密結(jié)合臨床、輔助檢查、病理形態(tài)學(xué)及免疫組化等。根據(jù)1988年Fox提出的原發(fā)性卵巢惡性淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，Vang等進(jìn)行修訂，制定PFGSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)以生殖系統(tǒng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，且為首發(fā)癥狀；(2)生殖器官是唯一的結(jié)外受累部位；(3)外周血及骨髓無(wú)任何異常細(xì)胞；(4)若遠(yuǎn)處部位復(fù)發(fā)性淋巴瘤需與原發(fā)淋巴瘤相隔數(shù)月；(5)以往無(wú)淋巴瘤病史[2]。

4.2 鑒別診斷首先，PFGSL需與繼發(fā)性淋巴瘤的播散鑒別，原發(fā)性結(jié)外NHL的5年生存率高達(dá)80%，而繼發(fā)性NHL的5年生存率為33%[16]，需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查等進(jìn)行綜合判斷。此外，PFGSL還應(yīng)與淋巴瘤樣病變、女性生殖系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌、黑色素瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤、卵巢上皮癌、未分化癌、原始神經(jīng)外胚層腫瘤等鑒別[32]，免疫組化在鑒別診斷中起重要作用，可選用的標(biāo)志物有Syn、CgA、S-100、HMB-45、CK、EMA、CD99、inhibin、CD45，結(jié)合患者血清AFP、HCG、PLAP及LDH等指標(biāo)檢查，可鑒別確診[2,4,6,8-9,11]。

5 治療及預(yù)后

5.1 治療目前，PFGSL的治療尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或預(yù)后的共識(shí)。女性生殖器官惡性淋巴瘤治療原則以化療及靶向?yàn)橹?，輔以放療和手術(shù)治療。手術(shù)切除病變僅局限于卵巢、子宮或外陰的腫瘤可提高患者生存率，但不能根治淋巴瘤。因此，手術(shù)以明確診斷為目的，不主張擴(kuò)大手術(shù)范圍。CHOP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松龍)為常用的治療方法，該方案具有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：(1)防止微轉(zhuǎn)移，(2)保留生育能力[27]。為避免腫瘤細(xì)胞耐藥，可用表阿霉素、吡喃阿霉素、米托蒽醌代替阿霉素；可用異環(huán)磷酰胺代替環(huán)磷酰胺[33]。利妥昔單克隆抗體(美羅華)+CHOP可提高B-NHL治療效果，可使有效率提高到95%[26]。卵巢淋巴瘤需遵循誘導(dǎo)、強(qiáng)化和鞏固化療的治療原則。一般經(jīng)3～4個(gè)療程后臨床癥狀可完全消失，但仍有許多亞臨床病灶存在，需再鞏固2～3個(gè)療程，瘤體積較大者輔以放療[34]。

5.2 預(yù)后生殖系統(tǒng)原發(fā)惡性淋巴瘤惡性程度高，預(yù)后差，PFGSL的5年生存率比結(jié)內(nèi)淋巴瘤差，亦低于女性生殖系統(tǒng)其他惡性腫瘤[33]。首先，PFGSL中卵巢惡性淋巴瘤比其他部位預(yù)后差，常在診斷后半年至一年內(nèi)死亡[6]，一般生存時(shí)間不超過(guò)3年[18]。其次是子宮頸，發(fā)生于陰道者預(yù)后較好。血常規(guī)、盆腔CT、CA125、LDH、β2-MG為重要的隨訪指標(biāo)[25]。伴隨LDH和(或)CA125增高的PFGSL提示患者預(yù)后差[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道VEGF表達(dá)上調(diào)者預(yù)后差，并與其臨床分期有關(guān)[35]。PFGSL中DLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率較高，推薦鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性化療[26]。

綜上所述，PFGSL是一種罕見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤；臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，與生殖系統(tǒng)其他惡性腫瘤較難鑒別。目前，PFGSL的診斷與治療尚待進(jìn)一步規(guī)范。因此，在臨床工作中需進(jìn)行全面的探查，必要時(shí)行陰道鏡和活檢以明確診斷，考慮PFGSL的可能性。