顧楠，謝春明

急性缺血性腦卒中(AIS)是最常見(jiàn)的腦血管疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者及家屬的生活質(zhì)量。隨著人口老齡化，缺血性腦卒中的患病率預(yù)計(jì)將持續(xù)增加[1]。因此，圍繞AIS的臨床療效及預(yù)后的早期評(píng)估，尋找可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)功能恢復(fù)結(jié)局的生物標(biāo)志物的研究逐漸增多[2]。AIS患者神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和功能會(huì)遭到破壞，DTI正是一種能夠觀察體內(nèi)組織微觀結(jié)構(gòu)的技術(shù)：在彌散加權(quán)信號(hào)的基礎(chǔ)上進(jìn)行更復(fù)雜的數(shù)據(jù)處理、數(shù)學(xué)建模，可以充分提取和利用彌散各向異性效應(yīng)，提供更為細(xì)致的微觀結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，是目前唯一可以無(wú)創(chuàng)追蹤腦白質(zhì)纖維的方法。目前DTI已應(yīng)用于多種疾病研究中，包括腦卒中、多發(fā)性硬化、Alzheimer’s病等[3]。本文就DTI對(duì)AIS起病時(shí)長(zhǎng)判斷、預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值及現(xiàn)存挑戰(zhàn)等方面作簡(jiǎn)單綜述。

1 DTI簡(jiǎn)述

1.1 原理 DTI是1994年Basser等[4]基于彌散磁共振的基本原理提出的一種新的成像方式。彌散運(yùn)動(dòng)指分子無(wú)規(guī)則隨機(jī)運(yùn)動(dòng)。在均勻介質(zhì)中，水分子在各方向上的運(yùn)動(dòng)距離相同，稱為各向同性。在人體中，受不同組織影響，水分子在各方向運(yùn)動(dòng)距離不盡相同，稱為彌散的各向異性。因沿纖維束運(yùn)動(dòng)障礙更少，水分子通常于沿神經(jīng)纖維走行方向彌散更為容易，而很少垂直于其方向彌散。如果從MRI上獲得兩個(gè)具有不同b值的圖像，則可計(jì)算出彌散系數(shù)(D)。表觀彌散系數(shù)(ADC)可以反映D值，但ADC值只代表彌散敏感梯度方向上水分子的彌散特點(diǎn)，不能評(píng)價(jià)各向異性，因此引入彌散張量的概念——將沿不同軸的測(cè)量值擬合到一個(gè)橢圓體上，這個(gè)橢圓體的屬性包括最長(zhǎng)、中間和最短軸的長(zhǎng)度(稱為本征值)和他們的方向(稱為本征向量)，可由六個(gè)參數(shù)來(lái)表示。得到沿至少六個(gè)非共線方向的ADC測(cè)量值可計(jì)算出橢球體，要將測(cè)量值轉(zhuǎn)換為這六個(gè)參數(shù)，需要基于一個(gè)稱為張量的3×3對(duì)稱矩陣，故稱為DTI。若彌散各向同性越強(qiáng)，則模型越近似球體，三個(gè)本征值大小相近；若彌散各向異性越強(qiáng)，則三個(gè)本征值之間差異越大，DTI利用這種各向異性指標(biāo)來(lái)推斷神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)完整性[5]。

1.2 常用參數(shù) 各向異性分?jǐn)?shù)(FA)指彌散各向異性部分占總彌散量的比例，取值介于0(各向同性)和1(最大各向異性)之間。平均彌散率(MD)為三個(gè)本征值的均數(shù)，代表各方向彌散大小的平均值，反映彌散水平的整體情況，與方向無(wú)關(guān)。徑向彌散率(RD)表示垂直于第一本征向量的平均彌散率。軸向彌散率(AD)表示沿第一本征向量的彌散率。

