成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用現(xiàn)狀與展望

金雷鋼，耿磊落，徐愛(ài)民

香港大學(xué) a.生物醫(yī)藥技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，b.內(nèi)科系，c.藥理與藥劑系，香港特別行政區(qū) 999077

1 FGF21的生物學(xué)功能

人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor, FGF)是一類(lèi)由22個(gè)成員組成，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖和代謝等一系列生理功能的細(xì)胞因子家族。FGF21是FGF家族成員之一，與FGF19、23同屬于內(nèi)分泌型FGF亞組[1]。2000年，Nishimura等[2]率先克隆出FGF21基因，但直到2005年，F(xiàn)GF21作為一個(gè)新的代謝調(diào)節(jié)因子的生物活性才被首次報(bào)道：Kharitonenkov等[3]發(fā)現(xiàn)FGF21可通過(guò)刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(glucose transporter 1, GLUT1)的表達(dá)，促進(jìn)小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞和人原代脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取。后續(xù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，F(xiàn)GF21這種主要由肝細(xì)胞表達(dá)的蛋白可明顯提高機(jī)體胰島素敏感性，并維持能量代謝平衡。在自發(fā)性2型糖尿病db/db小鼠或高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，F(xiàn)GF21同樣具有良好的降血糖和胰島素增敏功效[4]。在2型糖尿病非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)[5]中，重組FGF21蛋白能夠顯著降低體質(zhì)量、持續(xù)降低血糖和甘油三酯至正常水平，改善胰島素抵抗，并能減輕脂肪肝病變。在生理狀況下，F(xiàn)GF21能夠感受機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，并調(diào)控全身代謝平衡。饑餓或者長(zhǎng)時(shí)間的禁食可以通過(guò)激活核受體過(guò)氧化物酶體增殖激活物受體α(PPARα)信號(hào)通路，誘導(dǎo)小鼠肝FGF21的表達(dá)，上調(diào)血液中FGF21的水平，進(jìn)而依次促進(jìn)脂肪組織的脂解以及脂肪酸的釋放，肝臟繼而吸收脂肪酸并將其轉(zhuǎn)化為酮體，從而調(diào)控機(jī)體能量平衡。此外，F(xiàn)GF21也能夠進(jìn)入大腦，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進(jìn)皮質(zhì)酮的釋放及肝糖異生，維持機(jī)體的糖代謝平衡[6-7]。最近研究[5,8-10]表明，F(xiàn)GF21還能顯著改善脂質(zhì)代謝紊亂，包括降低低密度脂蛋白膽固醇、增高高密度脂蛋白膽固醇，在治療肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化以及脂肪肝等疾病過(guò)程中有著廣泛的潛力。

傳統(tǒng)的FGF家族通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜具酪氨酸蛋白激酶活性的FGF受體(FGFR)而發(fā)揮作用，但FGF21缺少肝素結(jié)合位點(diǎn)，因而能夠從表達(dá)器官分泌至血液，作為一個(gè)內(nèi)分泌因子發(fā)揮其生物功效。同時(shí)，F(xiàn)GF21本身必須與相關(guān)的輔助受體相結(jié)合才能通過(guò)FGFR來(lái)共同行使其生物學(xué)功能，F(xiàn)GF21的C-末端與一種叫β-klotho的跨膜蛋白相結(jié)合后，其N(xiāo)-端再與FGFR相結(jié)合，形成穩(wěn)定FGF21/β-klotho/FGFR復(fù)合體后，激活下游相關(guān)的分子信號(hào)，從而發(fā)揮其生物效應(yīng)[11]。FGFR1c為FGF21的優(yōu)先受體，在各個(gè)組織中廣泛表達(dá)；而其輔助受體β-klotho只在肝臟、脂肪、胰腺和中樞神經(jīng)等幾種代謝活躍的組織中有較高表達(dá)[12]。脂肪組織是FGF21作用的重要靶器官。最近研究[13]表明，F(xiàn)GF21調(diào)控機(jī)體血糖平衡、胰島素敏感性和脂質(zhì)代謝與脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的脂聯(lián)素(adiponectin)存在密切的關(guān)系。FGF21可以通過(guò)激活PPARγ信號(hào)通路上調(diào)脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的表達(dá)和分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[8,13]進(jìn)一步證實(shí)，脂聯(lián)素是FGF21發(fā)揮其維持機(jī)體血糖穩(wěn)定，增加胰島素敏感性以及降低肝臟、肌肉中脂肪堆積，抑制肝臟膽固醇合成等相關(guān)生物效應(yīng)的重要下游功能介導(dǎo)因子。

