余潔 馬麗 謝萍

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。隨著診療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者5年生存率顯著提高，腫瘤治療中潛在的心臟毒性成為影響患者長期預(yù)后及生活質(zhì)量的重要危險因素之一[1]。目前心血管系統(tǒng)并發(fā)癥已超過腫瘤本身復(fù)發(fā)成為腫瘤患者致死亡的主要原因[2]。胸部放射治療在提高腫瘤治愈率的同時不可避免地對心臟造成一定損傷。其中放射性心肌損傷的發(fā)生率相對占比較高[3]。因此，放射性心肌損傷的預(yù)防與治療成為當前研究的熱點之一。本文將從放射性心肌損傷的發(fā)生機制、放射性心肌損傷防護的研究進展及曲美他嗪和輔酶Q10的作用機制等幾個方面進行論述。

一、放射性心肌損傷的發(fā)生機制

放射性心臟損傷指心臟受到1次或在短時間(數(shù)日)內(nèi)受到多次外照射劑量達到10 Gy或受到分次局部外照射的累積劑量達到45 Gy引起的損傷,包括心包損傷、心肌損傷、冠狀動脈損傷和心內(nèi)膜損傷等[4]，其中以放射性心肌損傷最常見。放射性心肌損傷的病理改變表現(xiàn)為心肌細胞凋亡和心肌纖維化。心肌細胞減少會引起心肌壁變薄、心臟重構(gòu)、進行性心室纖維化，導(dǎo)致心肌收縮功能降低，最終導(dǎo)致心力衰竭[5]。Zhu等[6]的研究結(jié)果顯示，X 線對細胞造成損傷主要通過直接作用和間接作用兩種方式，直接作用指射線可造成生物大分子損傷，如DNA 鏈斷裂、蛋白酶失活、細胞膜結(jié)構(gòu)或通透性破壞等，影響細胞的正常功能；間接作用指X 線作用于細胞，通過電離細胞內(nèi)外的水分子、細胞膜尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，特別是作用于線粒體氧化呼吸鏈，產(chǎn)生大量的活性氧簇(ROS)，激活相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。兩種方式交互作用影響心肌細胞正常代謝，最終出現(xiàn)心肌細胞凋亡及壞死。目前已知的放射性治療(簡稱放療)后發(fā)生心血管事件的危險因素包括放療總劑量>30～35 Gy或單次放療劑量>2 Gy/d、心臟直接接受照射的面積及劑量較大、腫瘤距離心臟位置近、聯(lián)合使用能造成心臟毒性的化療藥物、患者接受放療時年齡較小、治療時采用輻射較大的放射性核素、既往有冠心病的危險因素(如吸煙、年齡>40歲、性別、高血壓和糖尿病)等，這些均增加了放療后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險[7-8]。

二、放射性心肌損傷防護的研究進展

1.放射性心肌損傷的基礎(chǔ)研究進展：放射性心臟損傷的主要發(fā)生機制與細胞氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。Song等[9]的研究表明，骨髓間充質(zhì)干細胞可有效修復(fù)DNA氧化損傷，減少發(fā)生放射性心肌損傷的可能性。骨髓間充質(zhì)干細胞移植可上調(diào)過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)-α、PPAR-γ表達、下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β表達從而減輕炎癥反應(yīng)和輻射誘導(dǎo)的心肌纖維化。磷酸化組蛋白H2AX(γ-H2AX)的綜合光密度被認為是觀察DNA雙鍵斷裂(DSBs)修復(fù)的金標準。Zhou等[10]通過觀察放療6 h后大鼠心肌細胞γ-H2AX狀態(tài)來研究神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(NRG)-1β對放射性心肌損傷的影響，結(jié)果證實NRG-1β可以在一定程度上改善放療引起的心肌細胞損傷。此外，當與表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合時，NRG-1β能通過激活多種途徑如胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶(PI3K)通路等減少輻射誘導(dǎo)的心肌凋亡。

2.放射性心肌損傷的預(yù)防研究現(xiàn)狀：目前對于放射性心肌損傷主要以預(yù)防為主，對癥治療為輔。預(yù)防主要指控制患者累積照射劑量、減少照射面積及改變照射方法[11]。我國譚文勇教授等通過研究乳腺癌術(shù)后放療期間“心臟亞結(jié)構(gòu)保護技術(shù)”將心臟前壁區(qū)域定義為心臟亞結(jié)構(gòu)并作為新的獨立危險器官替代心臟。該技術(shù)可改善照射靶區(qū)劑量分布,平均減少正常組織受到的放射劑量至少3 Gy,預(yù)期可降低20年后放療相關(guān)性缺血性心臟病發(fā)生率的20%～30%[12]。Durham等[13]通過對霍奇金淋巴瘤放療患者行沖擊輔助放射治療(PART)。減少了心臟受照射的劑量，該方法可有效降低放療后心肌損傷的風(fēng)險。對癥治療指患者出現(xiàn)心包疾病、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、冠狀動脈疾病等時給予相應(yīng)的藥物對癥處理或介入治療[14]。近年來采用藥物預(yù)防放射性心肌損傷的研究較少，缺乏大型臨床研究來證實預(yù)防藥物的有效性。有研究證實，他汀類調(diào)脂藥物、褪黑素、二甲雙胍等藥物對放射性心肌損傷有一定保護作用，但作用均較局限，故未能廣泛應(yīng)用于臨床[15-16]。氨磷汀是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的唯一有效的輻射防護劑，但由于不良反應(yīng)嚴重和治療時間窗窄而限制了其臨床應(yīng)用[17]。右丙亞胺是目前指南推薦針對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護性藥物，但其在心肌放射性損傷中的作用尚未被證實[5]。因此，積極探索防治放射性心肌損傷的藥物具有重要意義。Yang等[18]研究表明，AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)軸在抑制化療藥物誘導(dǎo)的心肌細胞自噬中起重要作用，曲美他嗪可通過AMPK/mTOR途徑抑制化療藥物誘導(dǎo)的心肌細胞的自噬發(fā)揮心臟保護作用，還可激活A(yù)MPK和細胞外調(diào)解蛋白激酶(ERK)通路及蛋白激酶B(PKB)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)信號通路，減輕氧化應(yīng)激，保護血管內(nèi)皮細胞[19-20]。另一方面，曾偉玲等[21]研究證實心肌細胞中輔酶 Q10 的減少或耗竭是充血性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機制。因此我們可以推斷，聯(lián)合應(yīng)用曲美他嗪與輔酶Q10 可能對放射性心肌損傷有一定的預(yù)防作用。

