新型冠狀病毒疾病合并高血壓患者應(yīng)用腎素血管緊張素抑制劑的安全性

陳奇童，李銀波，龔 臣，陶 涼

（1.武漢科技大學(xué)附屬武漢亞洲心臟病醫(yī)院心臟外科，武漢 430022；2.湖北省大悟縣人民院心血管內(nèi)科，湖北大悟 432800）

提要：全球正在遭受嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）引起的新型冠狀病毒疾病（coronavirus disease 2019，COVID-19）的肆虐，目前COVID-19 患者在世界范圍內(nèi)仍然迅速增長。COVID-19 的預(yù)防、診斷及治療方案正處于不斷探索中。其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）被認(rèn)為是SARS-CoV-2 入侵人體的重要功能受體，而在原發(fā)性高血壓（高血壓）患者中，長期使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）抑制劑可反射性增加ACE2的表達?？紤]到血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin II receptor blockers，ARBs）是治療高血壓的臨床一線用藥，對于COVID-19 合并高血壓的患者是否該繼續(xù)使用RAS 抑制劑受到熱議。本文就目前研究進展及相關(guān)學(xué)者觀點對COVID-19 患者合并高血壓應(yīng)用RAS 抑制劑藥物安全性進行綜述，以期為臨床用藥決策提供更多依據(jù)。

2019 年12 月底，武漢出現(xiàn)嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病 毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒疾病（coronavirus dis?ease 2019，COVID-19）患者［1］，疫情迅速在中國爆發(fā)，后續(xù)震中轉(zhuǎn)移至以意大利、西班牙為主的歐洲地區(qū)，到目前以美國為中心的全球大流行。全球原發(fā)性高血壓（高血壓）患者已超過11 億，而我國目前高血壓患者有近2.45 億［2］。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angioten?sin Ⅱreceptor blockers，ARBs）是指南推薦的治療高血壓的一線用藥［3-4］。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angioten?sin system，RAS）抑制劑通過降低血壓，避免心室重構(gòu)和減少纖溶酶原激活物抑制劑保護心血管系統(tǒng)，其減少遠(yuǎn)期心血管事件的發(fā)生已得到充分證實［5］。而已有研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）在SARS-CoV-2 攻擊機體靶細(xì)胞中扮演著極其重要的角色［6］。目前，對COVID-19 合并高血壓的患者是否該繼續(xù)使用RAS 抑制劑仍存在爭議。本文結(jié)合目前相關(guān)最新研究結(jié)果對應(yīng)用RAS 抑制劑藥物安全性進行探討。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 是SARS-CoV-2 入侵人體靶向細(xì)胞的重要受體

自中國于2020年1月10日將SARS-CoV-2病毒全基因組測序結(jié)果向國際世衛(wèi)組織（World Health Organization，WHO）報告開始，全球?qū)W者開始對SARS-CoV-2 進行全方位研究。通過將SARS-CoV-2 與2003 年爆發(fā)的非典型性肺炎相關(guān)的嚴(yán)重急性呼吸道綜合征病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）全基因組對比，相似度達80%以上，且同屬冠狀病毒［7］。研究表明，SARS-CoV-2 的致病性主要是由于其包含的S 蛋白（spike protein）所致，S 蛋白通過介導(dǎo)與宿主細(xì)胞膜相關(guān)受體相結(jié)合的方式進而侵入靶細(xì)胞，造成宿主細(xì)胞的損傷甚至壞死［8］，同時有研究顯示SARS-CoV-2 與宿主靶細(xì)胞的結(jié)合能力是SARS-CoV 的10～20 倍［9］，這可能是SARS-CoV-2 造成如此大規(guī)模的傳染性的一個重要因素。宿主細(xì)胞膜表面與SARS-CoV-2 相結(jié)合的受體被發(fā)現(xiàn)是廣泛分布于機體心臟、腎臟、肺臟、胃腸道等細(xì)胞表面的ACE2［6，10-11］。SARS-CoV-2 在與其功能受體ACE2 結(jié)合后進入細(xì)胞（主要是Ⅱ型肺細(xì)胞），病毒復(fù)合體內(nèi)吞后，表面ACE2 進一步下調(diào)，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）產(chǎn)生對抗積聚。病毒攻擊機體后導(dǎo)致患者的臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、干咳等不適癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥，甚至進展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respirato?ry distress syndrome，ARDS）等［12］，這些表現(xiàn)可能是機體RAS 系統(tǒng)的過度激活導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴所致［13］。一些新技術(shù)的應(yīng)用將有助于更好地理解SARS-CoV-2 如何入侵靶細(xì)胞及其相結(jié)合靶點位置的分子結(jié)構(gòu)和功能特征。目前Yan 等［14-15］通過冷凍電鏡技術(shù)成功解析出ACE2 的全長三維結(jié)構(gòu)，以及SARS-CoV-2 的S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面受體ACE2 三維結(jié)構(gòu)的相互作用，也有研究通過此項技術(shù)比較SARS-CoV-2 和SARS-CoV 間的分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 中的一些堿基對相較于SARS-CoV 發(fā)生了變化，可能正是由于這些細(xì)微改變導(dǎo)致SARS-CoV-2 更易和宿主靶細(xì)胞膜上的ACE2受體結(jié)合［16］。這些新技術(shù)將為發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化阻斷病毒進入靶細(xì)胞的抑制劑有重要推動作用。

