免疫球蛋白G4相關性冠狀動脈炎的診斷進展

苗來生，戴汝平

1. 山西大同大學醫(yī)學院（山西大同 037009）

2. 大同瑞慈醫(yī)學影像診斷中心（山西大同 037005）

3. 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院（北京 100730）

4. 國家心血管病中心（北京 102308）

5. 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院放射影像科（北京 100037）

免疫球蛋白G4相關性疾病（immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一種由免疫介導的系統(tǒng)性慢性炎癥性疾病，其受累器官腫大，常伴有血清IgG4水平顯著升高。目前認為IgG4-RD是一種多器官、多系統(tǒng)受累的疾病，可單器官起病，逐漸累及多個器官，也可多器官同時發(fā)病。IgG4相關性疾病累及心血管系統(tǒng)并不多見，迄今發(fā)現(xiàn)可累心臟瓣膜、心肌和心包。動脈亦可受累，主要是大動脈或中等大小的動脈，如頸動脈、腦動脈、冠狀動脈、肺動脈、腸系膜動脈及周圍動脈等，但文獻報道較少[1]。冠狀動脈受累可導致心肌缺血等嚴重后果，其臨床表現(xiàn)與冠心病類似，因此，熟悉IgG4-RD導致冠狀動脈病變的特點及診斷標準，將有助于與冠狀動脈粥樣硬化等疾病進行鑒別，有利于本病的早期診斷和及時治療，具有重要的臨床意義。

1 IgG4相關性疾病的命名

2003年Kamisawa等首次提出IgG4相關性疾病的概念[2]。該類疾病曾有過多種不同的名稱，包括IgG4相關硬化性疾?。↖gG4-related sclerosing disease）、IgG4相關自身免疫?。↖gG4-related autoimmune disease）、系統(tǒng)性IgG4漿細胞綜合征（systemic IgG4 plasmacytic syndrome，SIPS）、IgG4相關多器官淋巴增殖綜合征（IgG4-related multiorgan lymphoproliferative syndrome，IgG4-MOLPS）等。2010年 Takahashi等將這類病變正式命名為IgG4相關性疾病[3]。2011年10月，國際相關專家經(jīng)討論將此類疾病統(tǒng)一命名為IgG4-RD。受累器官命名均以“IgG4相關”開頭，冠狀動脈受累稱為IgG4相關性冠狀動脈炎[4]。

2 IgG4相關性冠狀動脈炎的發(fā)病機制與病理學研究

2008年Matsumoto等發(fā)現(xiàn)IgG4-RD可累及冠狀動脈，受累冠狀動脈外膜的組織中有大量IgG4陽性漿細胞浸潤，冠狀動脈纖維化以回旋狀或席紋狀排列，顯示受累的冠狀動脈外膜呈硬化性改變[5]。此后，相關專業(yè)學者對IgG4-RD致冠狀動脈炎的發(fā)病機制、組織病理學表現(xiàn)、診斷技術及治療進行了大量研究。

目前，IgG4相關性冠狀動脈炎的確切病因、發(fā)病機制尚未闡明。雖然病變累及不同器官組織，但均具有相同的免疫學和組織病理學特點，由此推測IgG4相關性冠狀動脈炎可能與IgG4相關性胰腺炎、淚腺炎、腮腺炎等有相同或相似的發(fā)病機制。IgG4-RD通過慢性炎癥反應，引起冠狀動脈外膜纖維化、彌漫性腫大并形成圍繞冠狀動脈周圍的腫塊，動脈壁呈瘤樣增厚，也稱炎性假瘤，可能壓迫冠狀動脈[6]。另外，在炎癥反應刺激下，冠狀動脈周圍脂肪通過旁分泌途徑，參與調(diào)節(jié)管壁重塑以及血管周圍炎癥，調(diào)控斑塊的形成，導致冠狀動脈狹窄及心肌缺血，產(chǎn)生與冠心病相似的臨床表現(xiàn)[7]。冠狀動脈炎可以同時伴有動脈瘤樣擴張的改變，即炎性動脈瘤[8]。大多數(shù)IgG4相關性動脈炎和動脈瘤，在受累動脈外膜有大量IgG4陽性漿細胞浸潤，也可累及動脈中膜和內(nèi)膜，因此認為動脈瘤可能是在動脈炎的基礎上發(fā)展形成的。IgG4相關性動脈瘤直徑較大或增大較快時可增加破裂風險。目前IgG4相關性動脈瘤的治療與其他IgG4-RD類似，一線治療藥物主要是激素，并顯示出良好的療效。但值得注意的是，IgG4相關動脈瘤壁的增厚，具有降低其破裂風險的作用，激素治療可能會削弱增厚的動脈瘤壁，增加動脈瘤破裂風險，因此在治療期間和治療后應密切觀察動脈瘤壁的變化，以防發(fā)生破裂[9-11]。

