金傳陽,朱海濱,熊嘉瑋,張建斌

(南京中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210017)

腦-機接口(BCI)又稱神經(jīng)控制接口(NCI)、思維機器接口(MMI)、直接神經(jīng)接口(DNI)或腦-機器接口(BMI)，是人腦以有線或無線連接方式，與外部設(shè)備之間進行直接信息交換的接口。BCI通常旨在研究、定位、協(xié)助、增強或修復人類的認知或感覺運動功能[1]。20世紀70年代，BCI研究在美國國家科學基金會的資助下，于加利福尼亞大學洛杉磯分校(UCLA)首次展開[2]。大腦皮質(zhì)具有可塑性，適應外源性植入假體后，其信號可以像生物體內(nèi)源性傳感器或效應器通道一樣由大腦處理[3]。經(jīng)過多年的動物實驗研究，20世紀90年代中期出現(xiàn)了第一批植入人體的神經(jīng)修復裝置。近年來，研究者開始通過機器學習算法，對額葉中提取的統(tǒng)計時間特征進行人機交互驗證研究。針對腦電圖(EEG)數(shù)據(jù)的算法分析，已經(jīng)成功對機體精神狀態(tài)、情緒狀態(tài)和丘腦皮層節(jié)律障礙等模式進行了分類[4]。

針刺對多種疾病具有明確的調(diào)節(jié)作用和治療效果。針灸醫(yī)師須根據(jù)病情和患者個體差異，合理運用某(幾)種針刺手法，從而獲得最佳治療效果。針刺治療次數(shù)和累積治療時間一定的情況下，其臨床療效與醫(yī)師實踐操作能力有著密切的聯(lián)系。但是，針刺療法徒手操作的特點，往往為客觀評價針刺刺激量帶來困難。針刺手法量學概念由石學敏院士在20世紀80年代提出，其含義包括針刺的方法與針刺的刺激量兩方面[5-6]。早在20世紀初，對針灸補瀉、刺激量、刺激強弱的討論就已經(jīng)開始。其中，朱璉先生總結(jié)的興奮Ⅰ型、興奮Ⅱ型、抑制Ⅰ型、抑制Ⅱ型刺激手法[7]，承淡安先生總結(jié)的興奮法、抑制法、誘導法、反射法等針刺手法[8]，以及當時對針刺補、瀉的探討，已為學界所關(guān)注。此后，相關(guān)研究不斷豐富，針刺手法量學概念已經(jīng)演變成為一個包括針刺時間、頻率、方向、力度、幅度、深度等眾多因素在內(nèi)的綜合范疇[9]。如何準確、完整地接收、記錄和分析機體對針灸刺激的反應信號，成為針灸基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的重要課題。目前，對針刺量學規(guī)范化的論述，主要集中在針刺刺激量的評價、針刺效應量的評價以及針刺量-效關(guān)系評價三個方面[10]。從針刺手法量學對針刺所產(chǎn)生的臨床效應進行系統(tǒng)研究，是探索針刺效應機制，為針灸臨床實踐提供參考的重要途徑之一[9]。因此，針刺手法量學規(guī)范化研究是針刺量學研究的基礎(chǔ)。

1 針刺的高位中樞響應

針刺得氣的量化、客觀化研究一直是針灸領(lǐng)域熱點之一。功能性磁共振成像(fMRI)是觀察得氣在腦部活動反應最常用的技術(shù)[11]。有研究整理了針刺得氣中樞響應的fMRI臨床案例后認為，得氣的中樞響應主要表現(xiàn)為邊緣-旁邊緣結(jié)構(gòu)的負激活；而不同性質(zhì)的得氣感在腦區(qū)的反應存在差異[12]。也有研究觀察了電針與手針之間腦區(qū)fMRI差異，發(fā)現(xiàn)電針主要在中央前回、中央后部、頂葉下小葉、殼核和島葉信號增強；而手針只是引起后扣帶回、顳上回、殼核和島葉的信號減少，這可能與激活不同的神經(jīng)纖維有關(guān)[13]。另外，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，不同病理狀態(tài)下的針刺中樞響應特點，明顯區(qū)別于健康人群的對照組。上述研究表明，中樞層面尤其是大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的響應，是針刺作為物理刺激機體反應的普遍情況。集成化采集和算法預處理后，應當以生物學標記物或臨床癥狀為基本參考，對針刺物理刺激相關(guān)信號進行關(guān)聯(lián)性甄別。隨后，方能進一步明確針刺調(diào)節(jié)靶器官相關(guān)效應的中樞神經(jīng)動力學變化。

