原發(fā)免疫性血小板減少癥的規(guī)范化診治

付海霞

(北京大學人民醫(yī)院 血液科，北京大學血液病研究所，國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100044)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia, ITP)定義為外周血小板低于100×109/L，并排除其他引起血小板減少的誘因或基礎疾病，是一種獲得性免疫介導的血小板減少性疾病，是最常見的出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的30%。成人ITP的年發(fā)病率約為2～10/10萬，兒童年發(fā)病率約為4～5/10萬[1-2]。兒童和60歲以上老年人是ITP高發(fā)人群，育齡期女性發(fā)病率略高于同年齡組男性，其他年齡段男女比例差異無統(tǒng)計學意義。典型的成人ITP一般起病緩慢或隱匿，病因不清，持續(xù)或反復發(fā)作，且很少自發(fā)緩解。兒童ITP多有病毒感染等誘因，一般急性起病，病程短暫，超過70%的患者在6個月內可自發(fā)緩解[3]。 ITP主要發(fā)病機制是血小板自身抗原免疫失耐受，導致體液和細胞免疫異?；罨?，共同介導血小板破壞過多及巨核細胞產生血小板不足[4]。 由于兒童和成人ITP在病程、臨床表現(xiàn)和治療指征方面有較大差別，以下僅涉及成人ITP的規(guī)范化診治。

1 ITP的臨床表現(xiàn)

ITP患者臨床表現(xiàn)不均一，從無癥狀到多部位、甚至顱內出血，都可發(fā)生。常見臨床表現(xiàn)有如下幾種。

1.1出血 ITP最主要的臨床表現(xiàn)是出血，常見皮膚紫癜、瘀點、瘀斑，也可有鼻、牙齦和口腔黏膜出血，有些女性患者僅表現(xiàn)為月經量增多。泌尿系統(tǒng)及胃腸道出血較少見，顱內出血最少見。

ITP患者的出血癥狀在一定程度上與血小板數(shù)量相關。當血小板>50×109/L時，患者很少出血；當血小板30×109/L ～50×109/L時，少數(shù)患者會有皮膚紫癜、瘀斑或外傷后出血難止；當血小板10×109/L ～30×109/L時，患者可能會因較小外傷就出血難止；當血小板<10×109/L時，患者會有自發(fā)的、嚴重的、甚至危及生命的出血風險，其中致命性出血見于5%的成年ITP患者[5]。除與血小板數(shù)量有關外，出血還與患者高齡、合并高血壓、應用抗血小板或抗凝藥物、重體力活動、既往出血病史等密切相關[6-7]。

1.2疲乏 疲乏也是ITP患者的常見表現(xiàn)，有將近半數(shù)的ITP患者有疲乏表現(xiàn)，甚至是唯一的臨床表現(xiàn)，有的患者則合并注意力不集中和記憶力減退，最終均導致患者生活質量下降[8-9]。

1.3其他 有超過30%的患者沒有任何臨床表現(xiàn)，僅在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)血小板減少。

2 ITP的實驗室檢查[10-11]

ITP患者除表現(xiàn)為血小板減少外，實驗室檢查無特異性的異常指標，完善實驗室檢查的主要目的為鑒別其他可能導致血小板減少的疾病。對于疑似ITP患者，基本評估如下。

2.1血常規(guī)和網織紅細胞 要求至少2次血常規(guī)檢查結果顯示血小板計數(shù)低于正常，其他各系細胞均在正常范圍內，且網織紅細胞也基本正常。除非長期或大量失血，患者一般無貧血表現(xiàn)。若近期大量失血，患者可出現(xiàn)網織紅細胞升高和大細胞貧血；若長期慢性失血，患者可出現(xiàn)小細胞低色素貧血。對于貧血伴網織紅細胞增高者，還需排除Evans’綜合征。

2.2外周血涂片 外周血涂片是排除其他血小板減少疾病的必備基本實驗室檢查，ITP患者血細胞形態(tài)基本正常。若外周血涂片出現(xiàn)原始或幼稚細胞時，則需排除白血病或骨髓增生異常綜合征；若出現(xiàn)破碎紅細胞時，則需排除血栓性血小板減少性紫癜或溶血尿毒綜合征；若乙二胺四乙酸鹽(EDTA)抗凝血檢查見血小板聚集時，需排除假性血小板減少；若出現(xiàn)巨大血小板或微小血小板時，則需排除遺傳性血小板減少等。

2.3病毒學檢測 對于疑似ITP患者，均需進行HCV、HBV、HIV檢測，以鑒別病毒感染所致的血小板減少。

2.4免疫球蛋白定量 常規(guī)檢測患者血清IgG、IgA、IgM水平，若出現(xiàn)免疫球蛋白下降時，則需排除選擇性IgA缺陷癥或普通變異型免疫缺陷病(CVID)。