3 IgG4相關性冠狀動脈炎的實驗室與影像學診斷

IgG4相關性冠狀動脈炎好發(fā)于中老年人，男性患病率高于女性，臨床表現(xiàn)無特異性，與冠心病相似，如胸痛、暈厥、心電圖ST段改變等。

實驗室檢查方面，該病患者一般血清IgG4水平升高，僅少數(shù)不升高。目前國際上一致認為血清IgG4是其診斷標準之一，被廣泛認可的臨界值是1.35 g/L。血清IgG4水平與疾病的嚴重程度、受累器官數(shù)量、疾病活動度以及病變纖維化程度等相關?；颊呒膊≡絿乐?，血清IgG4水平越高，多器官受累時血清IgG4水平高于單器官受累，多數(shù)病人經(jīng)激素治療后，病情緩解，血清IgG4水平降低，病變復發(fā)時可再升高。但血清IgG4水平升高也可見于多種疾病，如惡性腫瘤、結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、慢性感染、過敏性疾病、炎性肌纖維母細胞瘤、Castleman病等，因此該指標對IgG4相關性冠狀動脈炎診斷的敏感性高，但特異性較低，不能作為該病診斷的唯一診斷標準。此外，有研究顯示IgG4-RD患者外周血中漿母細胞顯著升高，且與疾病活動性密切相關，其可能成為本病的重要生物學標志[12-13]。

影像學檢查方面，冠狀動脈受累可導致心肌缺血等嚴重后果[14-15]，盡管組織病理學檢查是本病診斷的重要標準，但從冠狀動脈血管壁獲取活檢或手術標本仍較為困難。因為患者可能只有輕微的癥狀，難以接受穿刺活檢及手術，因此無創(chuàng)性影像學評估不僅在診斷中，在治療及隨訪過程中均具有重要作用。

經(jīng)導管冠狀動脈造影術是急性冠狀動脈綜合征和冠狀動脈狹窄評估的首選方法，造影也可檢測冠狀動脈瘤，然而在檢出典型的IgG4相關冠狀動脈外膜變化中的作用有限[16-17]。

多排螺旋CT增強掃描及冠狀動脈CT血管成像（coronary artery computed tomography angiography，CCTA）是發(fā)現(xiàn)和診斷IgG4相關性冠狀動脈炎的重要技術[18-21]。目前報道的病例多是由CCTA首先發(fā)現(xiàn)并做出IgG4相關性冠狀動脈炎的診斷。受累的冠狀動脈管壁增厚，CCTA表現(xiàn)為血管壁周圍環(huán)形不規(guī)則腫塊，可致局部管腔輕度狹窄，此種征象被Urabe等稱為肉腸卷征（pigs-in-a-blanket sign）[22]，Maurovich-Horvat等稱為槲寄生征（mistletoe sign）[23]。目前，普遍認為這是IgG4相關性冠狀動脈炎具有特征性表現(xiàn)之一。本團隊曾報道過一例62歲男性患者，CCTA顯示冠狀動脈左主干、前降支、右冠狀動脈節(jié)段性管壁增厚、管壁周圍軟組織密度腫塊，呈典型的肉腸卷或槲寄生征，認為此征象類似于蒲棒，也可稱為蒲棒征（圖1）[24]。IgG4-RD多發(fā)于中老年人，伴發(fā)冠心病的幾率較高，不同于IgG4相關性冠狀動脈炎，冠狀動脈粥樣硬化斑塊多造成管腔狹窄，很少形成管壁周圍軟組織腫塊，而且粥樣硬化斑塊強化不明顯，CT檢查有助于鑒別診斷。此外，CT檢查還易于發(fā)現(xiàn)和診斷冠狀動脈瘤樣擴張以及其他器官的病變。IgG4相關性冠狀動脈炎CT影像特征包括：彌漫性或部分動脈壁增厚（＞2 mm）；增強掃描增厚的壁呈顯著均勻強化，尤其是延期強化；冠狀動脈假瘤形成，增厚的壁或假瘤內(nèi)無鈣化；部分呈動脈瘤樣擴張。

圖1 一例IgG4相關性冠狀動脈炎患者冠狀動脈CT成像[24]Figure 1. Coronary CT imaging of a patient with IgG4-related coronary arteritis[24]

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可為疾病相關并發(fā)癥的綜合評估及其他心臟腫塊信號特征提供有價值的信息，其可顯示冠狀動脈假瘤，但由于空間分辨力較低，對冠狀動脈狹窄的顯示效果不如CCTA。正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）及 PET/CT 可顯 示 病 變管壁FDG異常高攝取，獲得病變定量和定性的代謝信息，評估病變的活動性，并可觀察治療效果。PET/CT還可檢測其它器官和組織IgG4-RD的病變。

