劉召波， 栗光明

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 普通外科中心， 北京 100069

中國每年超過30萬人死于肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)，肝移植完整切除肝臟腫瘤及病變肝臟，是理論上徹底、有效的肝癌根治性治療方法。但移植患者術(shù)后均面臨肝癌復(fù)發(fā)的問題，即使在最為嚴(yán)格的米蘭標(biāo)準(zhǔn)下，肝癌肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率仍達(dá)4.3%，而隨著肝癌肝移植指征的擴(kuò)大，移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的升高不可避免，據(jù)報道肝移植術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)到20%～57.8%，肝癌復(fù)發(fā)后移植受者的中位生存期僅為10.6～12.2個月[1-3]。肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移己成為影響肝癌肝移植療效的最主要因素。早期發(fā)現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)并實(shí)施全面、積極的預(yù)防措施，有助于提高肝癌肝移植患者臨床療效并改善長期生存。本文將對肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)防治的經(jīng)驗(yàn)及最新進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。

肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的防治是一個全面、系統(tǒng)的過程，主要包含預(yù)防和治療兩大方面。

1 肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)防

1.1 高危復(fù)發(fā)患者的識別 降低肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率，除了按照標(biāo)準(zhǔn)選擇合適的受體之外，準(zhǔn)確識別高危復(fù)發(fā)人群，評估和預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險尤為重要。腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素是多方面的，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)危險因素主要包括：(1)腫瘤相關(guān)指標(biāo)。腫瘤的病理和生物學(xué)特性是移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)最為重要的影響因素，包括腫瘤數(shù)目、大小、分化程度、有無包膜、是否存在大血管和脈管侵犯及甲胎蛋白(AFP)、異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)[4]以及血小板與淋巴細(xì)胞比值 (PLR)[5]等腫瘤生物學(xué)指標(biāo)。(2)供體因素。來自移植受者的科學(xué)登記處的數(shù)據(jù)[6]分析顯示，供者年齡>60歲、糖尿病病史、BMI≥35 kg/m2、嚴(yán)重的移植物脂肪變性(超過60%)、心臟死亡捐獻(xiàn)熱缺血時間延長與肝移植術(shù)后肝癌高復(fù)發(fā)率相關(guān)。Nagai等[7]研究發(fā)現(xiàn)，供肝冷缺血時間超過10 h也是移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。(3)受體因素。終末期肝病模型(MELD)評分>30分[8]、移植前HBV DNA水平>5 log10拷貝/ml和術(shù)后HBV復(fù)發(fā)[9]以及術(shù)前對局部治療應(yīng)答不佳同樣是移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)測因素[10]。

近年來通過優(yōu)化組合上述參數(shù)，構(gòu)建出多種預(yù)測模型預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)，這種基于機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建的綜合性肝癌復(fù)發(fā)危險模型具有更高的準(zhǔn)確性。較知名的有RETREAT模型[11]、Metroticket 2.0模型[12]等。這些模型為臨床篩查高危復(fù)發(fā)患者提供了一定的幫助，是目前及將來肝癌肝移植領(lǐng)域的重要研究方向之一。

1.2 高危復(fù)發(fā)患者的隨訪 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤的中位復(fù)發(fā)時間為12～16個月[13]， 約75%的患者在移植術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，因此術(shù)后早期的密切隨訪對于具備上述高危復(fù)發(fā)因素的肝癌肝移植患者尤為重要。一項多中心研究[14]發(fā)現(xiàn)，移植術(shù)后影像學(xué)監(jiān)測掃描次數(shù)的增加與復(fù)發(fā)后生存期的改善有關(guān)。

《中國肝移植術(shù)后隨訪技術(shù)規(guī)范(2019版)》[15]推薦肝移植患者術(shù)后3 個月內(nèi)每周隨訪 1 次；術(shù)后3～6 個月內(nèi)，每 2 周隨訪 1 次；術(shù)后 6～12 個月，每月隨訪1次。但針對腫瘤高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，應(yīng)加強(qiáng)隨訪，縮短隨訪時間。術(shù)前腫瘤標(biāo)志物陽性患者，其血液AFP、PIVKA-Ⅱ等腫瘤標(biāo)志物連續(xù)檢測的動態(tài)變化有助于早期發(fā)現(xiàn)隱匿性病灶[16]。影像學(xué)檢查可選擇肝臟超聲或增強(qiáng)MRI檢查，以及胸部CT平掃，排除肝腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能。