2 RAS 抑制劑ACEI/ARB 藥物的降壓機制及對ACE2 的影響

RAS 系統(tǒng)是由一系列肽類激素及相應(yīng)酶組成的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在心血管、泌尿系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等中發(fā)揮著極其重要的作用。RAS 系統(tǒng)可分為局部組織RAS 和循環(huán)血漿RAS，兩種主要組成成分均為腎素、血管緊張素原和轉(zhuǎn)化酶。其中局部組織RAS 具有功能的獨立性，不依賴循環(huán)血漿RAS 發(fā)揮著調(diào)節(jié)血壓的作用，其作用機制是由于局部組織本身含有AngⅡ，AngⅡ在機體內(nèi)可以促進內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放內(nèi)皮素，從而收縮血管、升高血壓［17-18］。循環(huán)血漿RAS 系統(tǒng)則是通過經(jīng)典調(diào)節(jié)途徑ACE/Ang Ⅱ/AT1 調(diào)節(jié)軸發(fā)揮著正性作用，具體表現(xiàn)為腎臟產(chǎn)生的腎素和肝臟生成的血管緊張素原相互作用生成產(chǎn)物——血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），AngⅠ隨后通過血液循環(huán)到達肺臟和腎臟的上皮細(xì)胞中在ACE 的作用下生成AngⅡ，AngⅡ作用于血管緊張素受體（type 1 angiotensin receptor，AT1R），然后參與到全身收縮血管、升血壓等作用。同時另一條非經(jīng)典途徑—ACE2/Ang（1～7）/Mas 調(diào)節(jié)軸同樣發(fā)揮著負(fù)性作用，其作用機制是以ACE2 為底物直接或間接生成產(chǎn)物Ang（1～7），隨即通過與G-蛋白偶聯(lián)受體Mas 進一步結(jié)合發(fā)揮抑制RAS 調(diào)節(jié)軸，達到擴張血管、降血、抑制增殖等作用。上述兩種調(diào)節(jié)機制相互作用保持機體血壓的動態(tài)平衡。臨床上使用的ACEI/ARB 類藥物正是利用其負(fù)性調(diào)節(jié)ACE/AngⅡ/AT1 調(diào)節(jié)軸達到心血管保護作用。相關(guān)研究顯示，ACEI/ARB 類藥物不僅能良好控制血壓，還具有延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，阻止心肌肥厚的進一步發(fā)展，改善血管內(nèi)皮功能，減少心律失常的發(fā)生，降低患者遠(yuǎn)期病死率的作用，因此，常常作為一線降壓藥［3-4］。