1.3 分析方法 在計(jì)算參數(shù)后，對(duì)特定解剖區(qū)域或者全腦進(jìn)行分析，通常運(yùn)用以下幾種分析方法：(1)感興趣區(qū)域(ROI)分析：基于對(duì)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的特定區(qū)域或病變區(qū)域的手動(dòng)描繪或自動(dòng)分割，用于量化這些區(qū)域內(nèi)的參數(shù)(主要是FA和MD)。(2)纖維示蹤成像：將各體素按第一本征值方向串聯(lián)，通過(guò)推斷從體素到體素的纖維路徑的連續(xù)性，可在體內(nèi)投射出虛擬的纖維路徑的三維軌跡。使用該信息來(lái)跟蹤整個(gè)路徑，然后沿特定路徑獲得測(cè)量值，可以研究病變體積、受累皮質(zhì)脊髓束結(jié)構(gòu)和臨床結(jié)果相關(guān)性[6]。過(guò)程主要為選取種子點(diǎn)、傳播路徑和終止區(qū)域。(3)全腦分析：全腦分析是一種探索性方法，用于研究腦白質(zhì)總體變化或研究此類變化是否在不同患者間存在異質(zhì)性，包括全腦體素的直方圖分析、基于體素的形態(tài)學(xué)分析(VBM)及基于纖維束的空間統(tǒng)計(jì)分析(TBSS)。

2 DTI在AIS中的應(yīng)用

2.1 診斷發(fā)病時(shí)間 AIS是臨床常見(jiàn)的危急重癥，應(yīng)根據(jù)發(fā)病時(shí)間、適應(yīng)證等迅速采取特異性治療方案(靜脈溶栓、血管內(nèi)治療等)[7]。實(shí)際存在許多起病時(shí)間無(wú)法確定的情況，如醒后卒中、意識(shí)障礙。DTI提供了一種新的方法評(píng)估AIS后隨時(shí)間變化腦組織微結(jié)構(gòu)的異常，可能有助于判斷卒中發(fā)病時(shí)間，為制定合理的個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。

Bhagat等[8]為研究發(fā)病后數(shù)小時(shí)內(nèi)和之后的彌散變化，檢測(cè)13例患者發(fā)病后2.5～7 h以及21.5～29 h病灶深部、皮質(zhì)下腦白質(zhì)和灰質(zhì)區(qū)域的FA、MD值發(fā)現(xiàn)，MD值始終較低，9例在7 h內(nèi)出現(xiàn)至少一個(gè)組織的FA升高，11例在21.5 h后出現(xiàn)至少一個(gè)缺血白質(zhì)和灰質(zhì)區(qū)FA降低。同樣，Puig等[9]對(duì)發(fā)病12 h內(nèi)的患者進(jìn)行DTI掃描，結(jié)果表明，在最初的4.5 h內(nèi)，病側(cè)皮質(zhì)脊髓束(CST)與對(duì)側(cè)相應(yīng)部位FA的比值(rFA)增加，從而認(rèn)為FA值可判別4.5 h內(nèi)的AIS。然而Alegiani等[10]對(duì)發(fā)作8 h內(nèi)的AIS患者行DTI檢查發(fā)現(xiàn)，與健側(cè)相比，患側(cè)總體平均FA增加，MD降低，F(xiàn)A增加組的MD和特征值較FA減少組小，彌散張量的各向同性和各向異性分量均減小(且各向同性分量減少更加明顯)，rFA與發(fā)作時(shí)間無(wú)相關(guān)性。根據(jù)FA的公式，各向異性分量越大則FA值越高，結(jié)合FA增加和減少患者的分組比較，提示超早期FA增加可能歸因于各向同性和各向異性彌散組分之間率的改變(其可能與彌散變化的嚴(yán)重性相關(guān))，而與發(fā)病時(shí)間無(wú)關(guān)，即FA值在卒中最初幾小時(shí)內(nèi)不能有效提示發(fā)病時(shí)間。

2.2 預(yù)測(cè)功能預(yù)后

2.2.1 運(yùn)動(dòng)功能 運(yùn)動(dòng)功能障礙是AIS患者最常見(jiàn)的后遺癥之一[11]。多項(xiàng)研究[12-13]已表明，CST完整性對(duì)運(yùn)動(dòng)結(jié)局起決定作用。DTI可客觀評(píng)估腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)，所以越來(lái)越多的學(xué)者研究DTI對(duì)運(yùn)動(dòng)結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前普遍按時(shí)間將缺血性腦卒中劃分為超急性期(癥狀發(fā)作<1 d)、急性期(1～7 d)、亞急性早期(7 d至3個(gè)月)、亞急性晚期(3～6個(gè)月)、慢性期(>6個(gè)月)[14]。

