不同病理狀態(tài)人群萬古霉素群體藥代動力學模型的研究進展

林良沫，符祥俊，吳瓊詩，鐘莉莉，肖堅（.海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院，?？?5703；2.

中南大學湘雅醫(yī)院，長沙 410008）

萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）感染的一線藥物，其治療窗窄，具有明顯的個體差異，目前全球已有多部指南和專家共識用于指導萬古霉素的臨床應用[1-7]。萬古霉素的個體化應用和治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）是臨床研究的重要內容。隨著定量藥理學的發(fā)展，越來越多的研究采用群體藥代動力學（population pharmacokinetics，PPK）模型優(yōu)化萬古霉素的給藥方案。王楚慧等[8]檢索PubMed、EmBase、中國知網(wǎng)和中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中自建庫至2018年12月與萬古霉素PPK模型相關的研究，共檢索到373篇文獻，納入100個PPK模型。其中成人患者模型47個，兒童患者模型45個，老年患者模型6個及成人和兒童混合模型2個。成人、老年人及兒童患者PPK模型中清除率（CL）估算值的中位值分別是3.47（0.0272～9.3200）L·h－1、2.45（2.025～4.230）L·h－1和1.20（0.004～25.200）L·h－1，不同的研究具有較大的差異。近年來，隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)不同病理狀態(tài)的人群可表現(xiàn)出明顯的藥動學差異，針對不同病理狀態(tài)人群開展萬古霉素PPK的研究逐漸增多。本文對某些常見病理狀態(tài)人群萬古霉素PPK模型的研究情況進行簡單介紹。

1 兒童肺炎及膿毒癥患者萬古霉素PPK模型研究

兒童患者對藥物的處置過程與成人存在較大差異，目前國內外報道的兒童萬古霉素PPK模型以一室模型較多。Liu等[9]建立了0～10歲診斷或擬診革蘭氏陽性菌感染的兒童患者萬古霉素PPK模型，該模型認為藥物清除率（CL）與出生后周齡（PNA）和體質量（BW）密切相關。該模型在建模過程中未能保留血肌酐（SCR）或肌酐清除率（Ccr）作為協(xié)變量，而保留PNA和BW，是因為兒童BW和年齡與腎功能高度相關[10-12]。模型公式如下式所示：

郭晴等[13]另取191例患兒371個血藥濃度值對上述模型展開外部驗證。將患兒分為年齡≤28 d、28 d～1歲、1～3歲、3～10歲4個年齡組，分別運用貝葉斯反饋法求出給定劑量下的萬古霉素濃度個體預測值，與實測值進行比較，從而評估模型的預測性能。結果顯示個體預測值與實測值的相關系數(shù)為0.95，相對預測誤差在±30%以內的血藥濃度值約占82.75%，表明該模型對0～10歲兒童萬古霉素血藥濃度具有良好的預測性能。但對于BW＜1500 g的極低出生BW患兒預測性能稍差。

Lv等[14]使用220例患兒451個血藥濃度數(shù)據(jù)對截止至2020年1月發(fā)表的10個兒童/新生兒萬古霉素PPK模型（8個一室模型，2個二室模型）結合貝葉斯反饋法的預測能力進行綜合評估。Moffett等[15]所建的二室模型具有較好的預測性能，可用于調整兒童患者萬古霉素的給藥方案。該模型公式如下：

（PMA：矯正胎齡；AGE：年齡；ALB：血漿白蛋白；Q：轉運速率）。

2 兒童血液腫瘤患者萬古霉素PPK模型研究

近年來，血液腫瘤患者萬古霉素的藥代動力學特點越來越受關注。早在1994年Kergueris就觀察到中性粒細胞缺乏患者萬古霉素的消除速率常數(shù)（k）高于普通人群，且與此類患者的SCR值和尿量無顯著相關性[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞缺乏患者對萬古霉素的CL顯著高于非中性粒細胞缺乏的患者[17-18]。中國最新修訂的萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南中也提及發(fā)熱性中性粒細胞減少患者存在腎功能亢進[ARC，指肌酐清除率≥130 mL/（min·1.73 m2）]風險，推薦對萬古霉素進行血藥濃度監(jiān)測[7]。近2年已有一些血液腫瘤患兒萬古霉素PPK模型的報道，但涉及成人的研究仍然較少。