目前，就動物實驗而言，RAS 相關(guān)阻斷藥對ACE2 水平表達高低有著明顯影響，但結(jié)論尚未一致。有動物試驗表明，應(yīng)用ACEI/ARB 類藥物治療可以增加ACE2 的表達［19-20］。在心肌炎、擴張型心肌病、心肌梗死和糖尿病型心肌病等動物模型中，幾種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（例如奧美沙坦，替米沙坦，氯沙坦和阿齊沙坦）會增加慢性腎臟?。ǜ哐獕耗I病和糖尿病性腎?。?1-22］、正常的大鼠心臟和腎脈管系統(tǒng)［20-23］以及高血壓大鼠主動脈［24-25］中的ACE2 mRNA 或蛋白水平［26-29］。在正常大鼠中，賴諾普利已顯示可適度增加心臟ACE2 mRNA 水平，而不會改變心臟ACE2 活性［17］。然而，在心肌梗死模型中，纈沙坦、雷米普利及其組合對心臟ACE2 表達無影響［33］。多項研究顯示ACEI/ARB 類藥物處理后，ACE2 表達幾乎無變化［30-32］。也有兩項研究表明用ACEI/ARB 類藥物治療后，對照組ACE2 蛋白表達或蛋白活性無影響甚至降低［33-34］。但是，這些動物研究中使用的ARB/ACEI 的劑量遠(yuǎn)高于臨床應(yīng)用的劑量，因此動物實驗所得結(jié)論—ACE2 的表達和活性的改變不能直接類推于人體。

3 RAS 抑制劑ACEI/ARB 在COVID-19 并高血壓患者中應(yīng)用的安全性

ACE2 被認(rèn)為是SARS-CoV 等病毒侵入機體細(xì)胞過程中的重要受體，以往相關(guān)研究表明，當(dāng)SARS-CoV 侵入機體后與相關(guān)靶細(xì)胞表面ACE2 受體結(jié)合，導(dǎo)致ACE2 裂解，使該受體數(shù)量減少，使得AngⅡ水平過度表達，通過AT1R引起肺血管擴張和通透性增加，導(dǎo)致炎癥和肺纖維化產(chǎn)生加重肺損傷［35］。但另一方面，使用ACEI 減少AngⅡ的產(chǎn)生，或ARB 阻斷AngⅡ-AT1R 的活性，可以相對性地增加AngⅡ的產(chǎn)生而使Ang（1～7）增加并激活Mas 受體，進而減弱機體炎癥和纖維化，從而降低AngⅡ高水平表達引起的肺損傷。Ge 等［36］通過研究提示，細(xì)胞表面ACE2 受體數(shù)量多寡與SARS-CoV 上的S 蛋白的結(jié)合能力強弱呈現(xiàn)相關(guān)性。此外有動物實驗表明，小鼠ACE2 基因被敲除后，感染SARS-CoV 的風(fēng)險程度降低，且使用ACE2 抑制劑可影響SARS-CoV 的進一步復(fù)制［37］?？紤]到SARS-CoV 與SARS-CoV-2 的同源性，當(dāng)不恰當(dāng)使用ACEI/ARB 類藥物后，藥物在機體內(nèi)促進細(xì)胞ACE2 受體的表達，進而導(dǎo)致SARS-CoV-2 與靶細(xì)胞結(jié)合更加緊密，從而增加機體感染病毒的風(fēng)險性和病情的嚴(yán)重程度。故有學(xué)者考慮到RAS相關(guān)抑制劑潛在的副作用，可能會加劇患者肺部感染癥狀，甚至?xí)l(fā)展成ARDS，從而威脅患者生命，建議感染COVID-19 的合并高血壓患者停用RAS 相關(guān)抑制劑。

但隨著COVID-19 患者的臨床表現(xiàn)與流行病學(xué)特點陸續(xù)被報道，發(fā)現(xiàn)被感染的患者中大多有合并高血壓、糖尿病或其他心血管疾病等基礎(chǔ)疾病，往往這些患者更易發(fā)展成ARDS［38］，可能的原因是合并高血壓、糖尿病等慢性疾病患者一直以來機體可能存在各種靶器官損傷，臟器功能基礎(chǔ)差，再者罹患高血壓、糖尿病等患者基數(shù)龐大，導(dǎo)致感染COVID-19 的高血壓患者陷入困惑之中。根據(jù)之前中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）的相關(guān)薈萃分析結(jié)果提示合并高血壓的感染者和未感染者病死率的比值比（odds ratio，OR）為2.6（2.2～3.5，I2=0.0）［39-41］。其中就有報道顯示合并高血壓的COVID-19患者的病死率較非高血壓感染患者高［42-43］，其中一項疫情早期的研究表明，其納入研究的15%的患者都合并高血壓，顯著高于其他并發(fā)癥的比例［44］。

