費爾蒂綜合征17例臨床分析

宋愛鳳，張莉，徐東，曾小峰，張奉春

費爾蒂綜合征(Felty syndrome,FS)是類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)的一種特殊類型， 1924年由Felty發(fā)現(xiàn)，主要表現(xiàn)為RA并發(fā)粒細胞減低和脾大[1]。其病因迄今尚未明確，目前國內(nèi)外關(guān)于FS的臨床研究不多，病例數(shù)較少，臨床診治仍存在困難。本研究通過對北京協(xié)和醫(yī)院收治的FS患者的臨床資料和轉(zhuǎn)歸進行回顧性分析，旨在探討FS的臨床及實驗室特征，提高臨床醫(yī)師對FS的認識，以期早期診斷，盡早治療。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性收集北京協(xié)和醫(yī)院2002年8月至2017年12月住院治療的FS患者的臨床資料、實驗室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸。所有患者均滿足2009年ACR/EULAR的RA 分類標準，且符合1980年Goldberg等[2]提出的FS定義：合并不能以其他原因(如藥物、血液系統(tǒng)疾病、肝硬化、其他結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等原因)解釋的中性粒細胞減少，伴或不伴脾大等伴隨表現(xiàn)。中性粒細胞減低定義為中性粒細胞≤2.0×109/L，白細胞減少定義為白細胞≤3.5×109/L，血小板減低定義為血小板<100×109/L。血沉增快定義為男性>15 mm/h、女性>20 mm/h，C反應(yīng)蛋白(CRP)升高定義為CRP>8 mg/L。

1.2 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共有17例FS患者，男女比例為1∶16，入院時平均年齡(46.4±15.6)歲，RA病程(14.5±12.0)年。

2.2 臨床表現(xiàn)

脾臟： 17例患者中1例未記錄脾臟大小，2例正常，脾大14例，其中3例巨脾(巨脾定義為：脾緣超過臍水平線以下或超過前正中線)，6例脾肋下<5 cm，5例脾肋下≥5 cm。RA起病至出現(xiàn)脾大的時間為(12.0±11.3)年。

關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)受累數(shù)大于10個5例，≥5且<10個9例，3例<5個關(guān)節(jié)；14例患者存在關(guān)節(jié)畸形；3例患者入院時關(guān)節(jié)腫脹、壓痛數(shù)均為0，其余14例患者均有不同程度關(guān)節(jié)腫脹及壓痛；關(guān)節(jié)功能分級4級1例，3級3例，2級9例，1級4例。

其他臟器：3例有類風濕結(jié)節(jié)。2例有肺間質(zhì)纖維化(均同時合并肺感染，其中1例合并肺動脈高壓)。17例患者中8例合并感染，4例為肺部感染(其中1例肺感染者合并腸梗阻、腹膜炎、血培養(yǎng)提示鮑曼不動菌感染；1例同時合并膽囊炎、皮膚感染)，2例帶狀皰疹，1例患者存在反復(fù)化膿性扁桃體炎，1例感染性發(fā)熱、病灶不詳。2例合并甲狀腺機能減退癥。

2.3 輔助檢查

2.3.1 實驗室檢查

血液學化驗見表1，11例血小板減少的患者中4例血小板低于30×109/L；輕度ALT升高1例(49 U/L)，AST均正常，膽紅素均正常，2例患者ALP升高(187和212 U/L),8例患者GGT不同程度升高(49～359 U/L)，白蛋白減低11例。16例患者行RF檢查均陽性，其中滴度大于1 000 IU/mL 4例。11例行ANA檢查，陽性者9例，2例均質(zhì)斑點型，6例均質(zhì)型,1例斑點核仁型；17例進行骨髓涂片檢查，16例骨髓增生正常，1例增生低下。

表1 FS患者實驗室檢查結(jié)果Table 1 Results of laboratory examinations for FS patients

2.3.2 影像學資料

16例患者進行手部X線檢查，10例關(guān)節(jié)功能為4級，5例為3級，1例為2級。1例病程較短、無關(guān)節(jié)畸形的首診患者手關(guān)節(jié)核磁提示存在滑膜炎，未進行X線檢查。16例行胸部CT檢查，4例存在不同程度肺部感染病灶，其中2例同時伴有肺間質(zhì)纖維化。

2.3.3 病理結(jié)果

2例患者行脾切除，術(shù)后病理回報脾竇擴張、充血，纖維細胞增生，部分小動脈纖維素樣壞死；17例行骨髓活檢者均除外大顆粒淋巴細胞(LGL)綜合征。

2.4 既往治療

入住本院前，17例患者中1例嚴重粒細胞減低患者曾用甲強龍500 mg沖擊治療，2例自服中藥治療，1例間斷服用止痛藥對癥，1例首診患者和1例巨脾患者未用任何治療，其余11例間斷不規(guī)律應(yīng)用激素聯(lián)合甲氨蝶呤或來氟米特、環(huán)孢素A治療，均控制不佳，仍存在粒細胞降低。