Wang等[19]納入92例患有惡性血液腫瘤的患兒，平均年齡（7.5±3.8）歲，收集到141個谷濃度和3個峰濃度。采用非線性混合效應模型（NONMEM）建立一室模型。實際BW和腎小球濾過率（GFR，Schwartz公式計算）是影響最顯著的協(xié)變量。模型公式為：

上述研究中惡性血液腫瘤患兒萬古霉素CL群體典型值為0.17 L/（h·kg），高于非血液惡性腫瘤患兒的0.1 L/（h·kg）。已在成人患者當中發(fā)現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少被認為是導致萬古霉素濃度不足的一個不利因素，成人中性粒細胞減少導致CL增加27.7%～34%，或萬古霉素谷濃度降低33%[20-22]。此不利因素很可能也適用于兒童患者，但是該模型中未能保留中性粒細胞計數(shù)（ANC）作為協(xié)變量，推測GFR協(xié)變量可能反映了這種病理生理變化，并改進了分析中的模型擬合。該研究還發(fā)現(xiàn)當患兒BW≤25 kg時，BW與CL正相關，當BW＞25 kg時，CL就不會隨著BW的增加而增加，考慮兒童的體質量與器官發(fā)育成熟度密切相關所致[23]。

Lv等[24]納入廣西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院53例2～8歲伴發(fā)ARC的血液腫瘤患兒，＜17歲采用修正的Schwartz公式，≥17歲采用Cockcroft-Gault公式計算GFR，患兒GFR范圍在133.07～ 1283.6 mL/（min·1.73 m2），共有106個萬古霉素血藥濃度標本。采用NONMEM建立一室模型，模型公式為：

上述患兒要達到萬古霉素AUC0～24h/MIC≥400，當MIC＝0.5 mg·L－1和MIC＝1 mg·L－1時，根據(jù)該模型采用蒙特卡羅模擬，萬古霉素劑量分別為25～40 mg/（kg·d）和50～75 mg/（kg·d），隨著患兒體質量的增加，所需日劑量也相應增加。該研究發(fā)現(xiàn)患兒具體的血液腫瘤類型對模型的建立不產(chǎn)生影響，BW、年齡和肌酐對萬古霉素CL有顯著影響，其中BW是CL和V最常見的協(xié)變量。該模型CL和V的典型值分別為0.090 L/（h·kg）和0.566 L·kg－1，CL的估計值的中位數(shù)（范圍）高于一般兒科患者，分別為0.090（0.082～0.099）L/（h·kg）和0.066（0.020～0.112）L/（h·kg）[25]。ARC在血液腫瘤患者中的生理機制尚不清楚，但已有學者推測全身炎癥反應綜合征（SIRS）和腎功能儲備（RFR）與ARC有關，兩者均可導致腎小球濾過功能顯著增強和腎血流增強[26-28]。

3 血液病伴中性粒細胞缺乏患者萬古霉素PPK模型研究

有關成人血液病或惡性腫瘤患者PPK研究較少，已有研究發(fā)現(xiàn)化療或血液惡性腫瘤本身導致的中性粒細胞缺乏狀態(tài)可影響機體功能，易誘發(fā)ARC，從而加速萬古霉素清除。筆者納入77例≥14歲確診血液惡性腫瘤患者，在伴發(fā)中性粒細胞缺乏期間監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度或/和峰濃度，共收集到152個濃度標本。采用NONMEM建立該人群萬古霉素PPK模型為二室模型，模型公式如下：

6.84 是CL群體典型值，η1表示患者清除率與群體典型值之間的差異。

V1為中央室分布容積，20.5是V1的群體典型值，η2表示患者表觀分布容積與群體典型值之間的差異。

Q為室間清除率，15.2是Q的群體典型值，η3表示患者室間轉運參數(shù)與群體典型值之間的差異。

V2是外周室分布容積，50是V2的群體典型值，η4表示患者外周室分布容積與群體典型值之間的差異。

該模型經(jīng)驗證具有良好的穩(wěn)定性和預測能力，相對預測誤差中位數(shù)（MDPE）為－4.68%，絕對預測誤差中位數(shù)（MAPE）為18.74%。該模型在臨床實踐中的應用需要開展相應研究，積累使用經(jīng)驗。

