王義義， 李 倩， 甄曉晗

(天津大學海河醫(yī)院 腦系科，天津 300350)

電壓門控鉀離子通道(voltage-gated potassium channel, VGKC)由4個跨膜的α亞單位和4個胞內(nèi)β亞單位組成，其中α亞單位決定通道類型，人類至少包括Kv1.1～1.6共6種亞型。VGKC廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，調節(jié)神經(jīng)元興奮性。VGKC復合物(VGKCc)抗體引起的自身免疫性疾病包括中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)多種神經(jīng)綜合征，臨床表型多樣，包括Isaacs綜合征、Morvan綜合征(MoS)、邊緣葉腦炎(limbic encephalitis, LE)和癲癇等。1995年研究人員通過免疫共沉淀技術首次在Isaacs綜合征發(fā)現(xiàn)VGKC抗體，并鑒定為可能的病因[1]。此后，在2001年及2004年，研究人員以同樣的方法分別在Morvan綜合征1例和LE 2例患者中鑒定了VGKC抗體的存在及致病性[2-3]。本文將對于VGKC復合物抗體及其引起的自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、鑒別診斷及治療進行綜述。

1 VGKC復合物抗體及相關抗原

“VGKC復合物抗體”是指用放射免疫分析法(RIA)檢測到的針對VGKCc的抗體。在RIA法中，使用125I標記的α-樹突毒素與從哺乳動物腦組織中提取VGKC復合物兩者制成帶有放射標記的抗原復合物，檢測患者血清中的抗體。與α-樹突毒素特異性結合的VGKC亞型包括Kv1.1、Kv1.2和Kv1.6。RIA法不能明確抗體所針對的具體抗原，包括抗原的類型(神經(jīng)元、軸突或突觸)也不能明確。2010年研究者通過免疫共沉淀和質譜分析的方法，發(fā)現(xiàn)與VGKCc 抗體反應的抗原為富含亮氨酸的神經(jīng)膠質瘤滅活蛋白1(leucine rich inactivated glioma protein 1, LGI1)和接觸素相關蛋白2(contact element associated protein 2, caspr2)。另外，在少數(shù)患者中還存在抗接觸蛋白-2(CNTN-2)抗體，因為CNTN-2抗體主要與抗 LGI1 和Caspr2 抗體共存，臨床意義相對較小[4-5]。在抗原成分得到鑒定后，基于細胞的分析法(cell based analysis, CBA)成為高度特異性的抗體檢測方法。

1.1LGI1 LGI1是一種神經(jīng)分泌蛋白，與突觸前去整合素金屬蛋白酶23(ADAM23)和突觸后去整合素金屬蛋白酶22(ADAM22)相互作用，形成類似于分子骨架的跨突觸蛋白復合物。復合物中其他成分還包括突觸前Kv1.1和Kv1.2亞單位和突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體[6-7]。LGI1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬CA3區(qū)苔蘚纖維以及小腦中強表達，在外周神經(jīng)系統(tǒng)表達較弱[5]。

1.2Caspr2和CNTN-2 Caspr2是神經(jīng)鞘蛋白超家族的一種軸突跨膜蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬CA3區(qū)放射層和小腦高表達。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)，Caspr2表達于有髓纖維軸突的近結旁區(qū)，相互作用蛋白為CNTN-2[5]，參與Kv1鉀通道在近結旁區(qū)的聚集，維持有髓纖維的正常功能。CNTN-2是免疫球蛋白樣細胞黏附分子，Caspr2和CNTN-2形成了維持鉀通道在近結旁區(qū)所必需的支架。CNTN-2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達于小腦、海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)、嗅球以及白質纖維，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)表達于有髓纖維軸突的近結旁區(qū)[8-9]。

1.3“雙陰抗體” 除以上LGI1抗體、Caspr2抗體以及CNTN-2抗體之外，不結合以上蛋白質的VGKCc抗體(通常稱為“雙陰抗體”)比抗LGI1抗體或Caspr2抗體更常見。在2010年Irani等[5]報道的VGKCc抗體陽性96例中18例為“雙陰抗體”。在一項大約10萬例研究中，有3 910例VGKCc抗體陽性，僅有256例(6.5%)為抗LGI1或抗Caspr2抗體[10]。“雙陰抗體”占所有VGKCc抗體檢出的18.75%～93.5%。