2.5骨髓檢查 用于鑒別骨髓增生異常綜合征(MDS)、再生障礙性貧血(AA)、惡性血液病、腫瘤骨髓浸潤等所致的血小板減少，尤其適用于兒童和老年患者，但對于一線治療效果較好的典型的成年ITP患者，可暫不行骨髓檢查；當患者常規(guī)治療無效或需進行脾切除前，常需進行骨髓檢查。ITP患者骨髓中巨核細胞可正?；蛎黠@增多，也可有巨核細胞成熟障礙的表現(xiàn)，但非特異性表現(xiàn)。

2.6自身抗體血清學檢測 用于鑒別其他自身免疫病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等導致的繼發(fā)性血小板減少。若檢測結果顯示單純抗核抗體或抗心磷脂抗體陽性，但患者無自身免疫病的其他表現(xiàn)時，則不能排除ITP。

2.7甲狀腺功能及抗甲狀腺抗體 用于鑒別甲狀腺疾病引起的血小板減少。

2.8凝血功能 用于鑒別彌散性血管內凝血(DIC)、肝臟疾病等導致的血小板減少，臨床要求有出血表現(xiàn)的患者均需檢查凝血功能，其中ITP患者凝血功能正常、束臂試驗陽性、出血時間延長、血塊收縮不良。

2.9其他 除基本評估外，有條件的單位可選擇性進行如下特殊的實驗室檢查：血清學和13碳尿素呼氣試驗、血清血小板生成素(TPO)水平測定、血小板糖蛋白特異性自身抗體、直接抗人球蛋白試驗、細小病毒、EB病毒、巨細胞病毒核酸定量等。

此外，對于常規(guī)治療效果不佳、呈現(xiàn)慢性、難治性血小板減少的患者，建議根據臨床實際情況，定期評估，積極尋找隱藏病因，以便于根據病因實施有效的治療方案。

3 ITP的診斷及鑒別診斷

3.1診斷標準 ITP的診斷主要基于臨床排除法，須排除其他原因所致的血小板減少，診斷要點如下：①至少連續(xù)2次血常規(guī)檢查顯示血小板減少，同時外周血涂片鏡檢血細胞形態(tài)無異常；②脾臟無增大；③骨髓檢查結果中，巨核細胞數(shù)量增多或正常，伴成熟障礙；④排除其他疾病導致的繼發(fā)性血小板減少癥。

3.2鑒別診斷 ①假性血小板減少： EDTA抗凝血測出的單純血小板減少且無出血表現(xiàn)的患者，首先需排除該診斷。EDTA抗凝血涂片在顯微鏡下可觀察到血小板凝集。給予患者枸櫞酸或肝素抗凝后，血小板凝集現(xiàn)象消失，血小板計數(shù)正常。②先天性血小板減少：患者多自幼即有出血表現(xiàn)，外周血涂片可見巨大血小板(巨大血小板綜合征)或微小血小板(WAS)，也可能存在免疫缺陷癥狀和(或)體格檢查異常，如聽力異常(MYH9綜合征)、骨骼發(fā)育異常(TAR綜合征)等。③繼發(fā)免疫性血小板減少癥：患者以血小板減少為突出表現(xiàn)，需進行原發(fā)病篩查，以排除自身免疫病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、病毒感染等可繼發(fā)免疫性血小板減少的病癥。④骨髓增生異常：AA、MDS、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等均可因骨髓增生異常導致血小板減少，甚至血小板減少是唯一表現(xiàn)，需完善外周血涂片、骨髓穿刺等檢查以明確診斷。⑤血小板消耗性減少：血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、DIC可因微血栓形成導致血小板消耗性減少，除血小板減少外，均各有其他的臨床表現(xiàn)。如TTP還可表現(xiàn)出發(fā)熱、微血管病性溶血性貧血、精神神經癥狀、腎功能不全、血管性血友病因子蛋白裂解酶(ADAMTS 13)遺傳性或獲得性缺乏等。DIC實驗室檢查也可顯示出凝血指標和纖溶指標異常。⑥肝臟疾?。焊斡不?、門脈高壓等可導致血小板減少。⑦藥物：包括PD-1抑制劑、肝素、阿侖單抗、丙戊酸鈉、酗酒、奎寧以及化療藥等可導致血小板減少。⑧其他：感染、惡性腫瘤、脾功能亢進等均可能有血小板減少表現(xiàn)，需據臨床表現(xiàn)等進行鑒別。

4 ITP分型

4.1ITP依據病程長短的分型[12]①新診斷ITP：血小板持續(xù)減少<3個月的患者。②持續(xù)性ITP：血小板持續(xù)減少3～12個月的患者。③慢性ITP：血小板持續(xù)減少>12個月的患者。