與此同時，有相關(guān)研究顯示，當(dāng)肺部感染較重的患者發(fā)生危及生命的急性呼吸窘迫綜合征時，應(yīng)用ACEI/ARB類藥物后可減輕患者機體炎癥反應(yīng)、感染程度、甚至可降低其病死率［45-46］?！缎滦凸跔畈《痉窝着R床合理用藥專家共識》［47］中也指出，對于長期服用ACEI/ ARB 類藥物的高血壓患者，如果感染COVID-19，在患者血壓能夠維持穩(wěn)定的基礎(chǔ)上不建議隨意停用。Muthiah 等［48］根據(jù)對RAS抑制劑對人體ACE2 水平活性的不確定性影響進行探討，提出ACE2 對于肺部受損的患者可能更獲益的假設(shè)。Huang 等［49］研究表明，已經(jīng)正在接受ACEI/ARB 類藥物治療的患者應(yīng)繼續(xù)服用，而不建議因感染COVID-19 而停用。根據(jù)由Zhang 等［50］在國內(nèi)開展的一項回顧性、多中心病例對照研究表明，在合并高血壓的新型肺炎住院患者中，通過與住院期間不用ACEI/ARB 類藥物的患者相比較，得出應(yīng)用這兩種藥物的患者全因死亡風(fēng)險明顯降低，其中混合效應(yīng)Cox 模型分析顯示全因死亡風(fēng)險降低了58%，傾向評分匹配分析顯示全因死亡風(fēng)險降低了63%，所進行的亞組傾向評分匹配分析顯示全因死亡風(fēng)險也降低了70%。最近三項臨床研究顯示，目前尚無證據(jù)表明ACEI/ARB 類藥物與COVID-19 的感染風(fēng)險之間呈現(xiàn)相關(guān)性，也未發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB 類藥物會增加患者院內(nèi)死亡風(fēng)險［51-53］。來自巴西的一項多中心隨機對照臨床研究--BRACE CO?RONA 研究顯示，繼續(xù)服用ACEI/ARB 類藥物使用組30 d院外生存時間較暫停組多活1.1 d（22.9 dvs.21.9 d），并且30d 全因病死率方面也有優(yōu)勢（2.7%vs.2.8%），但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。此項研究證實了對于輕中度患者，暫停或終止ACEI/ARB 類藥物服用并不會帶來獲益，而繼續(xù)服用ACEI/ARB 類藥物治療則并不會對臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響［54］。

3 小 結(jié)

綜合目前相關(guān)研究，對于需長期服用ACEI/ARB 類藥物的高血壓、心腦血管等疾病的患者感染COVID-19 后，建議不要隨意暫停、更換或終止ACEI/ARB 類藥物，但需要加強患者血壓的檢測。由于此次疫情發(fā)生發(fā)展十分迅猛，發(fā)展周期還不太長，相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究也在繼續(xù)，但仍然缺乏更多高質(zhì)量的隨機對照試驗作為保障，同時還存在很多問題需要解決，比如ACE2 在不同人種、性別等之間表達水平具有差異性［55］，是否會由于這些差異而導(dǎo)致感染的風(fēng)險或疾病的發(fā)展程度會有所區(qū)別，或者是否需要調(diào)整藥物劑量以獲得更加穩(wěn)定的血壓，以免血壓波動過大對患者機體造成傷害等等一系列問題，同時還需更多高質(zhì)量的多國、多中心的病例對照研究，以驗證ACEI/ARB 類藥物在治療感染COVID-19 的可行性和安全性，以為臨床醫(yī)生提供決策基礎(chǔ)。