2 VGKCc抗體相關神經(jīng)綜合征

2.1Isaacs綜合征 Isaacs綜合征是一種免疫相關的獲得性的神經(jīng)性肌強直，也稱為獲得性神經(jīng)肌強直、周圍神經(jīng)過度興奮(peripheral nerve hyperexcitability, PNH)等。1961年Isaacs[11]對此綜合征首次描述，并通過研究發(fā)現(xiàn)對運動神經(jīng)的近端阻滯不能阻斷異常肌電活動，而經(jīng)箭毒處理后異常肌電活動消失，由此認為病變部位在外周運動神經(jīng)末梢，后人將這種疾病稱為Isaacs綜合征。隨后的研究表明，近端運動神經(jīng)同樣也是沖動起源部位[12]。Isaacs綜合征的臨床表現(xiàn)提示其發(fā)病機制與免疫相關，如常伴發(fā)重癥肌無力、胸腺瘤及抗乙酰膽堿受體抗體陽性；患者腦脊液的寡克隆帶陽性以及血漿置換治療有效等[12]。1995年，牛津大學首先鑒定了抗VGKCc抗體是導致Isaacs綜合征的病因[1]。

Isaacs綜合征臨床表現(xiàn)為休息時肌肉抽搐痙攣(肌纖維顫搐)、在肌肉收縮時出現(xiàn)痛性痙攣、肌肉松弛受損(假性肌強直)，也可出現(xiàn)肌肉無力，血清肌酸激酶水平升高，嚴重時具有致殘性。肌肉痛性痙攣通常出現(xiàn)在四肢，有時出現(xiàn)在軀干和面部。感覺障礙可以出現(xiàn)在約30%的患者，包括感覺異常和麻木[13]。有文獻報道，Isaacs綜合征患者可以出現(xiàn)局灶性肌張力障礙，多出現(xiàn)在手部[14-15]。大約40%的Isaacs綜合征患者伴有多汗癥，25%的患者伴有失眠或焦慮，偶有嚴重的精神癥狀需要抗精神病藥物治療[13]。10%左右的患者合并胸腺瘤相關的重癥肌無力，5%合并胸腺瘤，而無重癥肌無力，6.7%患者合并無胸腺瘤的重癥肌無力。其他伴發(fā)的免疫性疾病包括肺癌、紅斑狼瘡、風濕性關節(jié)炎等。

2.2Morvan綜合征(MoS) 十分罕見，法國人Morvan(1890)首次描述了這種疾病，2001年Liguori 等[2]發(fā)現(xiàn)與VGKCc抗體相關。MoS發(fā)病以中老年人多見，男性更易罹患，有文獻報道，20例患者中男女之比為19∶1[16]。該病會同時影響中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)，臨床特征包括周圍神經(jīng)興奮過度(神經(jīng)性肌強直)、自主神經(jīng)紊亂、腦病以及嚴重失眠。

周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累導致痛性痙攣、神經(jīng)病理性疼痛以及外周神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加。文獻報道100%的患者出現(xiàn)肌強直，80%出現(xiàn)肌電圖異常，表現(xiàn)為自發(fā)的，重復的或連續(xù)的肌肉活動，呈簇狀，雙聯(lián)、三重、多重或神經(jīng)強直放電[16-17]。62.1%的患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛，與周圍神經(jīng)尤其是小纖維病變有關[17]。失眠是Mos的主要癥狀，有時可以作為首發(fā)癥狀，出現(xiàn)在89.7%～100%的患者中?；颊叩淖灾魃窠?jīng)失調通常很嚴重，可以多器官受累，以多汗癥、心動過速、血壓不穩(wěn)以及尿路癥狀最為常見。其中多汗癥出現(xiàn)在86.2%～100%的患者。心血管不穩(wěn)定出現(xiàn)在48.3%的患者，表現(xiàn)為心律失常、心動過速、血壓不穩(wěn)。腦病可以包括神經(jīng)精神癥狀或癲癇。96.6%的MoS出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，如定向力記憶力下降、幻覺和錯覺以及躁動，其中以定向力記憶力下降和幻覺最為常見。癲癇的發(fā)病情況，文獻報道不一致，從0～34.5%。癲癇發(fā)作形式多為全身強直陣攣發(fā)作，面臂肌張力障礙癲癇(faciobrachial dystonic seizures, FDBS) 罕見。MoS常常伴有體重下降。頭MRI檢查常常無明顯異常，有一半患者腦脊液常規(guī)生化正常，15%可以出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽性，低鈉血癥的出現(xiàn)率為25%。40% MoS患者伴有胸腺瘤，30%伴有重癥肌無力[16-17]。心血管不穩(wěn)定是患者猝死原因之一[18]。