Doughty等[15]在急性期和3個(gè)月對(duì)缺血性卒中患者進(jìn)行上肢運(yùn)動(dòng)損傷評(píng)估，并在急性期內(nèi)獲取兩個(gè)ROI的FA值，結(jié)果提示缺血灶附近可檢測(cè)到CST的FA降低，但對(duì)3個(gè)月的運(yùn)動(dòng)結(jié)局僅有極小的預(yù)測(cè)價(jià)值。Zhang等[16]發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后7 d內(nèi)、第14 d和第30 d，腦橋梗死上方CST的FA比對(duì)側(cè)降低，第14 d腦橋以上的rFA與第90 d、180 d的Fugl-Meyer得分呈正相關(guān)，是長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，同時(shí)纖維示蹤成像可顯示恢復(fù)過(guò)程中運(yùn)動(dòng)通路的再生和重組。急性期AD值也可能是很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Groisser等[17]在急性、亞急性、慢性期對(duì)AIS患者進(jìn)行上肢運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估和DTI檢查(獲取病側(cè)、對(duì)側(cè)CST的FA、AD、MD、RD)，計(jì)算相關(guān)強(qiáng)度，結(jié)果表明，急性期CST的AD和亞急性期CST的FA均是有明顯初始運(yùn)動(dòng)障礙的卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能強(qiáng)有力的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。近年來(lái)采用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)卒中地形(即因卒中受損的區(qū)域)對(duì)AIS功能結(jié)局影響的研究逐漸受到關(guān)注，多數(shù)研究的病變地形用異常區(qū)域二進(jìn)制分割來(lái)表示。Moulton等[18]在機(jī)器學(xué)習(xí)框架下，通過(guò)對(duì)發(fā)病后24 h DTI各參數(shù)、病灶分割、基線臨床數(shù)據(jù)等模型構(gòu)建，評(píng)估不同模型預(yù)測(cè)結(jié)局的準(zhǔn)確性(以90 d mRS評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn))。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與二進(jìn)制病變分割相比，AD值能更好地表征卒中地形以預(yù)測(cè)長(zhǎng)期結(jié)局。除上述急性期AD值、亞急性期FA值外，CST體積[19]、急性期纖維數(shù)量比值[20]也可能有助于AIS預(yù)后的預(yù)測(cè)。

腦白質(zhì)完整性改變與AIS預(yù)后的關(guān)系一直是研究熱點(diǎn)，但這種改變是否和卒中病變本身、白質(zhì)損傷或在標(biāo)準(zhǔn)MRI序列上不可見(jiàn)的微結(jié)構(gòu)異常有關(guān)仍然未知。因此，有學(xué)者研究表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)區(qū)(NAWM)微結(jié)構(gòu)完整性對(duì)AIS預(yù)后的影響。Ingo等[21]為研究NAWM微觀結(jié)構(gòu)彌散特性指標(biāo)和運(yùn)動(dòng)障礙程度的關(guān)系，收集AIS患者發(fā)病72 h內(nèi)的DTI、Flair及運(yùn)動(dòng)指數(shù)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，AIS組FA值低，MD和RD值高，F(xiàn)A和運(yùn)動(dòng)功能存在顯著正相關(guān)，MD、RD與運(yùn)動(dòng)功能存在顯著負(fù)相關(guān)，認(rèn)為NAWM完整性不僅可識(shí)別是否患AIS的個(gè)體之間差異，還與急性運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重程度相關(guān)。Etherton等[22]收集了305例患者發(fā)病48 h內(nèi)MRI資料(病變對(duì)側(cè)NAWM的FA、MD、RD、AD值)及90 d mRS評(píng)分進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示，病變對(duì)側(cè)NAWM的FA值降低和差的90 d mRS評(píng)分獨(dú)立相關(guān)，表明NAWM微結(jié)構(gòu)完整有助于功能恢復(fù)。Sagnier等[23]將患側(cè)和對(duì)側(cè)NAWM均考慮在內(nèi)，研究結(jié)果示NAWM彌散屬性(FA、MD值等)是AIS 1年后功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，猜想AIS后神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系障礙可致梗死附近及遠(yuǎn)隔區(qū)域白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性破壞，NAWM損害可進(jìn)一步抑制代償機(jī)制，阻礙腦區(qū)間重新連接和腦可塑性，從而導(dǎo)致較差的功能結(jié)局。因此，NAWM微結(jié)構(gòu)完整性可能是預(yù)測(cè)AIS預(yù)后的一種新的影像學(xué)生物標(biāo)志物。