2 FGF21對(duì)肝代謝調(diào)控和肝損傷的保護(hù)作用

肝組織作為FGF21最主要的內(nèi)分泌器官，同時(shí)也是FGF21作用的重要靶器官。早期研究[4,14]發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，F(xiàn)GF21基因缺失能顯著增加小鼠生酮飲食后的體質(zhì)量，并明顯加劇肝脂肪變性，損害酮體合成功能。近期研究[15]表明，給予小鼠重組FGF21蛋白能夠抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1的活性，增加肝胰島素敏感性。FGF21也可以通過(guò)誘導(dǎo)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α的表達(dá)，促進(jìn)肝脂肪酸氧化[16]；通過(guò)抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c水平，減少肝脂肪生成[17]；此外，外源性FGF21能夠有效抑制衣霉素(tunicamycin)引發(fā)的肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[18]；也可以通過(guò)抑制核因子-κB，改善二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的肝纖維化[19]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[20]表明，對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量引起的肝損傷和病死率在FGF21基因敲除小鼠中明顯加重，重組FGF21通過(guò)誘導(dǎo)肝臟中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α的表達(dá)，上調(diào)抗氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子核因子E2相關(guān)因子2及其他抗氧化基因的水平，從而改善肝氧化應(yīng)激和損傷。

盡管FGF21的輔助受體β-klotho在肝組織中大量表達(dá)，但由于介導(dǎo)FGF21作用的優(yōu)先受體FGFR1在正常肝細(xì)胞中表達(dá)很低，肝細(xì)胞是否是FGF21直接的作用生理靶點(diǎn)依然存在爭(zhēng)議[12,21]。Gong等[15]研究發(fā)現(xiàn)，敲低肝內(nèi)β-klotho的水平將加重肝胰島素抵抗，且FGF21介導(dǎo)的胰島素增敏作用和降血糖效應(yīng)消失。小鼠給予外源性FGF21后能夠激活肝細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)的磷酸化，調(diào)控FGF21下游基因在肝臟中的表達(dá)[22]。但另有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[16]顯示，當(dāng)對(duì)離體的小鼠肝臟或大鼠原代肝細(xì)胞直接給予FGF21刺激后卻沒(méi)有任何生物學(xué)效應(yīng)。另外，對(duì)肝特異性β-klotho基因敲除小鼠和野生型小鼠給予FGF21處理后，2種小鼠均顯示出了同等程度的血糖和體質(zhì)量降低、肝脂質(zhì)堆積改善、胰島素敏感性上調(diào)等效應(yīng)[23]。這些結(jié)果提示了FGF21對(duì)肝代謝等功能的調(diào)控可能是由機(jī)體其他組織間接介導(dǎo)的(圖1)。在高脂飲食誘導(dǎo)的脂聯(lián)素缺失肥胖小鼠中，F(xiàn)GF21對(duì)肝胰島素增敏、改善肝脂肪變性及保護(hù)肝功能的作用均明顯減弱，表明FGF21-脂聯(lián)素信號(hào)軸在調(diào)控肝代謝上發(fā)揮著重要功效[13]。此外，F(xiàn)GF21可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)揮其調(diào)控肝糖異生的作用[7]。盡管上述研究闡述了FGF21對(duì)肝臟的調(diào)節(jié)與保護(hù)作用，但對(duì)于其調(diào)控肝代謝、減輕肝損傷的具體分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