2.3LE 2001年，Buckley等首次發(fā)現(xiàn)VGKCc抗體在LE中的致病性[19]。VGKCc抗體相關的LE多見于老年男性，男女比例為2∶1。記憶力障礙和癲癇發(fā)作是疾病的特點，同時可伴有定向力障礙和精神病特征。許多病人的記憶障礙可以持續(xù)存在，影響患者回到正常的工作崗位。LE通常為亞急性起病(1～6周)，也可以急性或者慢性起病。慢性起病的患者表現(xiàn)為自身免疫性癡呆，要注意和其他導致癡呆的疾病進行鑒別。約36%的患者具有額葉和精神特征，通常以情感障礙為主，包括精神混亂，92%；記憶障礙，75%；性格改變，58%；抑郁，33%；焦慮，29%[20]。少數(shù)患者可有輕度自主神經(jīng)功能障礙(包括多汗癥和腸道功能障礙)以及睡眠障礙，包括失眠和快速眼動睡眠行為障礙等。癲癇是VGKCc抗體相關LE的主要癥狀，出現(xiàn)在91.6%(11/12)患者中[21]。發(fā)作性形式包括面臂肌張力障礙癲癇和強直陣攣發(fā)作。面臂肌張力障礙癲癇是最為常見的發(fā)作形式，發(fā)作通常短暫少于3 s，發(fā)作形式包括手臂姿勢異常(100%的患者)和同側面部的表情怪異(80%)，大約30%的患者可以有腿部受累。癲癇發(fā)作往往發(fā)生在肢體一側，很少同時雙側受累。發(fā)作頻繁，每天發(fā)作10～360次，發(fā)作同時伴有立毛、感覺先兆、言語停止，發(fā)作后伴有恐懼和激動。盡管很少伴有喪失意識，目前認為FBDS的病因是癲癇而不是運動障礙[22]。60%的FDBS發(fā)生在認知障礙癥狀出現(xiàn)之前，因此早期識別FDBS，有助于VGKCc抗體相關邊緣葉腦炎早期診斷，及早治療，改善預后。在邊緣葉腦炎中，頭部MRI出現(xiàn)異常的比例為62.5%～91.6%[17, 21]，表現(xiàn)為單側或雙側顳葉內(nèi)側異常信號。23.8%的患者腦脊液常規(guī)及生化檢查可有異常發(fā)現(xiàn)[21]。VGKCc抗體相關邊緣葉腦炎的另一個臨床特點是60%的患者會出現(xiàn)低鈉血癥[5]。LE患者很少伴發(fā)腫瘤，且大多數(shù)為胸腺瘤[22]，腦炎復發(fā)也較為少見。

2.4癲癇 研究發(fā)現(xiàn)3%～5%的隱源性癲癇與VGKCc抗體有關，而且常表現(xiàn)藥物抵抗[23]。發(fā)作性心動過緩、立毛和面臂肌張力障礙這三種癲癇癥狀與VGKCc抗體密切相關，出現(xiàn)以上特征要注意血清VGKCc抗體檢查。心臟停搏出現(xiàn)在0.5%的癲癇患者，會導致猝死，影像學常顯示島葉炎癥[25]。