2.2.2 語(yǔ)言功能 失語(yǔ)也是AIS的一種常見(jiàn)臨床表現(xiàn)。弓狀束(AF)連接Broca區(qū)和Wernicke區(qū)，和上縱束、下縱束、下額枕束等一起被認(rèn)為是語(yǔ)言功能的重要神經(jīng)束[24]。AF損傷會(huì)引起各種言語(yǔ)障礙，如理解性、運(yùn)動(dòng)性、傳導(dǎo)性失語(yǔ)。DTI可提供AF損傷與否及嚴(yán)重程度的信息。

Hosomi等[25]對(duì)發(fā)病48 h內(nèi)的AIS患者進(jìn)行DTI掃描，獲取FA值和AF纖維數(shù)量的不對(duì)稱指數(shù)，并在發(fā)病后13～52 d將患者分為失語(yǔ)組和非失語(yǔ)組。結(jié)果顯示，兩組FA值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AF纖維數(shù)不對(duì)稱指數(shù)有差異，且預(yù)測(cè)失語(yǔ)的靈敏度為0.83，特異度為0.86，表明在急性期DTI成像上AF纖維數(shù)量的不對(duì)稱性可有效預(yù)測(cè)失語(yǔ)。Kim等[26]在亞急性早期用纖維示蹤成像追蹤左AF，并根據(jù)其損傷程度分為A組(AF嚴(yán)重?fù)p傷不能重建)、B組(AF在Wernicke和Broca區(qū)之間中斷)、C組(病灶周圍保留AF)。在亞急性早期和慢性期評(píng)估失語(yǔ)指數(shù)(AQ)發(fā)現(xiàn)，在慢性期評(píng)估中，B、C組的AQ值高于A組，提示AF可重建者失語(yǔ)預(yù)后較好，表明在卒中亞急性早期評(píng)估AF重建情況可能有助于預(yù)測(cè)慢性期失語(yǔ)預(yù)后。Moulton等[27]對(duì)失語(yǔ)的AIS患者在超急性期進(jìn)行DTI檢查，并在發(fā)病3個(gè)月時(shí)通過(guò)失語(yǔ)障礙量表(AHS)評(píng)估病情，回歸分析顯示，AF中AD比值和初始失語(yǔ)癥嚴(yán)重程度是3個(gè)月失語(yǔ)結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。對(duì)于卒中后失語(yǔ)患者，DTI提供的AF損傷嚴(yán)重程度的信息(包括AF的纖維數(shù)量不對(duì)稱指數(shù)、是否可重建及AD值等)可能有助于預(yù)后預(yù)測(cè)和恢復(fù)機(jī)制研究。