1.3 預(yù)防性干預(yù)措施

肝癌肝移植患者術(shù)后預(yù)防性干預(yù)措施主要包括免疫抑制方案的調(diào)整、抗病毒治療和預(yù)防性輔助治療。

1.3.1 免疫抑制劑的調(diào)整 移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用使受者處于免疫抑制狀態(tài)，免疫監(jiān)視系統(tǒng)受到破壞，促進(jìn)了腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。免疫制劑方案的優(yōu)化及調(diào)整貫穿移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療階段。體外研究[17]表明，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)促進(jìn)腫瘤生長。此外，一些回顧性研究[18-19]表明CNI水平與肝癌復(fù)發(fā)之間存在關(guān)聯(lián)。因此《中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南(2018版)》[3]及《中國肝移植免疫抑制治療與排斥反應(yīng)診療規(guī)范(2019版)》[20]主張個體化、低劑量的免疫抑制劑方案，并建議肝癌肝移植受者應(yīng)采用低劑量CNI和糖皮質(zhì)激素早期撤除方案，甚至是無激素方案。

回顧性研究及薈萃分析[21-24]表明，使用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑(西羅莫司和依維莫司)的肝癌肝移植受者，術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率顯著低于使用CNI的受者，以依維莫司更優(yōu)[21]?；谖髁_莫司抗細(xì)胞增殖和抗腫瘤血管生成等作用機(jī)制，其能夠降低肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。體外實(shí)驗(yàn)和臨床回顧性數(shù)據(jù)證實(shí)了mTOR抑制劑的抗腫瘤作用，但唯一的前瞻性隨機(jī)多中心研究[25]發(fā)現(xiàn)，西羅莫司組與采用低劑量CNI的單一療法或聯(lián)合療法兩組之間的無復(fù)發(fā)生存期和總體生存率并無差異。但是該試驗(yàn)的亞組分析顯示，低風(fēng)險、符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的移植患者同高風(fēng)險的移植患者相比，使用西羅莫司方案受益更大。《中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南(2018版)》[3]、《中國肝移植免疫抑制治療與排斥反應(yīng)診療規(guī)范(2019版)》[20]、《中國肝移植術(shù)后原發(fā)病復(fù)發(fā)診療規(guī)范(2019版)》[26]及《西羅莫司在肝癌肝移植中應(yīng)用的中國專家共識(2020版)》[27]等國內(nèi)指南仍推薦可在肝移植術(shù)后4～6周轉(zhuǎn)換為以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，聯(lián)合嗎替麥考酚酯或低劑量CNI。

1.3.2 抗病毒治療 中國肝癌肝移植受者90%以上與HBV及HCV感染相關(guān)。移植后病毒性肝炎復(fù)發(fā)的受者，肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。術(shù)后需長期監(jiān)測并使用核苷(酸)類抗病毒藥物和預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)。恩替卡韋/替諾福韋聯(lián)合低劑量乙型肝炎免疫球蛋白是預(yù)防移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的一線方案[3]。此外，本中心的研究[28]表明，移植術(shù)后接種乙型肝炎疫苗重建主動免疫同樣可以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)。丙型肝炎肝移植受者在移植術(shù)后出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)均應(yīng)盡早采用直接抗病毒藥物治療，治療時機(jī)建議在肝移植術(shù)后3～6個月。

1.3.3 預(yù)防性輔助治療 目前用于預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防性輔助治療尚無定論。系統(tǒng)性化療的相關(guān)研究數(shù)量有限且證據(jù)級別較低。一些研究[29-30]發(fā)現(xiàn)肝癌肝移植患者使用順鉑或5-氟尿嘧啶等藥物進(jìn)行化療，并未顯示任何明顯的益處，宜慎重選擇該方案作為預(yù)防性或常規(guī)治療。