腦-機接口技術(shù)的主要優(yōu)勢在于，能夠迅速、完整、敏銳地記錄大腦神經(jīng)電生理活動等一系列電信號特征。將這些記錄下來的信號數(shù)據(jù)進行可重復、多模式、大樣本分析和比對，從而獲得腦功能活動較為準確和全面的注釋，進一步探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外界刺激和內(nèi)環(huán)境變化的自我學習、調(diào)控機制[14]。長期以來，針刺效應的中樞響應特點多集中于腦fMRI研究，或聚焦于某個脊髓水平的神經(jīng)電生理機制，如環(huán)路連接規(guī)律。這種研究方式往往難以平衡針刺的不同時間尺度效應與大范圍上整體性動態(tài)變化的規(guī)律。而在機體應對外來刺激過程中，這種高位中樞的多尺度時間-空間響應，構(gòu)成了諸多靶器官調(diào)節(jié)效應的始動因素[15]。因此，如何完整地記錄，并客觀、高效地分析這些信號，成為針刺基礎(chǔ)研究中的重要部分。腦-機接口技術(shù)的長足發(fā)展，為實現(xiàn)該目標提供了高質(zhì)量的研究平臺。

2 基于腦-機接口的針刺手法量學研究特點

部分患者在其自身原發(fā)病的擾動下，皮質(zhì)神經(jīng)元可能已經(jīng)具有某些病理性電生理信號的發(fā)放。這些疾病不僅僅包括癲癇、抑郁癥、帕金森、阿爾茨海默癥等神經(jīng)精神類疾病，還包括如功能性胃腸道疾病等慢性、非器質(zhì)性疾病。在記錄了初始狀態(tài)(未接受針刺治療)下的顱內(nèi)中樞神經(jīng)元信號后，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生或針灸醫(yī)生有望較全面、客觀地把握患者機體本身的神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)，進而推斷和掌握機體對針刺等物理性療法的個體敏感度(如痛閾)、起效閾值、效應周期和可能出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應等。這種基于神經(jīng)生理、病理活動的超大容量、多維度數(shù)據(jù)，可以與其他生物學標記物和/或臨床指標、體征等相結(jié)合，進一步豐富患者腦-機接口來源的臨床病理數(shù)據(jù)庫[16]。進而構(gòu)建涵蓋更多分類層次的參數(shù)報告表，歸一化處理后，進行多中心的隨機分層對照分析?？傮w來說，基于腦-機接口的針刺手法量學研究特點，應當包括數(shù)據(jù)量巨大、數(shù)據(jù)流穩(wěn)健、客觀量化和分析自由度高等四個方面。

2.1 數(shù)據(jù)量巨大

基礎(chǔ)研究中，無論是方興未艾的超高時空分辨率神經(jīng)元雙光子鈣成像技術(shù)[17]，還是廣為應用的微電極陣列技術(shù)，其特點都是獲取的神經(jīng)元活動數(shù)據(jù)量巨大。動輒TB級別的數(shù)據(jù)，目前已對計算機硬件系統(tǒng)的數(shù)據(jù)存儲、讀取、運行等環(huán)節(jié)均提出嚴峻挑戰(zhàn)。而采集自機體的可反映基礎(chǔ)病理狀態(tài)的腦-機接口數(shù)據(jù)，同樣具有這個特點。其原因有兩點，首先，腦-機接口所獲得數(shù)據(jù)來源于高位中樞神經(jīng)元，其數(shù)量極其龐大。皮質(zhì)神經(jīng)元數(shù)量達1.0×1011～2.0×1011個，小腦則多達5.5×1011～7.0×1011個[18]。即便非代表性地選擇其百分之一的神經(jīng)元進行信號收集，數(shù)據(jù)量仍異常巨大。其次，欲得到相對完整、高信噪比的中樞神經(jīng)元活動記錄，我們應當盡可能多地選取特定腦區(qū)，在較長周期內(nèi)持續(xù)記錄信號，進而在數(shù)據(jù)分析前期工作中提高數(shù)據(jù)集對大數(shù)據(jù)算法的訓練質(zhì)量。生命活動離不開中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛而持續(xù)的調(diào)控，機體生理、病理活動變化始終更替不休。即使在睡眠中，皮質(zhì)神經(jīng)元活動仍有條不紊地持續(xù)進行著。基于上述兩點，腦-機接口獲取的數(shù)據(jù)量必然是海量的。