2.5LGI1抗體及Caspr2抗體與神經(jīng)綜合征的關系 LGI1抗體和Caspr2抗體與不同的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有關，這些表現(xiàn)通常重疊。LGI1抗體與典型邊緣葉腦炎和面臂肌張力障礙癲癇相關。超過95%的FDBS為LGI1抗體陽性。80%的LE是LGI1抗體陽性[5, 17]。Caspr2抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的腦炎、外周神經(jīng)系統(tǒng)受累的Isaacs綜合征或兩者均有受累的Morvan綜合征有關。Caspr2抗體相關腦炎通常在60歲左右發(fā)病，多為男性。典型的臨床表現(xiàn)是彌漫性、多灶性或LE，大多數(shù)伴有周圍神經(jīng)過度興奮，且可能先于腦炎癥狀出現(xiàn)。 Caspr2抗體相關腦炎可以伴發(fā)癲癇，表現(xiàn)為強直性發(fā)作[26]。

Morvan綜合征中70%患者為Caspr2抗體陽性，其中的75%可伴有LGI1抗體陽性，但Caspr2抗體滴度高于LGI1抗體[17]。Isaacs綜合征患者中Caspr2抗體陽性占到83%[5]。29%的Caspr2抗體陽性患者可以出現(xiàn)認知功能障礙和癲癇發(fā)作，6.5% LGI1抗體陽性患者可以出現(xiàn)Isaacs綜合征表現(xiàn)。由此可以看出，LGI1抗體和Caspr2抗體都不是特定神經(jīng)綜合征的病理學表現(xiàn)[27]。

2.6“雙陰抗體”與神經(jīng)綜合征的關系 確切抗原未知的“雙陰抗體”比LGI1抗體和Caspr2抗體更常見，占到所有VGKCc抗體的85%[27]。LGI1抗體、Caspr2抗體相關的臨床表型相對明確，而“雙陰抗體”與廣泛的神經(jīng)綜合征相關，目前文獻報導的包括癲癇、頭痛、原發(fā)性精神病綜合征、周圍神經(jīng)病變、癡呆、肌萎縮側索硬化和克雅病(Creutzfeldt Jakob disease, CJD )等。這些抗體相關神經(jīng)綜合征的發(fā)病年齡及性別沒有偏好，沒有明確的抗體檢測閾值，對于免疫治療的反應差異大[26, 28]，因此臨床價值存在爭議。有研究者建議同時進行RIA法檢測VGKCc抗體和CBA法檢測LGI1抗體和Caspr2抗體，有的研究者建議停止RIA法VGKCc抗體檢測[29-30]。

3 VGKCc抗體相關疾病的鑒別診斷

LE的鑒別診斷包括顱內(nèi)感染性疾病(如病毒性腦炎)、代謝性疾病(如Wernicke-Korsakoff綜合征)、罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病(如橋本腦病、 Rasmussen腦炎、Bickerstaf腦炎)等。病毒性腦炎多有高熱，腦脊液炎癥反應，同時缺乏標志性神經(jīng)精神癥狀和運動障礙[36]。鑒別診斷需要考慮到另一種罕見疾病：CJD[29, 31]。