4 IgG4相關性冠狀動脈炎的診斷標準

近年來，隨著對IgG4-RD認識的不斷深入，臨床診斷標準也在不斷更新。2011年日本學者在整合各個器官診斷標準的基礎上制定了IgG4-RD綜合診斷標準[25]，該標準基于IgG4血清濃度升高和組織中IgG4+細胞浸潤兩個主要特征，具體內(nèi)容包括：①單一或多臟器的彌漫性或局部腫大、腫塊形成；②血清IgG4>1.35g/L；③組織病理學檢查顯示，a.受累組織中大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，伴席紋狀纖維化，b.組織中IgG4+/IgG+漿細胞>40%,且每高倍鏡視野下IgG4陽性漿細胞>10個。滿足①②③為確定診斷；滿足①③為很可能診斷；滿足①②為可能診斷。由于該標準需要病理學檢查才能做出確定診斷，但臨床上由于許多患者病變累及深部組織器官（如心臟、冠狀動脈），病理取材較困難，而患者又不易接受穿刺活檢，往往難以取得組織病理學資料，診斷受到限制，因此該標準尚未得到完全認可。另外，IgG4-RD在血清學、病理學上與其他疾病有相似之處，應在排除其他免疫病、惡性腫瘤等疾病的基礎上，結(jié)合臨床表現(xiàn)、血清學、病理學及影像學等多方面證據(jù)進行綜合判斷。

2015年3月，Arthritis Rheumatology雜志發(fā)表《IgG4相關性疾病管理和治療的國際共識指南》[26]，該指南為國際上關于IgG4相關性疾病診斷和治療的首個指導性意見，對指導臨床實踐有重要意義。指南指出血清IgG4升高是該病的診斷標準之一，影像學檢查包括CT、PET、MRI及MR膽胰管成像、超聲內(nèi)鏡等。根據(jù)組織病理學和臨床特征，一般情況下可對多數(shù)患者作出診斷，但由于某些疾病如抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎、Castleman病、Rosai-Dorfman病、淋巴組織增生性疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎等，病理學表現(xiàn)與IgG4-RD相似，因此應結(jié)合患者的病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查和組織病理學資料進行全面評估，以達到正確的診斷，防止誤診、漏診。同時，指南強烈推薦在治療前進行活檢做組織病理學診斷，以排除與IgG4-RD相似的其他疾病。值得注意的是，在組織病理學檢查中，其他一些疾病，如肉芽腫性多血管炎以及部分惡性病變組織中也可見IgG4陽性漿細胞浸潤，需與本病鑒別。

2019年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲風濕病聯(lián)盟（European League Against Rhumatism，EULAR）組織制定了《2019年ACR及EULAR IgG4相關性疾病分類標準》，是迄今為止由全球多個國家參與制定的關于IgG4-RD的首個國際分類標準[27]，很大程度上提高了診斷的特異性。該分類標準將IgG4-RD的診斷分為四步：第一步是入選，至少有1個器官（共11個器官）受累，受累表現(xiàn)與IgG4-RD一致；第二步是除外，包括臨床、血清學、影像學和病理學總計32項排除標準，患者具有其中任意一項，都不考慮進入下一步的IgG4-RD分類；第三步是評分，應用8項加權(quán)納入標準分別評估患者臨床、血清學、影像學和病理學結(jié)果。最后是計算總納入得分，如果滿足入選標準，不滿足排除標準，總納入得分≥20分，則符合IgG4-RD分類。此分類標準適用于各器官IgG4-RD的診斷，也適合IgG4相關性冠狀動脈炎的診斷，有極佳的檢測性能，對IgG4-RD的科學研究具有重要的推動作用[28-29]。

由于IgG4相關性冠狀動脈炎較少見，無特異性診斷標準，本病多參照其他器官特異性診斷標準。在《2019年ACR及EULAR IgG4相關性疾病分類標準》中，納入標準項目內(nèi)沒有單列冠狀動脈炎一項。IgG4相關性冠狀動脈炎的組織病理學表現(xiàn)與IgG4相關性主動脈炎及其他周圍動脈炎相似，在IgG4相關性冠狀動脈炎的診斷中，影像學表現(xiàn)可參照腹主動脈壁彌漫性增厚、腹主動脈或髂動脈周圍的環(huán)周或前外側(cè)軟組織增厚表現(xiàn)項目的評分方法計分。

5 結(jié)語

IgG4-RD的診斷主要依據(jù)血清學、影像學及組織病理學。IgG4相關性冠狀動脈炎的組織學標本不易獲取，近年來國際上一致認為血清IgG4是診斷本病的一項重要的血清學標志物，而影像學檢查尤其是CCTA顯示冠狀動脈管壁增厚及周圍瘤樣腫塊形成的槲寄生征是本病特征性表現(xiàn)。同時，PET/CT可獲得病變定性和定量的信息，并可觀察治療效果，具有重要的診斷價值。建議臨床上綜合各影像學檢查，做到優(yōu)勢互補，以提高檢出率。