2.2 數(shù)據(jù)流穩(wěn)健

新型材料科技的進步為有創(chuàng)和無創(chuàng)接口的大規(guī)模生產(chǎn)提供了可能。同時，即便是可拆卸便攜式數(shù)據(jù)接口，對機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號的持續(xù)監(jiān)測和儲存，仍然是穩(wěn)健而持久的。當然，腦組織內(nèi)部存在微小的移動，加上人體自由行為狀態(tài)下不可避免會出現(xiàn)信號場的噪音和失真。使用腦-機接口獲取的中樞神經(jīng)活動記錄數(shù)據(jù)，根據(jù)分析策略(計算機算法)、機體狀態(tài)以及效應評價目標的不同，很可能會跨試驗階段地持續(xù)進行。最近的一項研究工作顯示，研究者已經(jīng)能夠在人類身上成功植入了自膨脹單片薄膜支架電極陣列，用于長期的神經(jīng)信號記錄[19]。

2.3 客觀量化

針刺手法量學的衡量，目前尚未形成統(tǒng)一規(guī)范的理論體系，從個體的感知生理學、生物力學、機械工程等角度進行闡述者居多，而從機體自身的“刺激-響應-輸出”的角度進行闡釋，至今仍未引起足夠重視?；谀X-機接口的數(shù)據(jù)收集，不僅能夠滿足中樞神經(jīng)信號的高時間分辨率(3～50 ms)和空間分辨率(0.05～5 mm)要求[20]，更能對個體間差異較大的運動想象、情緒識別、心理認知、事件相關(guān)電位(ERP)分析等多種類型數(shù)據(jù)集，進行客觀地量化記錄和儲存。事實上，目前腦-機接口已經(jīng)能夠?qū)Χ嗄B(tài)情緒狀態(tài)進行較為細致和準確的分析[21]。針刺誘發(fā)的生理、病理乃至心理學過程尤為復雜，這些過程可能是擾動的生物學效應，也可能是潛在的臨床療效。而不同針刺手法所觸發(fā)的中樞響應，都應當盡可能客觀量化地全面獲取。

2.4 分析自由度高

通過相關(guān)數(shù)據(jù)處理模型和算法，進行全局性降噪和修復處理，可借鑒低通/高通/帶通濾波、高斯平滑等方法，以及神經(jīng)元成像數(shù)據(jù)的解卷積、非負矩陣分解、剛性變換等算法理念。如目前較為通用的神經(jīng)信號過濾算法Relief，基于相關(guān)性的特征挑選、一致性、C4.5、最小冗余-最大相關(guān)性等。在此之前，還有眾多開源pipeline可用于規(guī)?；⒖蓴U展地對海量數(shù)據(jù)進行預處理和初步分析。在對預處理后數(shù)據(jù)進行針灸學視角的分析與挖掘，涉及多個層面和多種維度。例如針刺前后反應的個體數(shù)據(jù)對比，不同時間段針刺干預機體的反應特點，某基礎(chǔ)疾病患者接受針刺干預前后的中樞神經(jīng)信號變化規(guī)律等。

3 針刺手法量學研究中腦-機接口數(shù)據(jù)獲取重點

3.1 神經(jīng)元網(wǎng)絡整體聯(lián)結(jié)性

對于某些特定疾病，如卒中，產(chǎn)生特定半球的結(jié)構(gòu)和功能損傷后，其功能和結(jié)構(gòu)聯(lián)結(jié)性明顯改變[22-24]。一方面反映在肢體感覺與運動功能的障礙上，另一方面還反映在高位中樞信號傳導(功能性連接)的異常。尤其是不同腦區(qū)之間，神經(jīng)元網(wǎng)絡聯(lián)結(jié)、互動、調(diào)控和協(xié)作等功能廣受影響。而這些病理特點往往能夠很精細地反應于高位中樞的神經(jīng)元電生理信號等固有震蕩中。基于腦-機接口技術(shù)，針灸醫(yī)師可以迅速、全面地收集患者高位中樞重要信號數(shù)據(jù)，分析其神經(jīng)元網(wǎng)絡整體性、全局性聯(lián)結(jié)特點。