三、曲美他嗪及輔酶Q10的藥物作用機制

1.曲美他嗪的藥物作用機制：放射治療引起的細胞氧化應(yīng)激或組織直接損傷由細胞內(nèi)代謝紊亂引起。曲美他嗪作為一種新型治療缺血性心肌病的藥物，通過優(yōu)化患者的心臟能量代謝而改善患者的心功能[22]。Ciavolella等[23]在99 mTc-sestamibi灌注顯像的研究中證明曲美他嗪能維持缺血心肌的細胞代謝。多項關(guān)于心臟相關(guān)的血流動力學(xué)研究證實，曲美他嗪可通過抑制3-酮脂酰輔酶A硫解酶(3-KAT)的活性抑制長鏈脂肪酸的合成，刺激葡萄糖氧化代謝增加，保證離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運轉(zhuǎn)，達到維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用。還可通過降低乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、ROS及丙二醛(MDA)水平，增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)水平以抑制心肌細胞的氧化應(yīng)激，更加安全有效地改善并促進氧化磷酸化過程，保護了生物膜的完整性及心肌細胞正常功能[24-26]。此外，曲美他嗪還可通過降低自噬相關(guān)基因 LC3-Ⅱ、Beclin 1、重組人自噬相關(guān)蛋白5(ATG 5)、重組人自噬相關(guān)蛋白7(ATG 7)及信使 RNA(tRNA)水平來抑制ROS生成，提高胞內(nèi)超氧化物歧化酶濃度，顯著抑制缺氧誘導(dǎo)的細胞凋亡[27]。綜上表明，曲美他嗪可加快心肌細胞代謝,降低心肌細胞缺氧情況下的耗氧量，提高產(chǎn)生能量的效率，從而改善缺血心肌的能量供應(yīng)。

2.輔酶Q10的藥物作用機制：輔酶Q10又稱泛醌，是HMG CoA還原酶1 控制下通過甲戊酸鈉途徑在人體細胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)合成的一種保護性親脂分子，在ATP的產(chǎn)生過程中起重要作用。輔酶Q10通常以其自然形式存在于食物中，如紅肉、谷類、菠菜和魚肉等[28]。除能量生產(chǎn)中的作用外，輔酶Q10 還具有抗氧化性能，它可有效維持ROS處于較低水平并改善蛋白質(zhì)和酶的功能，能夠在保護DNA、脂質(zhì)和其他蛋白質(zhì)免受氧化損傷的同時，重新構(gòu)建維生素 E、維生素 C 和硫辛酸等抗氧化劑的功能，綜合發(fā)揮對心血管的有益作用[29-30]。Botelho等[28]在研究多柔比星所致大鼠心臟毒性實驗中證實，使用輔酶Q10可減輕多柔比星治療中的心臟毒性，可維持正常心電圖形態(tài)，還可保持大鼠正常心臟功能并改善血流動力學(xué)。這些研究結(jié)果均提示輔酶Q10可減輕心肌氧化損傷，減緩心臟重構(gòu)。

綜上所述，曲美他嗪及輔酶Q10可抑制心肌細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定線粒體膜結(jié)構(gòu)，維持細胞正常代謝，能夠在細胞水平發(fā)揮保護心肌的作用。Zhao等[31]在研究順鉑所致大鼠心肌細胞毒性的實驗中證明曲美他嗪聯(lián)合輔酶Q10處理可顯著抑制順鉑所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)和細胞凋亡。結(jié)合兩種藥物作用機制及相關(guān)實驗可證明，輔酶Q10和曲美他嗪的聯(lián)合使用在應(yīng)對氧化應(yīng)激及能量代謝異常所致細胞損傷方面存在優(yōu)勢。曲美他嗪及輔酶Q10可能對放射性心肌損傷有預(yù)防作用，但二者的聯(lián)合使用是否會影響腫瘤治療效果尚不明確。迄今為止，未發(fā)現(xiàn)有研究報道曲美他嗪及輔酶Q10的放射性抵抗作用[18]。故曲美他嗪聯(lián)合應(yīng)用輔酶Q10治療可以考慮作為當前應(yīng)對放射性心肌損傷的有效方案。