3 FGF21作為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及肝損傷的生物標(biāo)志物

盡管FGF21具有多重代謝保護(hù)作用，前期研究[24-25]發(fā)現(xiàn)FGF21循環(huán)水平在NAFLD 患者及肥胖誘導(dǎo)的脂肪肝小鼠模型中卻明顯升高。Fisher等[25]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠肝臟中FGF21 mRNA水平顯著增高。針對(duì)歐美人群的橫斷面研究[24,26]顯示，血液FGF21水平在NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中明顯高于正常對(duì)照組。上海交通大學(xué)賈偉平教授團(tuán)隊(duì)[27]發(fā)現(xiàn)，相比于正常人群，血液及肝臟中FGF21的水平在NAFLD患者中顯著上調(diào)，且血液中FGF21水平與甘油三酯呈正相關(guān)，而與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)。血液及肝臟中FGF21水平隨著肝脂肪變性程度的增加而逐步升高，提示FGF21水平的改變與肝糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗密切相關(guān)，并可能參與了肝脂肪性病變的發(fā)生發(fā)展[27]。該團(tuán)隊(duì)隨后對(duì)808例上海社區(qū)人群進(jìn)行了3年隨訪的前瞻性研究[28]，結(jié)果顯示FGF21基線水平高者，發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且血液FGF21水平隨著NAFLD病情的發(fā)展而逐步增高。由于NAFLD也是一種慢性的炎癥疾病，肝臟炎癥水平增加是脂肪肝進(jìn)展的主要標(biāo)志，最新研究[29]證實(shí)，F(xiàn)GF21與NAFLD患者血清中IL-6呈相關(guān)性，提示FGF21可能反映疾病的嚴(yán)重程度和病理進(jìn)程。在另一項(xiàng)針對(duì)179例NAFLD患者和91例健康正常人群的臨床研究[30]顯示，循環(huán)水平的FGF21與NAFLD的進(jìn)程呈線性相關(guān)，且FGF21水平在NASH患者達(dá)到最高值。此外，在NASH患者中，血液FGF21的水平也與肝臟壞死性炎癥、纖維化及細(xì)胞角蛋白18水平呈正相關(guān)[31]。上述研究成果也提示,FGF21可作為一個(gè)敏感的預(yù)測(cè)NAFLD病情進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)志物。

在針對(duì)其他肝損傷的臨床研究中，急性病毒性肝炎患者血液中FGF21水平顯著升高，且與ALT和AST水平呈正相關(guān)[32]。此外，Ye等[33]通過(guò)檢測(cè)肝移植缺血/再灌注患者血液中FGF21水平及其他肝功能指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，相比于正常對(duì)照組，血液中的FGF21在缺血/再灌注發(fā)生后的2 h即顯著升高，而ALT、AST的活性在24 h后才明顯上調(diào)。相較于轉(zhuǎn)氨酶的滯后反應(yīng)，F(xiàn)GF21的高靈敏度也為肝移植缺血/再灌注患者的早期診斷和病程干預(yù)提供了可能性，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 FGF21用于治療NAFLD的臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

FGF21是FGF家族中目前發(fā)現(xiàn)的唯一沒(méi)有促有絲分裂功能的家庭成員，這種獨(dú)特的生物學(xué)特性也大大降低了其在臨床用藥上的誘癌風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于天然的人FGF21生物學(xué)特性有諸多不足，難以發(fā)展其成為臨床藥物。這些缺陷包括: 首先，F(xiàn)GF21藥代動(dòng)力學(xué)性能較差，生物半衰期一般只有0.5～1 h[5]；其次，F(xiàn)GF21蛋白保存在溶液中很容易被降解、在體外易聚集，構(gòu)象上的非常不穩(wěn)定使其在大規(guī)模表達(dá)和純化的過(guò)程中也會(huì)存在困難[34]?；谏鲜鲈颍芯咳藛T運(yùn)用生物工程技術(shù)開(kāi)發(fā)了許多長(zhǎng)效的FGF21類(lèi)似物和針對(duì)FGF21受體復(fù)合物(FGFR1/β-klotho)的激動(dòng)劑。盡管發(fā)展這些FGF21類(lèi)似物及受體激動(dòng)劑的主要初始目的是用于治療肥胖或糖尿病，但近期數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)卻意外發(fā)現(xiàn)其對(duì)NAFLD的良好療效。