3.2 特定腦區(qū)活動

該類數(shù)據(jù)可以重點用于實時、動態(tài)掌握針刺治療過程中，不同手法的刺激量的個性化評價(個體對照)。即使處理相同疾病，針灸醫(yī)生的針灸處方仍可能有一定區(qū)別。主要體現(xiàn)在選穴、針具規(guī)格、手法類型、治療頻率、治療次數(shù)等諸多方面。而患者個體差異因素，往往導致對針刺的反應程度和起效閾值有很大的區(qū)別。腦-機接口能夠精確、靈敏地收集到患者在針刺作用下，高位中樞特定腦區(qū)響應變化特點。譬如針刺得氣時，往往能夠?qū)ν从X調(diào)制相關(guān)腦區(qū)與核團產(chǎn)生明顯的調(diào)節(jié)[12]。在患者接受針刺治療前的基線信號值，可以清晰反映出患者可能的針刺反應趨向性(耐受性質(zhì))。而更重要的是，即使是失去自主意識狀態(tài)，如卒中后昏迷的患者，只要外周-中樞淺感覺傳導通路保持完好，仍可通過初級感覺傳入-脊髓背角-皮質(zhì)脊髓束-丘腦等神經(jīng)環(huán)路，將針刺信號完整傳導至高位中樞。此時我們應仍能檢測出與正常意識清醒患者相似或相同的神經(jīng)元活動信號。這一點為臨床上針刺刺激量的應用和控制，提供了堅實的規(guī)范化基礎(chǔ)。

3.3 針刺干預中機體耐受/痛閾波動

不同機體狀態(tài)下，對同一物理刺激量的反饋是明顯不同的。但是仍需要借助精密和可重復測量的技術(shù)與方法，進行臨床與基礎(chǔ)研究的雙重驗證。腦-機接口技術(shù)與適配裝置的不斷更新，為該需求提供了可能。針刺的物理屬性雖然可經(jīng)由電針范式，統(tǒng)一控制刺激量，但是患者自身的耐受/痛閾波動，仍然需要完備的及時反饋和記錄系統(tǒng)，來直觀而全面地把握。現(xiàn)階段研究認為，針刺后機體鎮(zhèn)痛機制在穴位局部、外周水平、低位中樞水平和高位中樞水平激活[25]。經(jīng)過眾多的神經(jīng)源性炎癥因子或活性分子，如5-HT、緩激肽、IL類等，以及相關(guān)免疫細胞的激活[26]，疼痛得到迅速緩解。而且，不同頻率電針刺激下，機體產(chǎn)生的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)內(nèi)啡肽的種類是不同的[27]。此時，在高位中樞水平，有相應的神經(jīng)電生理發(fā)生改變，其活動頻率和電信號范圍產(chǎn)生明顯改變。以慢性非特異性腰痛為例，在機體層面的效應，是治療結(jié)束后持續(xù)數(shù)天的癥狀緩解甚至痊愈；而在高位中樞層面，腦-機接口的高效數(shù)據(jù)記錄能夠為前者提供清晰的佐證。

3.4 皮質(zhì)不同板層神經(jīng)元動力學改變

目前利用細胞分化基因型標記和基因工程技術(shù)，將嚙齒類動物大腦新皮層神經(jīng)元根據(jù)其分布密度和軸突形態(tài)分為Ⅰ～Ⅵ個板層[28]。因倫理學原則，尚無相關(guān)研究報道人體對外界刺激的皮質(zhì)板層特異性動力學改變。而皮質(zhì)內(nèi)記錄的腦-機接口技術(shù)能夠?qū)Σ煌鍖由窠?jīng)元胞體活動進行實時記錄，且空間分辨率達到了0.5 mm(局部場電位)，0.1 mm(多個活動)，0.05 mm(單個活動)[29]。皮質(zhì)作為高位中樞，負責接收、加工和發(fā)放眾多生物學意義的神經(jīng)元電信號，其不同板層的時間-空間動力學很可能對針刺刺激產(chǎn)生特異性變化。這對我們理解針刺效應的神經(jīng)生理學機制具有重大意義。