多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑等靶向藥物的研發(fā)與應(yīng)用為肝癌治療帶來了希望，如一線藥物索拉非尼、侖伐替尼及二線藥物瑞戈非尼。但基于索拉非尼作為輔助治療在移植術(shù)后預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的研究并未取得良好效果[31-32]，因此不建議使用索拉非尼作為預(yù)防復(fù)發(fā)的輔助治療[33]。近來，侖伐替尼及瑞戈非尼已被批準(zhǔn)為肝癌一線和二線用藥，但這兩種藥物在高復(fù)發(fā)風(fēng)險受者的預(yù)防方面文獻(xiàn)較少，值得開展相關(guān)的臨床研究。

2 肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的治療

針對已經(jīng)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的移植患者，肝癌復(fù)發(fā)的治療策略取決于復(fù)發(fā)類型(肝內(nèi)與肝外)、受累器官和受累程度而有所不同。治療方式主要包括免疫抑制劑調(diào)整、局部治療和全身治療三大方面。

2.1 免疫抑制劑調(diào)整 免疫制劑方案的優(yōu)化及調(diào)整貫穿移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療階段。對于肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的受者，應(yīng)盡可能降低CNI及激素劑量，甚至停用激素。指南[3]首先建議將CNI替換為西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。

2.2 局部治療 以手術(shù)治療為主(肝內(nèi)或肝外切除和再移植)。雖然肝癌復(fù)發(fā)明顯降低肝癌肝移植的療效，但積極的干預(yù)及治療能使患者生存獲益。無論是肝內(nèi)復(fù)發(fā)還是肝外轉(zhuǎn)移，能手術(shù)切除者的預(yù)后明顯好于不能手術(shù)者，治愈意向組(手術(shù)切除或射頻消融)優(yōu)于姑息性治療組(索拉非尼或全身化療)[34-35]。肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的多變量分析中，晚期腫瘤復(fù)發(fā)(>24個月)和手術(shù)切除是生存的兩個獨(dú)立預(yù)測因素[36]。如病灶復(fù)發(fā)局限于某一肝葉或肝段，術(shù)前評估可切除，則應(yīng)首選切除病灶，部分小肝癌病灶也可采用腫瘤局部消融治療[3]。來自我國鄭樹森院士團(tuán)隊[37]的數(shù)據(jù)表明，移植術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌患者中，接受根治性切除并接受非手術(shù)治療的患者肝癌復(fù)發(fā)后的平均總生存期為20.9個月，明顯優(yōu)于僅接受非手術(shù)治療(9.4個月)或最佳支持治療(2.4個月)的患者。

2.3 全身治療

全身治療方案包括傳統(tǒng)的介入、放療、化療方案，以及靶向藥物、免疫治療方案和最佳支持治療。

2.3.1 傳統(tǒng)方案 肝癌肝移植術(shù)后大部分患者表現(xiàn)為播散轉(zhuǎn)移而無法行根治性手術(shù)切除，可以考慮經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療、系統(tǒng)化療、立體定向放射[38]等傳統(tǒng)全身治療為主的方案。這種情況下復(fù)發(fā)患者的治療建議與移植前的肝癌治療建議相同[33]，其治療結(jié)果同肝癌切除腫瘤復(fù)發(fā)類似，并無突破性進(jìn)展。

2.3.2 靶向藥物 靶向藥物預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的作用并不確定，但在移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)后的治療過程中發(fā)揮重要作用。一項多中心回顧性研究[39]顯示，肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌索拉非尼治療失敗后，瑞戈非尼的序貫靶向治療方案取得了良好療效，中位總生存期達(dá)到12.9個月(開始瑞戈非尼治療起計算)和38.4個月(索拉非尼治療起計算)。同時也有瑞戈非尼聯(lián)合雷帕霉素治療肝移植術(shù)后彌漫雙肺轉(zhuǎn)移的個案報道[40]。鄭樹森院士團(tuán)隊[37]的研究顯示，接受侖伐替尼序貫治療的索拉非尼耐受患者，其中位總生存期為19.5個月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過索拉非尼治療失敗后停用索拉非尼或接受瑞格非尼治療的患者(12個月，P<0.001)。侖伐替尼的使用經(jīng)驗(yàn)主要基于未行移植肝癌患者，其對肝移植高復(fù)發(fā)風(fēng)險受者復(fù)發(fā)后的治療效果值得開展相關(guān)的臨床研究。