4.1 PEG化人FGF21類(lèi)似物： Pegbelfermin(BMS-986036)

Pegbelfermin (BMS-986036)是百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種聚乙二醇化的人FGF21類(lèi)似物。此前一項(xiàng)Ⅱa期臨床研究(NCT02097277)[35]顯示，2型糖尿病伴NAFLD患者在給予pegbelfermin后，血糖控制指標(biāo)——糖化血紅蛋白并未明顯改善，但血液中肝纖維化的生物標(biāo)志物——Ⅲ型膠原N-末端前肽(PRO-C3)卻顯著下降。因而，最近的一項(xiàng)Ⅱa期臨床研究(NCT02413372)[10]進(jìn)一步評(píng)估了pegbelfermin在NASH患者中的安全性和有效性，結(jié)果表明pegbelfermin可有效改善NASH患者(F1～3期，肝脂肪含量≥10%)的肝纖維化程度及其他相關(guān)代謝指標(biāo)。在這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅱa期研究中，納入的75例NASH患者隨機(jī)接受每日1次皮下注射pegbelfermin (10 mg)或每周1次pegbelfermin (20 mg)或安慰劑，共16周。與安慰劑組相比，接受pegbelfermin治療的患者癥狀在8周即出現(xiàn)改善；16周后實(shí)驗(yàn)組患者血清中的PRO-C3、ALT、AST 水平顯著降低，脂聯(lián)素水平明顯升高，肝脂肪絕對(duì)含量明顯下降。接受10、20 mg pegbelfermin組的患者肝脂肪絕對(duì)分?jǐn)?shù)分別減少6.8%和5.2%，而安慰劑組僅為1.3%。目前正在進(jìn)行的另2項(xiàng)平行的Ⅱb期臨床研究(NCT0348689，NCT03486912)預(yù)計(jì)于2021年底完成，用以評(píng)估pegbelfermin在更多NASH和肝硬化患者中的有效性和安全性。

4.2 Fc與FGF21的融合蛋白： Fc-FGF21 (AKR-001或efruxifermin) 研究人員將人FGF21與人IgG1的Fc片段融合，得到Fc-FGF21蛋白，與野生型FGF21相比，融合蛋白可有效延長(zhǎng)FGF21的循環(huán)半衰期，提高生物利用度，同時(shí)能抵抗蛋白酶水解，增加穩(wěn)定性[36]。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[36]表明，F(xiàn)c-FGF21能夠顯著降低肥胖獼猴血清中的血糖及甘油三酯水平，改善胰島素抵抗。最近，Akero Therapeutics公司于2020年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上匯報(bào)了FGF21-Fc融合蛋白efruxifermin(EFX, 舊稱AKR-001)在Ⅱa期臨床研究[37-38](NCT03976401)中的數(shù)據(jù)，證實(shí)了EFX具有治療NASH的潛力。80例符合要求的NASH患者隨機(jī)接受每周1次皮下注射EFX(28、50、70 mg)或安慰劑16周。結(jié)果顯示在接受EFX治療12周后，50例患者肝脂肪含量減少30%；治療16周后，與安慰劑組相比，注射28、50和70 mg EFX的劑量組均達(dá)到主要終點(diǎn)(由MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)評(píng)估的肝脂肪相對(duì)于基線的絕對(duì)變化)，其肝脂肪相對(duì)減少分別為63%、71%和72%。同時(shí)，肝脂肪的絕對(duì)減少率分別為12%、13%和14%，安慰劑僅為0.3%。研究者隨后對(duì)40例肝脂肪相對(duì)減少≥30%的受試者進(jìn)行進(jìn)一步的肝活檢發(fā)現(xiàn)，8%和28%的治療響應(yīng)者分別實(shí)現(xiàn)了1個(gè)級(jí)別及2個(gè)級(jí)別的肝纖維化改善；48%的響應(yīng)者實(shí)現(xiàn)了NASH消退，并且未發(fā)生纖維化的惡化。此外，在所有劑量組中也觀察到胰島素敏感性的上升，脂蛋白譜的改善以及體質(zhì)量減輕。EFX改善NASH的亮眼表現(xiàn)使其在在研藥物中展現(xiàn)出了極強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。目前，一項(xiàng)關(guān)于EFX的Ⅱb期臨床研究(NCT04767529)也已啟動(dòng)，用以進(jìn)一步觀察其在NASH患者中的臨床效果。