4 重癥監(jiān)護患者萬古霉素PPK模型研究

萬古霉素在重癥監(jiān)護患者當中的應用越來越受到重視，這些患者由于復雜多變的生理病理狀態(tài)以及各種侵入式治療，導致藥動學發(fā)生明顯的改變，可表現(xiàn)為非常大的V以及超正常的藥物清除速率[29-30]。這些患者往往更容易發(fā)生ARC，有研究發(fā)現(xiàn)近2/3的重癥監(jiān)護患者萬古霉素血藥濃度不達標[31]。持續(xù)靜脈滴注有利于快速達到目標濃度，且與AUC的相關性更強，達到穩(wěn)態(tài)濃度后只需一個濃度結果即可快速計算AUC0～24h，方便臨床實踐。

Revilla等[32]的研究發(fā)現(xiàn)接受重癥監(jiān)護的患者年齡和腎功能顯著影響萬古霉素CL，肌酐（Crse）＞1 mg·dL－1和≤1 mg·dL－1相比，V可增大2倍以上（2.03 L·kg－1和0.82 L·kg－1），即腎功能減弱與V增大有關，其他因素如低蛋白血癥、機械通氣和體外循環(huán)等也可影響V的大小。當患者Crse＞1 mg·dL－1時，給予負荷劑量尤其重要，有助于使患者盡早達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。使用NONMEM建立該人群（n＝191）的模型公式如下，CL估計值為1.06 mL/（min·kg），V估計值為2.04 L·kg－1。

當Crse＞1 mg·dL－1時，A＝1；當Crse≤ mg·dL－1時，A＝0；CLCR：肌酐清除率

在聯(lián)合用藥方面，吳委[33]在建立萬古霉素PPK模型時，采用向后剔除法從全量模型中逐一篩選協(xié)變量，發(fā)現(xiàn)合并使用呋塞米、甘露醇、頭孢他啶、美羅培南不影響萬古霉素的藥動學參數(shù)。申慶榮等[34]研究也發(fā)現(xiàn)，常見的聯(lián)合用藥如碳青霉烯類、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、伏立康唑、甲潑尼龍、質子泵抑制劑、腸內和腸外營養(yǎng)劑等尚未發(fā)現(xiàn)與萬古霉素存在相互作用。但也有研究的結論不一致，楊平等[35]分析了重癥監(jiān)護患者最常見的聯(lián)合用藥（美羅培南、亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦和氟康唑4種藥物），發(fā)現(xiàn)聯(lián)用美羅培南可影響萬古霉素的藥動學參數(shù)。該研究組納入54例成人重癥監(jiān)護患者，收集112個血藥谷濃度，使用NONMEM建立萬古霉素一室PPK模型，CL估計值＝8.69 L·h－1，模型公式為：

該研究考察了年齡、肌酐清除率和BW等協(xié)變量，并未發(fā)現(xiàn)有顯著性影響，考慮與入組患者多為臥床、體質量數(shù)據(jù)收集不充分、年齡偏大不符合正態(tài)分布相關。該研究僅完成了模型的建立和驗證，未開展臨床應用，另外聯(lián)合美羅培南增加萬古霉素的清除率的具體機制未作出明確解釋，有待進一步研究。