4.2ITP的特殊類型[10]①重癥ITP：血小板<10×109/L伴活動性出血。②難治性ITP：對一線治療及二線治療中的促血小板生成藥物、利妥昔單抗治療均無效，或脾切除無效或復發(fā)，再評估時仍確診為ITP的患者。

5 ITP的治療[10-14]

5.1治療原則 ITP的治療目的為維持血小板計數(shù)在安全水平，防止嚴重出血事件的發(fā)生，而非維持血小板計數(shù)正常。治療應遵循個體化原則，盡量選擇不良反應最小且能提升血小板至安全水平的方案，以減少出血事件、改善患者健康相關生活質量(HRQoL)。選擇方案時需考慮患者年齡、出血程度、合并癥、合并用藥等因素，同時兼顧患者意愿。

(1) 治療時機：當血小板≥30×109/L、無出血表現(xiàn)且不存在增加出血風險的因素時，可隨訪觀察。>60歲、有其他合并癥及接受抗凝治療的患者，則應維持更高的血小板水平。當患者有活動性出血癥狀時，不論血小板數(shù)量多少，均應開始治療。

(2) 增加出血風險的因素有：①從事重體力勞動或劇烈運動；②高齡和患病時間長；③未被控制的高血壓；④凝血因子缺乏；⑤血小板功能缺陷；⑥外傷或手術；⑦嚴重感染；⑧合并應用抗血小板、抗凝或非甾體類藥物等。針對以上合并因素的患者，應適當放寬治療指征。

(3)特殊情況下，需維持的血小板水平：①口腔科操作，如齦上潔治術、深度清潔，需血小板水平≥20×109/L ～30×109/L；拔牙或補牙時，需血小板水平≥30×109/L～50×109/L；小手術時，需血小板水平≥50×109/L；大手術時，需血小板水平≥80×109/L；神經外科大手術時，需血小板水平≥100×109/L；抗血小板或抗凝單藥治療時，需血小板水平≥30×109/L～50×109/L；抗血小板聯(lián)合抗凝治療時，需血小板水平≥50×109/L～70×109/L；自然分娩時，需血小板水平≥50×109/L；剖腹產時，需血小板水平≥80×109/L。

5.2緊急治療 ITP患者存在危及生命出血或需要急診手術等需要快速提升血小板數(shù)量至安全水平的情況時，開始緊急治療，可供選擇的方案如下：靜脈注射用人免疫球蛋白[IVIg, 1 g/(kg·d) ×1～2 d]、靜脈注射大劑量糖皮質激素(甲潑尼龍：1 g/d × 3 d)[10]或重組人血小板生成素(rhTPO: 300 U/kg/d, 皮下注射)。以上方案可單藥或聯(lián)合治療，同時輸注血小板。如上述方案療效不佳，也可盡早加用TPO受體激動劑或利妥昔單抗，其他緊急治療措施包括長春堿類藥物、急診脾切除等，但應用較少。同時需加強支持、輔助治療，如控制高血壓、控制月經過多、加用抗纖溶藥物、停用抗血小板及抗凝藥物等。

5.3一線治療

(1)糖皮質激素是新診斷ITP 患者的標準初始治療藥物，包括大劑量地塞米松和常規(guī)劑量潑尼松兩種方案。①大劑量地塞米松(HD-DXM)[15]：成人40 mg/d，連續(xù)給藥4 d，口服或靜脈給藥，無效者可在2周內重復1個周期，最多3個周期。②潑尼松(PDN)：1 g/(kg·d) ，最大劑量80 mg/d，分次或頓服；有效者，起效后應盡快減量，6～8周內停用，減停后不能維持療效者考慮二線治療；若用藥2周無效，應盡快減停；若需維持治療，PDN的安全劑量為<5 mg/d；若每日應用PND量>5 mg/d，即為激素依賴。兩種方案長期療效差異無統(tǒng)計學意義，HD-DXM方案起效較快，不良反應相對較小，對于年輕、無合并嚴重疾病且期望血小板迅速上升的患者可選擇此方案，但高齡、高血壓、糖尿病、青光眼等患者應慎用。糖皮質激素治療過程中需注意監(jiān)測患者血糖、血壓，并預防感染及消化道潰瘍出血，長期應用激素的部分患者還可出現(xiàn)骨質疏松、股骨頭壞死。

(2)IVIg：0.4 g/(kg·d) 、連續(xù)給藥5 d和1 g/(kg·d) 、連續(xù)給藥1～2 d兩種給藥方案，IVIg僅能短期維持療效，主要用于緊急治療患者、糖皮質激素不耐受或有禁忌患者以及妊娠或分娩前患者。腎功能不全和IgA缺乏患者應慎用。

