王靜月，黃 緣

清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，北京 102218

不確定期慢性HBV感染者是指：傳統(tǒng)的免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活動(dòng)期等上述4期均無(wú)法準(zhǔn)確定義的人群。這些患者是否需要抗病毒治療目前被廣泛關(guān)注熱議。

1 慢性HBV感染者中不確定期占比較高

根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的分期標(biāo)準(zhǔn)，一項(xiàng)納入3366例美國(guó)和我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)慢性HBV感染者的回顧性研究[1]中，基線有38.7%處于不確定期。一項(xiàng)納入1598例慢性HBV感染者的研究[2]中，55%處于不確定期。一項(xiàng)針對(duì)HBeAg陰性慢性HBV感染者的研究[3]中，約43%的成人和34%的兒童處于不確定期。我國(guó)一項(xiàng)納入4759例初治慢性HBV感染者的研究[4]中，1322例(27.78%)患者處于不確定期。

2 不確定期慢性HBV感染者進(jìn)展為肝炎、肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較高

在Huang等[1]的研究中，不確定期慢性HBV感染者隨訪10年后21.7%轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呋钴S(包括免疫清除期或再活動(dòng)期)，肝癌累積發(fā)生率顯著高于基線為免疫控制期的患者(2.7% vs 0.6%)。Spradling等[3]的研究中，不穩(wěn)定期HBV患者隨訪6.3年，進(jìn)展為肝硬化者為9%，相較于免疫控制期患者高出3倍。

3 篩選出具有危險(xiǎn)因素的不確定期慢性HBV感染者有利于治療決策及隨訪

(1)年齡>40歲：在Huang等[1]的研究中，隨訪發(fā)現(xiàn)不確定期慢性HBV感染者的年齡與肝細(xì)胞癌的發(fā)展獨(dú)立相關(guān)，年齡>40歲者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)升高約9倍，而年齡>45歲者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)升高18.4倍。

(2)性別因素：在Yao等[4]的研究中，男性、HBeAg陽(yáng)性、高酶低病毒的慢性HBV感染者發(fā)生纖維化(33.3%)或肝硬化(25.8%)的比例大大升高，提示年齡、HBeAg陽(yáng)性狀態(tài)和ALT水平是不確定期患者發(fā)生肝纖維化或肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

(3)亞洲人群或病毒基因B/C型：一項(xiàng)針對(duì)北美地區(qū)HBeAg陰性感染者的研究[5]顯示，僅有6.3%的不確定期患者轉(zhuǎn)為再活動(dòng)期，其中以病毒基因型B/C患者為多，且以亞洲人群為主。

此外，對(duì)于HBeAg陰性患者，高HBcrAg定量可能有助于判斷肝炎活動(dòng)情況。有研究[6-9]提示，HBcrAg是肝內(nèi)cccDNA及其轉(zhuǎn)錄活性的替代標(biāo)志物，其與cccDNA的相關(guān)度優(yōu)于HBV RNA及HBsAg定量，有助于識(shí)別出HBeAg陰性感染者中免疫控制期與肝炎再活動(dòng)期的患者。

4 不確定期慢性HBV感染者應(yīng)積極抗病毒治療

我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》提出擴(kuò)大抗病毒適應(yīng)證，但不確定期慢性HBV感染者是否需要抗病毒治療未被指南涵蓋。莊輝院士近期研究[10]報(bào)告顯示：HBeAg陽(yáng)性，ALT正常，HBV DNA陽(yáng)性但≤2×107IU/mL；HBeAg陰性，ALT正常，HBV DNA≥2000 IU/mL，上述2組患者經(jīng)肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)G≥2和/或S≥2的比例分別為81.9%和74.5%，提示應(yīng)盡早開始抗病毒治療。

在筆者的臨床工作中也有上述類似情況發(fā)生，印象深刻的是2017年門診的1例HBeAg陽(yáng)性HBV感染者，32歲男性，ALT正常，HBV DNA陽(yáng)性但≤2×102～3IU/mL；無(wú)乙型肝炎、肝硬化和肝癌家族史，肝彈性檢查指標(biāo)輕度升高(肝硬度值8.2 kPa，正常范圍：≤7.3 kPa)。依據(jù)當(dāng)時(shí)我國(guó)乙型肝炎防治指南，該患者(不確定期)暫不考慮行抗病毒治療，定期隨訪即可，但由于患者本人有強(qiáng)烈的治療意愿，遂啟動(dòng)規(guī)范的口服抗病毒藥物治療，定期治療、隨訪4年，于2021年4月實(shí)現(xiàn)理想治愈。

綜上所述，針對(duì)我國(guó)不確定期慢性HBV感染者，尤其是年齡>40歲、男性、HBV基因B/C型、HBeAg陽(yáng)性，以及肝硬度值升高者，建議積極抗病毒治療，以降低進(jìn)展為肝炎、肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王靜月負(fù)責(zé)撰寫文章；黃緣負(fù)責(zé)指導(dǎo)和審校。