2.5 入院后治療及轉(zhuǎn)歸

1例患者未應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療，2例經(jīng)甲強龍1 g×3 d沖擊治療后續(xù)貫足量激素治療，其余患者均給予中等至大劑量激素治療，16例患者應(yīng)用1種或1種以上免疫抑制劑(包括環(huán)孢素、甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹)治療。1例患者粒細胞未改善，該例患者因腸梗阻、腹膜炎、敗血癥入院4周后死亡。2例巨脾患者(1例未經(jīng)治療，1例經(jīng)激素及免疫抑制劑治療效果差)行脾切除術(shù)后粒細胞均快速恢復(fù)。存活的16例患者治療后9例患者中性粒細胞恢復(fù)正常，6例患者明顯改善(中性粒細胞上升至>1×109/L)，1例患者(例2)無明顯改變。3例血小板恢復(fù)正常，6例血小板升高或穩(wěn)定，2例血小板下降(表2，圖1)。

表2 17例患者治療前后血細胞變化Table 2 Blood cell changes before and after treatment in 17 patients

圖 1 FS患者治療前后血細胞的變化Fig 1 Changes in FS patients blood cell before and after treatment

3 討論

FS是一種較少見的RA亞型，以嚴重關(guān)節(jié)炎、粒細胞減低和脾大三聯(lián)征為主要特征的一組臨床綜合征[1]，其發(fā)生率極低，僅出現(xiàn)于不足1%的RA患者中，尤其在漢族人群中發(fā)病率不足0.1%[3-4]。FS多好發(fā)于年齡較大、病程較長、關(guān)節(jié)破壞嚴重的活動期RA女性患者，也有文獻報道FS可幼年發(fā)病[3-4]。本研究結(jié)果與之類似，平均病程14年，82%存在關(guān)節(jié)畸形，59%處于關(guān)節(jié)炎病情活動期。本組患者中僅1例16歲男性，起病時即出現(xiàn)嚴重粒細胞減低、脾大，同時并發(fā)活動性關(guān)節(jié)炎。已有文獻未明確總結(jié)幼年發(fā)病患者的臨床特點，本研究幼年患者起病時突出特征為粒細胞減低和脾亢，提示FS也可能發(fā)生在疾病早期。由于本研究所收集樣本數(shù)偏少，對于幼年患者與成年患者的臨床特點及預(yù)后是否有區(qū)別，仍需繼續(xù)積累樣本量分析；但提示對這一類患者需嚴密隨診，警惕病程進展出現(xiàn)其他疾病的可能。此外，由于多種因素可造成白細胞減低或脾大，如藥物的不良反應(yīng)、并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血液病、肝硬化等，這些都給FS 的診斷造成困難，延誤診斷。因此對于RA患者出現(xiàn)不能以其他原因解釋的粒細胞減少、血小板減少或脾大時，需警惕FS的可能。中性粒細胞減少是發(fā)生感染的高危因素，也是FS最常見和最重要的特征，因此感染是FS主要的并發(fā)癥，也是其主要死亡原因，其風險隨著中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間而增加，包括呼吸道、泌尿道、皮膚黏膜等全身或局部感染，其中皮膚和肺部是最常見的感染部位。當中性粒細胞計數(shù)低于0.5×109/L時，帶狀皰疹、真菌、細菌感染發(fā)生率會更高[5]。一項研究顯示25例FS患者有15例存在反復(fù)感染史[6]，本研究17例患者中8例并發(fā)感染，以呼吸道感染為主，1例患者死于反復(fù)重癥感染，這也與文獻報道[5]基本相符。另外，目前針對FS的治療仍以大劑量或足量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療為主，而這些藥物的不良反應(yīng)又可能會加重或誘發(fā)感染，尤其在治療效果不佳，未能改善中性粒細胞減少時。FS中性粒細胞減少的機制復(fù)雜，目前尚未完全明確。大量證據(jù)表明，細胞和體液免疫都參與了中性粒細胞的活化、凋亡及其在脾臟內(nèi)皮細胞的粘附。既往有研究認為FS患者中粒細胞減低的可能原因有以下幾方面[7]：(1)FS患者中粒細胞特異性抗核因子(GS-ANF)陽性率可達75%～100%，而在其他RA患者中僅有25%～30%陽性，故認為白細胞減低可能與GS-ANF的存在有關(guān)；(2)與末梢血中存在IgG類粒細胞抗體破壞白細胞有關(guān)；(3)與T細胞抑制白細胞生成有關(guān)。近年還有研究表明，促炎細胞因子可能對骨髓粒細胞生成有抑制作用，IgG與中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)的結(jié)合導(dǎo)致中性粒細胞死亡，在其發(fā)病機制中起重要作用。另外，NETs也可激活B細胞，從而進一步形成抗體和免疫復(fù)合物?？傊?，NETs可能提供了一個獨特的具有破壞正常免疫耐受、引起自身免疫性疾病的微環(huán)境[8]。