5.4二線治療 對于一線治療失敗，或激素依賴的患者，需考慮如下治療。

(1)促血小板生成藥物：包括rhTPO、血小板生成素受體激動劑類藥物(TPO-RA)，如艾曲泊帕、羅米司汀等。此類藥物可與TPO受體結合，促進巨核細胞分化、發(fā)育以及血小板生成，起效快，約1～2周起效，有效率高，二線治療效果可達80%，且療效不受是否切脾影響。TPO-RA持續(xù)應用時，療效可維持6～8年，但停藥后多不能維持療效，需進行個體化維持治療[16]。若TPO-RA療效不佳或應用過程中療效喪失時，可聯(lián)合小劑量PDN(5～15 mg)或換用其他二線治療。①rhTPO用法為300 U/(kg·d)，連續(xù)給藥14 d，皮下注射。2周無效者應停藥，有效者應進行個體化維持治療。②艾曲泊帕用法為起始劑量25 mg/d空腹頓服，2周無效者加量25 mg/d，最大劑量75 mg/d，應用最大劑量2～4周無效者應停藥。有效者應進行個體化維持治療。

(2)抗CD20單抗(利妥昔單抗)[17]：375 mg/m2靜脈滴注，每周1次×4周，或100 mg靜脈滴注，每周1次×4周，首次用藥后4～8周起效。利妥昔單抗治療ITP的總有效率為60%左右，1年反應率38%，5年反應率21%。治療前需檢測HBV，活動性乙肝患者禁用。

(3)脾切除術[18-19]：適用于糖皮質激素正規(guī)治療無效、激素依賴或有使用糖皮質激素禁忌的患者。治療有效率70%以上，持續(xù)緩解率可達45%～60%，但隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，ITP患者脾切除治療的比例逐漸下降?？紤]到部分患者可有自發(fā)緩解或疾病穩(wěn)定的可能性，脾切除應延長至ITP診斷至少1年以后進行。此外，切脾前需對患者再次明確ITP診斷；術中應檢查有無副脾，若發(fā)現(xiàn)則應一并切除；建議切脾前進行嗜血流感桿菌、腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌的疫苗注射；術后應注意血栓、感染等并發(fā)癥的監(jiān)測和預防。

以上二線治療并無優(yōu)先選擇順序，應結合患者自身特點和患者意愿進行選擇。對于不愿接受手術風險且希望達到長期穩(wěn)定療效的患者，可選擇促血小板生成藥物治療；對于不愿長期用藥且不愿手術的患者，可選擇利妥昔單抗治療；對于不愿用藥的患者，可考慮切脾治療。

5.5三線治療 對于一線和二線治療失敗的患者，可考慮維A酸(ATRA)聯(lián)合達那唑治療，ATRA 20 mg/d聯(lián)合達那唑 400 mg/d(200 mg/次，2次/d，口服)，持續(xù)給藥16周。研究顯示，此治療方式對糖皮質激素無效或復發(fā)患者的1年持續(xù)有效率約為62%，中位起效時間為5周，患者耐受性良好[20]。此外，小劑量地西他濱、達那唑、環(huán)孢素A、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、長春堿類等也是可供選擇的治療方案，可根據醫(yī)師經驗及患者狀況進行個體化選擇。

5.6難治性ITP的診治 對于常規(guī)治療效果不佳、懷疑難治性ITP患者，應定期進行包括自身抗體、病毒、骨髓穿刺等評估，積極排除其他血小板減少性疾病，若可診斷ITP，則需結合患者既往用藥、合并疾病等選擇個體化治療方案。研究顯示，不同機制藥物的個體化聯(lián)合治療方案可能對部分患者有效，如利妥昔單抗聯(lián)合rhTPO或TPO-RA等[21]。

6 療效判斷[13-14]

①完全反應(CR)：治療后血小板≥100×109/L且無出血表現(xiàn)。②有效(R)：治療后血小板≥30×109/L，比基線升高2倍及以上，且無出血表現(xiàn)。③無效(NR)：治療后血小板<30×109/L，或升高幅度低于基線的2倍，或有出血。④復發(fā)：治療有效后，血小板再次降低且<30×109/L，或低于基線的2倍，或再發(fā)出血。

在定義CR和R時，需至少檢測2次血小板計數(shù)，2次間隔≥7 d；在定義復發(fā)時也需至少檢測2次血小板計數(shù)，2次間隔≥1 d。

7 小結

ITP是一種獲得性免疫介導的血小板減少性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為皮膚、黏膜出血及疲乏，超過30%患者無臨床表現(xiàn)；其治療目標為維持血小板在安全水平、無出血及提高生活治療；其一線治療為糖皮質激素及丙球，二線治療為促血小板生成藥物、利妥昔單抗和切脾。