CJD是一種阮蛋白病，通常表現(xiàn)為快速進行性認知下降和(或)運動癥狀，可伴有肌陣攣、帕金森綜合征或共濟失調，是快速進展性癡呆診斷中一個重要的診斷考慮，目前仍缺乏有效的治療。快速進行性癡呆、肌陣攣、錐體外系功能障礙、視幻覺和精神障礙可由CJD和抗VGKCc的LE共同引起，兩者之間存在誤診的可能。在一項研究中觀察了最初診斷為CJD 15例，但隨后證實為VGKCc抗體相關腦病的患者，發(fā)現(xiàn)60%的患者符合WHO的CJD診斷標準，而且有5例患者腦脊液神經(jīng)元損傷標志物14-3-3蛋白升高，9例患者出現(xiàn)MRI彌散加權成像和液體衰減反轉恢復(FLAIR)異常，異常部位累及大腦皮質、海馬及基底節(jié)區(qū)。其中有些患者出現(xiàn)顳枕皮質和雙側額葉內(nèi)側皮質異常信號，呈花邊征的表現(xiàn)。15例中92%的患者免疫治療有效[32]。VGKCc抗體相關中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是潛在的可治性疾病，早期診斷和治療，通常會有良好的預后，因此鑒別診斷具有重要意義。在另一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，1 106例診斷為CJD中發(fā)現(xiàn)6例NSA-abs相關LE[33]；在神經(jīng)細胞表面抗體(neural cell surface antibody，NSA-abs)引起的自身免疫性癡呆中，有9%的患者曾被診斷為CJD[32]。LGI1腦炎的FBDS容易誤診為肌震攣，因此更容易誤診為CJD[34]。同樣在另一項報導中發(fā)現(xiàn)，擬診CJD的346例患者中檢測到Casper2, LGI1, NMDAR, AQP4, Tr 抗體陽性。其中Casper2抗體陽性2例, 1例FLAIR序列顯示顳葉內(nèi)側病變，1例頭MRI正常，2例患者在激素治療后病情均好轉[35]。因此，臨床中要強調兩者之間的鑒別。因此，對于有亞急性記憶障礙和精神癥狀的患者，同時合并以下表現(xiàn)之一：新發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、無其他病因解釋的癲癇發(fā)作、MRI符合腦炎表現(xiàn)、排除其他診斷，應考慮自身免疫性腦炎并進行NSA-abs檢測[31]。除了Casper2 抗體和LGI1抗體相關腦病，“雙陰抗體”相關的腦病也存在誤診為CJD的可能。一項對于256例CJD患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)3例患者檢測到VGKCc抗體陽性，3例患者檢測到Casper2 抗體陽性[36]。因此，筆者建議在鑒別診斷時要納入RIA法VGKCc抗體檢測。

4 VGKC復合物抗體相關疾病的治療

雖然對于LGI1抗體、Caspr2抗體相關邊緣葉腦炎的免疫治療缺乏隨機對照的臨床研究，目前普遍的策略是一旦在血清或腦脊液中檢測到相關抗體，應在尋找潛在腫瘤的同時及時進行免疫治療。對于LGI1、Caspr2和其他NSA-abs相關的自身免疫性疾病，最常用的一線免疫治療藥物包括腎上腺皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換，或以上兩者的組合。最常用的組合是腎上腺皮質激素加靜脈注射免疫球蛋白。如果患者對上述免疫療法反應差，抗NMDA受體腦炎中使用的利妥昔單抗和(或)環(huán)磷酰胺同樣可以用于VGKCc抗體腦炎[37]。文獻報道免疫治療(包括激素，靜脈滴注丙種球蛋白、血漿置換，利妥昔單抗以及低劑量環(huán)磷酰胺)對LGI1腦炎的有效率達到78%～100%[4, 38]，MRS改良評分治療前后能夠顯著改善[5]。同時，免疫治療的用藥時間與基線功能恢復相關。在免疫治療藥物中, 研究發(fā)現(xiàn)，激素是改善長期預后的關鍵[39]。對于面臂肌張力障礙癲癇，其對于免疫治療反應快速，強力推薦免疫治療[40-41]。同時研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療的FDBS極少發(fā)展到認知障礙。因為臨床上FDBS多在認知障礙癥狀之前出現(xiàn)，免疫治療能夠有效地控制病情發(fā)展。對于Casper2抗體相關疾病，相關文獻報導，免疫治療的有效率很高，能夠達到86%～100%[26, 38]。

綜上所述，VGKC抗體紛繁復雜，其中部分抗體具有明確的致病性，如LGI1 抗體、Casper2 抗體是診斷疾病的重要依據(jù)；CNTN2抗體主要與抗 LGI1 和Caspr2 抗體共存，臨床意義相對較小；“雙陰抗體”相關的疾病譜廣，還需要進一步的研究。VGKCc抗體相關的疾病臨床表型多樣，在對快速進展性癡呆患者進行診斷時要注意VGKCc抗體相關腦病的可能，要注意與CJD進行鑒別。