4 基于腦-機接口的數(shù)據(jù)分析在針灸干預中風后康復療效評價中的應用

接受常規(guī)康復治療后，超過一半的中風患者生活在不同程度的運動障礙中[14]。因此，迫切需要新的康復技術(shù)作為運動康復的輔助治療。在常規(guī)康復治療的基礎(chǔ)上，腦-機接口技術(shù)開拓了一個新的智能康復平臺[30]，醫(yī)護人員可用于準確評估功能和康復訓練?；谀X-機接口的針灸康復技術(shù)，可以促進運動功能康復的信息化、標準化和智能化。傳統(tǒng)的康復評估方法，主要基于各種量表和康復專科診斷，這就比較依賴于臨床醫(yī)生的臨床經(jīng)驗和專業(yè)知識，缺乏更加客觀量化的指標或生物學標記物，可重復性不高，因此很難在康復過程中真實、準確、動態(tài)地跟蹤機體功能的變化。腦-機接口基礎(chǔ)上的針灸康復技術(shù)，可以為中風患者提供客觀準確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動功能評估，從而推進針灸治療中風臨床指南和臨床路徑的完善。而相應的人工智能和神經(jīng)網(wǎng)絡在智能康復中起著至關(guān)重要的作用。多種新穎的技術(shù)，除腦-機接口外，虛擬現(xiàn)實、神經(jīng)回路磁刺激和機器人輔助治療，已在臨床中開展應用[31]。將針灸與上述新興技術(shù)進行聯(lián)合，對于針灸治療中風后偏癱功能恢復的機制研究，具有深刻的意義。

參考上述腦-機接口在中風康復中應用情況，中風后的針灸康復治療能夠從治療手段規(guī)范化、標準化到療效評價標準，再到預后分析等諸多環(huán)節(jié)，充分發(fā)揮其調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的真實潛力?？傊?，康復醫(yī)學領(lǐng)域新興的腦-機接口交互康復理念和臨床方案，可以為以中風后康復為代表的針灸優(yōu)勢病種的理論與臨床研究提供良好的借鑒，理論層面如針刺中樞響應規(guī)律、針刺臨床效應的中樞交互規(guī)律、針刺效應靶器官的中樞調(diào)制機制等；應用層面如手針操作參數(shù)規(guī)范化、電針干預參數(shù)優(yōu)化等。尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中，無創(chuàng)性腦-機接口的及時介入，對其治療與康復是非常值得關(guān)注的。針刺手法量學規(guī)范化研究的立足點之一是針刺臨床效應的客觀評估，由此方能不斷優(yōu)化。借助腦-機接口數(shù)據(jù)的分析及計算機模型的構(gòu)建，這一研究基石必將日益穩(wěn)固。

5 總結(jié)

針刺療法有超過2 500年的歷史。如何規(guī)范化、標準化地探索其中的臨床療效機制，是中醫(yī)藥現(xiàn)代化面臨的瓶頸之一。本文基于腦-機接口神經(jīng)元電生理信號研究的特點和應用，初步探討了針刺手法量學規(guī)范化的一些框架性問題。

針刺作為一種物理療法，其自身固有的傷害性屬性，影響了神經(jīng)系統(tǒng)對其具有的自適應調(diào)節(jié)能力。針刺的中樞響應，是部分針刺臨床效應的特點和生理病理改變的表征，是針刺效應機制研究的重點之一。借助于日益成熟的腦-機接口技術(shù)，我們有更多的機會對針刺誘發(fā)的機體高位中樞神經(jīng)元電生理信號變化，進行全面、客觀和及時地記錄，為體表傷害性刺激誘發(fā)的高位中樞神經(jīng)元響應規(guī)律，提供多維而客觀的數(shù)據(jù)支持。更為重要的是，對闡明針刺的神經(jīng)生理學機制，具有深遠的意義。