4.3 FGF21受體激動(dòng)劑： BFKB8488A和NGM313(MK-3655) 除上述的FGF21蛋白類(lèi)似物外，研究人員也發(fā)現(xiàn)幾種FGF21受體激動(dòng)劑在治療NASH過(guò)程中展現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)臐摿?，并已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。其中比較有代表性的是基因泰克公司研發(fā)的單抗激動(dòng)劑BFKB8488A和默沙東公司研發(fā)的NGM313 (現(xiàn)稱MK-3655)。最近的一項(xiàng)Ⅰb期臨床研究(NCT03060538)[39]顯示，肥胖伴隨NAFLD的患者在注射BFKB8488A后體質(zhì)量明顯降低，血液脂聯(lián)素水平增加，心血管代謝指標(biāo)得到改善。同時(shí)，注射BFKB8488A使患者ALT水平下降10%～30%，PRO-C3水平降低約37%±17%，肝脂肪含量降低約38%±5%[40]。目前正在進(jìn)行另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究(NCT04171765)用以進(jìn)一步評(píng)估其安全性和有效性。NGM313也是最近研發(fā)出的一種人源化FGF21受體單克隆抗體激動(dòng)劑，可以與β-klotho的特定表位結(jié)合，并能夠選擇性地激活FGFR1c受體介導(dǎo)的信號(hào)通路。近期公布的Ⅰb期臨床研究(NCT03298464)[41]結(jié)果表明，單次注射N(xiāo)GM313可以顯著降低肥胖且伴有胰島素抵抗的NAFLD患者肝脂肪含量，改善多項(xiàng)代謝指標(biāo)。目前，NGM313的研究已經(jīng)推進(jìn)到Ⅱb期臨床試驗(yàn)(NCT04583423)，其便利的給藥方式(每月單次)有可能成為其超越其他同類(lèi)藥物的突破點(diǎn)。

綜上所述，多種FGF21類(lèi)似物和FGF21受體激動(dòng)劑的安全性、耐受性、藥效以及藥代動(dòng)力學(xué)已經(jīng)在臨床上得到初步驗(yàn)證，然而在臨床試驗(yàn)中，這些蛋白的不良反應(yīng)報(bào)道也不容忽視。在針對(duì)幾種FGF21蛋白變構(gòu)體的臨床研究中，給予Pegbelfermin和LY2405319 (禮來(lái)公司研發(fā)的長(zhǎng)效FGF21突變體)后，50%以上的患者體內(nèi)檢測(cè)到抗FGF21的抗體[35,42]。此外，值得注意的是，上述藥物的臨床試驗(yàn)都停留在短短幾周或數(shù)月的觀察時(shí)間，考慮到NAFLD、2型糖尿病等代謝性疾病都屬于慢性病，患者需要長(zhǎng)期或者終身給藥治療，長(zhǎng)期給藥的安全性及風(fēng)險(xiǎn)依然有待于進(jìn)一步的臨床研究。