2.3.3 免疫治療 近年來，可阻斷負(fù)性調(diào)控分子如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體PD-L1等免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為代表的免疫治療方案治療晚期肝癌取得了突破性進(jìn)展。但對于肝移植患者這一特殊群體，ICI的使用存在誘發(fā)急性排斥反應(yīng)和致命性肝衰竭的風(fēng)險，缺乏大宗使用ICI的安全性數(shù)據(jù)。由于ICI具有潛在的臨床益處，自獲得批準(zhǔn)以來，已在許多移植患者中用于挽救性治療。越來越多肝移植受者嘗試ICI治療，然而多篇研究[41-42]報道實(shí)體器官移植受者應(yīng)用ICI后發(fā)生急性排斥反應(yīng)，肝移植術(shù)后應(yīng)用ICI的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為35%～37%；包括完全緩解和部分緩解的疾病控制率為21%(4/19)[43]。因此，目前ICI的臨床研究將器官移植患者排除在外。目前發(fā)表的肝移植術(shù)后應(yīng)用ICI的文獻(xiàn)多為病例報道，證據(jù)等級低。因存在致死性排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，故在臨床應(yīng)用中不常規(guī)使用ICI治療復(fù)發(fā)腫瘤，通常在常規(guī)治療無效后才考慮使用ICI類藥物。

目前免疫治療在肝移植中研究的重點(diǎn)是尋找特異性的標(biāo)志物，以區(qū)分哪些患者會在免疫治療中受益，哪些患者具有高發(fā)急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險。首先在藥物選擇方面，需要注意的是，不同ICI誘發(fā)排斥反應(yīng)的風(fēng)險也不同。有文獻(xiàn)[44]報道，派姆單抗(Pembrolizumab)的排斥反應(yīng)發(fā)生率大于納武單抗(Nivolumab)和伊匹單抗(Ipilimumab)，但因病例數(shù)過少，報告的數(shù)據(jù)不足以支持結(jié)論：即在肝移植受者中，CTLA-4抑制劑比PD-1/PD-L1抑制劑更安全。此外，在導(dǎo)致排異風(fēng)險方面，美國梅奧醫(yī)學(xué)中心[45]回顧性分析了該中心7例肝移植術(shù)病例，發(fā)現(xiàn)沒有發(fā)生排斥反應(yīng)的3例患者移植肝臟均無同種異體移植淋巴細(xì)胞PD-L1染色，發(fā)生排異的2例患者其移植肝臟均具有同種異體移植淋巴細(xì)胞PD-L1表達(dá)，這提示移植肝臟的PD-L1表達(dá)可能預(yù)測移植排斥。同時研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用mTOR抑制劑的患者更易發(fā)生排異反應(yīng)，使用CNI的患者均未出現(xiàn)治療反應(yīng)或移植排斥?？傊谝浦不颊咧惺褂肞D-1/PD-L1抑制劑的數(shù)據(jù)非常有限，需要進(jìn)行更大的前瞻性研究以確定最佳的免疫調(diào)節(jié)療法，在保留移植肝的同時達(dá)到最佳的抗腫瘤功效。

3 結(jié)語

肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防與治療是臨床醫(yī)生和研究者關(guān)注的重點(diǎn)及努力的方向。應(yīng)充分利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的新技術(shù)、新進(jìn)展和新理念，找到提高肝癌肝移植治療效果的關(guān)鍵，建立綜合的防治體系，使更多肝癌患者受益。道途雖長，但未來可期。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉召波負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；栗光明負(fù)責(zé)指導(dǎo)，修改論文及定稿。