2.3 探究腦網(wǎng)絡(luò)變化 最初認(rèn)為卒中后功能障礙是由局灶性腦損傷引起的，但近來(lái)普遍認(rèn)為大腦有極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)連接，AIS發(fā)生后，除局部組織損傷外，還可導(dǎo)致病灶遠(yuǎn)端及連接區(qū)域出現(xiàn)病理改變，共同引起功能缺損[28]；同樣，功能恢復(fù)也可能與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接特定的代償模式有關(guān)[29]。通過(guò)DTI評(píng)估的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連通性對(duì)卒中恢復(fù)的影響可能比主要病變程度更為重要[30]。Wei等[31]在急性期和發(fā)病后6個(gè)月對(duì)累及CST的皮質(zhì)下梗死患者進(jìn)行DTI檢查發(fā)現(xiàn)，患側(cè)CST遠(yuǎn)端部分和中央前回皮質(zhì)繼發(fā)性變性。Duering等[32]對(duì)AIS患者在發(fā)病時(shí)和6個(gè)月后測(cè)量了連接腦區(qū)皮質(zhì)厚度的縱向變化以及連接纖維束的微結(jié)構(gòu)完整性變化(患側(cè)和對(duì)側(cè)MD值變化)發(fā)現(xiàn)，急性梗死相關(guān)區(qū)域局部皮質(zhì)變薄明顯，同時(shí)連接纖維束繼發(fā)性變性，且皮質(zhì)變薄程度與連接纖維束微觀結(jié)構(gòu)改變相關(guān)。結(jié)果表明，繼發(fā)性變性可能是AIS的重要特征，影響卒中后結(jié)構(gòu)重組。Pinter等[33]對(duì)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)受累的患者在急性期和3個(gè)月進(jìn)行DTI掃描及臨床資料收集，觀察到與病變無(wú)關(guān)的胼胝體白質(zhì)完整性縱向改變，且其與功能恢復(fù)最顯著相關(guān)，說(shuō)明了卒中后大腦重組。個(gè)體大腦形成新連接的潛力決定了功能恢復(fù)的水平，未來(lái)或許可用結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)個(gè)體化康復(fù)情況，并應(yīng)用針對(duì)改善這種網(wǎng)絡(luò)連接模式的方法(如經(jīng)顱磁刺激[34])加強(qiáng)恢復(fù)效果。

3 總結(jié)及展望

綜上，多數(shù)臨床研究認(rèn)為基于DTI獲取的AIS發(fā)生后的FA值、AD值、纖維束體積、FN比值是潛在的生物標(biāo)志物，可較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)功能預(yù)后；纖維示蹤成像可顯示AIS后梗死灶和纖維束的空間的關(guān)系，并顯示恢復(fù)過(guò)程中通路的重構(gòu)，有助于設(shè)定康復(fù)目標(biāo)并確定適當(dāng)?shù)目祻?fù)方案，為探索神經(jīng)康復(fù)提供理論依據(jù)。但目前仍存在許多挑戰(zhàn)：(1)不同個(gè)體損傷的位置及大小不同、病變存在異質(zhì)性，影響個(gè)體間統(tǒng)計(jì)比較及圖像處理。(2)影像學(xué)技術(shù)方面也存在局限性：由于DTI圖像成像時(shí)分辨率低，部分容積效應(yīng)可能對(duì)ROI的繪制產(chǎn)生影響。(3)數(shù)據(jù)后處理：如何最佳選擇ROI；纖維示蹤成像技術(shù)缺少嚴(yán)格的評(píng)價(jià)體系，大腦某些區(qū)域中一個(gè)體素內(nèi)可能包含數(shù)個(gè)不同方向的纖維束，會(huì)導(dǎo)致對(duì)纖維方向及路徑的評(píng)估錯(cuò)誤，且目前可使用的DTI工具繁多；TBSS分析中若病變?cè)斐奢^大的解剖移位，會(huì)影響FA圖像的骨架化過(guò)程。未來(lái)還需要方法學(xué)及相應(yīng)技術(shù)來(lái)克服上述問(wèn)題。為確定DTI在AIS診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)中的準(zhǔn)確性，仍需多中心大樣本、高質(zhì)量數(shù)據(jù)的臨床研究。

迄今為止，尚無(wú)普遍認(rèn)可的特定生物標(biāo)志物可進(jìn)行AIS發(fā)病時(shí)間診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)。利用臨床量表、外周血相關(guān)指標(biāo)、神經(jīng)電生理、遺傳學(xué)及多模態(tài)影像技術(shù)[35-36]尋找潛在的生物標(biāo)記物，可能是下一步臨床研究的方向。