5 總結(jié)與展望

FGF21作為一種主要由肝細(xì)胞分泌的蛋白，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)的糖脂代謝平衡具有至關(guān)重要的作用。大量的臨床試驗(yàn)也證實(shí)FGF21治療代謝性肝病具有很大的潛力。然而，其在臨床的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用上依然面臨不少的挑戰(zhàn)。前期的細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明FGF21能夠有效促進(jìn)葡萄糖吸收，在嚙齒類(lèi)和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中也具有良好的降血糖效應(yīng)，而在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中，其調(diào)節(jié)機(jī)體血糖的功效卻令人失望，F(xiàn)GF21相關(guān)藥物治療糖尿病的臨床實(shí)驗(yàn)研究也基本上均止步于一期。在另一方面，前瞻性研究中觀察到血液 FGF21 水平是NAFLD的可靠生物標(biāo)志物。最近的動(dòng)物和臨床研究[43]也證實(shí)FGF21能夠有效調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝、改善肝脂肪含量和纖維化，其良好的藥效使得FGF21成為治療NAFLD和NASH等慢性肝臟疾病的新型候選藥物。

通過(guò)對(duì)FGF21蛋白進(jìn)行重組改造與修飾，以及對(duì)其受體復(fù)合物激動(dòng)劑的研發(fā)，工程化的FGF21類(lèi)似物克服了野生型蛋白半衰期短、藥代動(dòng)力學(xué)性能較差的缺陷，在臨床試驗(yàn)中取得了令人鼓舞的結(jié)果。然而，F(xiàn)GF21類(lèi)似物在NAFLD和NASH患者中發(fā)揮治療功效的同時(shí)，也伴隨著一些問(wèn)題和不良反應(yīng)的出現(xiàn)。首先，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的患者在給予不同種類(lèi)的FGF21類(lèi)似物或受體激動(dòng)劑治療后，其機(jī)體代謝指標(biāo)的變化不盡相同；其次，接受FGF21給藥后，患者往往會(huì)出現(xiàn)骨骼生長(zhǎng)受抑制、骨密度降低、產(chǎn)生抗FGF21抗體等副作用[44]。盡管經(jīng)歷多年的研究，但對(duì)于FGF21的生理功能和藥理機(jī)制仍未完全闡明，依然有大量問(wèn)題有待解決：(1)為何FGF21在生理狀態(tài)和藥理作用下會(huì)出現(xiàn)明顯不同的效應(yīng)？(2)為何在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中FGF21類(lèi)似物良好的抗肥胖抗糖尿病功效卻在人體試驗(yàn)中療效甚微，F(xiàn)GF21在不同物種之間作用差異的原因是什么？(3)FGF21改善NAFLD的功效是直接作用于肝細(xì)胞，還是通過(guò)促進(jìn)脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素或者大腦-肝臟之間的調(diào)節(jié)而發(fā)揮間接效應(yīng)，其具體的分子機(jī)制有哪些？(4)機(jī)體在肥胖狀態(tài)下，全身或者靶器官是否存在與胰島素抵抗相類(lèi)似的“FGF21抵抗”效應(yīng)，“FGF21抵抗”是否會(huì)促進(jìn)肥胖相關(guān)的代謝性疾病的發(fā)生與發(fā)展？(5)FGF21類(lèi)似物在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的人數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，其長(zhǎng)期療效、最佳治療窗口和副作用等方面的證據(jù)相對(duì)有限。因此，需要在不同種族人群中針對(duì)更大樣本量的NAFLD患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證FGF21類(lèi)似物及其受體激動(dòng)劑在治療該病的臨床效果及評(píng)估長(zhǎng)期用藥后的安全性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：金雷鋼負(fù)責(zé)收集分析資料，撰寫(xiě)論文；耿磊落負(fù)責(zé)論文修改；徐愛(ài)民擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)文章撰寫(xiě)并最后定稿。