大多數(shù)FS患者還可出現(xiàn)血小板減低及繼發(fā)慢性病貧血，要注意排除因藥物不良反應(yīng)引起的消化道潰瘍所致慢性失血性貧血。本研究絕大多數(shù)患者出現(xiàn)不同程度血小板減低，其中4例存在嚴重血小板減低。FS患者可出現(xiàn)高滴度RF抗CCP抗體[9]。本研究所有患者RF均陽性，且滴度較高，進行抗CCP抗體檢測的患者抗CCP抗體也均為陽性。

FS的診斷并不要求一定同時存在三聯(lián)征，持續(xù)的粒細胞減少是診斷的必備條件。本研究中2例患者并無脾大但存在嚴重粒細胞減低，且RA病情高度活動，除外藥物不良反應(yīng)以及其他病因相關(guān)的粒細胞減低，可明確診斷FS。由此可見，粒細胞減低與脾腫大并不一定平行，RA伴持續(xù)不明原因的粒細胞減少，在除外其他原因后需要考慮該診斷。另外，在診斷FS時需與大顆粒淋巴細胞(LGL)綜合征即假性FS相鑒別。二者均存在粒細胞減少、脾腫大以及一些其他類似的臨床癥候群，均可攜帶HLA-DR4基因[10]，但LGL可出現(xiàn)外周血淋巴細胞升高，二者鑒別主要依靠骨髓活檢，TCR基因異?？勺鳛槎咧饕b別點。LGL脾切除治療無效，甚至可使病情惡化[11]。此外，還需與漿細胞病、淋巴瘤等疾病鑒別，有文獻報道FS患者發(fā)生淋巴瘤的風險增加[12]。因此，在FS診斷時，骨穿和骨髓活檢非常重要，應(yīng)進行相應(yīng)檢查。

治療方面，目前針對FS仍缺乏明確有效的治療方法。治療以改善粒細胞缺乏及減少感染為重點，多根據(jù)臨床經(jīng)驗應(yīng)用足量激素甚至大劑量激素沖擊治療。但部分患者激素治療無效，部分患者雖然有效但激素減量后容易復(fù)發(fā)，考慮到長期應(yīng)用激素可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，可聯(lián)合免疫抑制劑治療(甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)孢素等)。本研究中絕大多數(shù)患者經(jīng)大劑量或足量激素聯(lián)合1種或1種以上免疫抑制劑治療后粒細胞減少得到不同程度改善。在臨床上，常有醫(yī)生因擔心粒細胞缺乏不敢及時加用甲氨蝶呤或其他免疫抑制劑，而導(dǎo)致病情延誤，本研究中10例患者應(yīng)用甲氨蝶呤后血細胞均有不同程度上升，提示甲氨蝶呤在治療FS粒缺并非用藥禁忌。對于激素和免疫抑制劑有禁忌或者療效不佳，持續(xù)中性粒細胞小于0.5×109/L并反復(fù)出現(xiàn)感染的患者可考慮脾切除，但是否能真正降低遠期病死率及感染率目前缺乏證據(jù)。文獻報道幾乎所有的患者脾切除后粒細胞都可快速得到改善，但約有25%的患者會復(fù)發(fā)[13]。本組激素效果不佳的2例患者行脾切除后白細胞迅速恢復(fù)，但未能長期隨訪。也有研究報告，對于嚴重粒細胞缺乏患者皮下注射粒細胞集落刺激因子(G-CSF)是治療粒細胞缺乏及預(yù)防感染的有效辦法，但可能會出現(xiàn)血管炎或使關(guān)節(jié)炎癥狀加重[14]。一項8例利妥昔單抗治療FS的系統(tǒng)回顧研究顯示，62.5%的患者在經(jīng)過1療程利妥昔單抗治療后粒細胞上升至>1 500/mm3，大多數(shù)患者的炎性反應(yīng)物及關(guān)節(jié)炎癥狀有顯著改善，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良事件[4，15]，由此可見，利妥昔單抗可能為治療FS的有效方法，但仍缺乏大樣本研究。本研究目的是對FS患者進行描述性分析，提高臨床醫(yī)生對這一少見表現(xiàn)予以認識，提高早期診斷率。局限性在于單中心回顧性研究，樣本量有限，未能規(guī)律長期隨訪，有待繼續(xù)擴大樣本量，堅持隨訪，進一步分析預(yù)后。

綜上所述，F(xiàn)S是RA中少見的特殊類型，早期診斷及鑒別診斷困難，感染是其主要并發(fā)癥，治療以改善粒缺、預(yù)防感染為重點。