5 神經(jīng)外科患者萬古霉素PPK模型研究

神經(jīng)外科患者多數(shù)經(jīng)歷顱腦手術，易發(fā)生革蘭氏陽性菌特別是金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌導致的顱內感染。由于血腦屏障的作用，通常建議顱內感染患者萬古霉素谷濃度維持15～20 μg·mL－1[1]。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)外科患者萬古霉素清除率偏高[36]，常規(guī)給予1 g q12 h的萬古霉素難以達到目標濃度，且腦脊液藥物濃度偏低[37]。因此充分研究該人群萬古霉素藥動學并開展PPK模型的臨床應用，有助于優(yōu)化此類人群的抗感染治療。有研究認為胱抑素C（CysC）比SCR更能有效反映腎功能[38]，經(jīng)力[39]納入222例神經(jīng)外科顱腦術后成人患者，分別以CysC和SCR計算GFR，并建立起相應的萬古霉素PPK模型。經(jīng)過驗證，兩個模型的預測性能及穩(wěn)定性相似，無顯著性差異，都可以用于臨床優(yōu)化給藥方案。前者協(xié)變量包含AGE、BW和GFR，后者協(xié)變量包含年齡和GFR，相對而言更容易操作。兩個模型公式如下：

以CysC計算GFR：

以SCR計算GFR：

神經(jīng)外科患者的PPK模型報道較少，有學者基于腦脊液和血液中萬古霉素濃度數(shù)據(jù)建立了顱腦術后患者的三室模型，發(fā)現(xiàn)腦脊液白蛋白水平是影響室間清除率的重要協(xié)變量[40]。這個三室模型具有良好的擬合優(yōu)度，但臨床實踐中涉及腦脊液濃度測定，相對來說復雜性較高，開展臨床應用存在一定難度。Lin等[41]基于100例神經(jīng)外科患者建立的PPK模型，CL群體典型值為7.56 L·h－1，V＝101 L，比其他報道都大，該模型的預測誤差≤±32%，肌酐清除率是唯一有顯著性影響的協(xié)變量。

6 其他

嚴重燒傷可導致病理生理狀態(tài)的變化，在燒傷后期可表現(xiàn)為代謝亢進，從而使藥動學過程發(fā)生改變。Dolton等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，燒傷患者萬古霉素代謝符合二室模型，燒傷患者CL明顯高于非燒傷者，分別為（5.9±3.1）L·h－1和（3.4±1.8）L·h－1，兩者V無顯著性差異。肥胖（BMI≥28 kg·m－2）越來越多地被歸為一種病理性狀態(tài)[43]。劉曉琰等[44]的分析指出與非肥胖者相比，肥胖患者萬古霉素的消除半衰期明顯縮短，V隨體質量增加而加大，對于病態(tài)肥胖者，萬古霉素的平均清除率是非肥胖者的2.3～2.5倍，且與總體質量高度相關。親水性的萬古霉素在重癥肥胖患者中更容易導致藥代動力學的改變，肥胖患者的高血流量使心輸出量增加，血容量也增加，最終導致萬古霉素CL升高[45]。2016年的一篇綜述提出肥胖對許多抗菌藥物有著較大的分布容積和不同的肝代謝率和腎排泄率，對于萬古霉素，肥胖患者通常沒有得到足夠的給藥劑量[46]。但是目前有關燒傷和肥胖人群的PPK模型研究較少，有待進一步研究和驗證。

7 討論

關于萬古霉素PPK的研究逐漸深入，臨床應用經(jīng)驗的積累也越來越豐富。早期的PPK研究主要根據(jù)年齡劃分為新生兒、兒童、成人及老年等人群進行模型的建立，近年來則注重于按患者病理狀態(tài)進行分組來展開研究。有的是依據(jù)患者伴隨疾病，如伴發(fā)血液腫瘤、燒傷、神經(jīng)外科顱腦術后等進行分組，有的是按照患者某項器官功能狀態(tài)，如是否伴發(fā)ARC進行分組[47]，有的則是以接受膜外氧合、血液透析或者重癥監(jiān)護等治療手段進行分組。有的模型已成功應用于臨床，在萬古霉素給藥方案優(yōu)化方面發(fā)揮積極作用，如國內自主開發(fā)的SmartDose個體化給藥軟件，就專門設定了神經(jīng)外科人群萬古霉素給藥方案的優(yōu)化功能。目前發(fā)表的PPK模型較多，涉及不同國家不同種族的人群，模型的建立多數(shù)采用非線性混合效應模型的方法，評估和驗證也較為標準，但不同研究所建模型能否順利應用于臨床仍需進行充分的驗證。隨著國內外指南加大對PPK模型應用的推薦以及該領域研究的不斷深入，相信萬古霉素在不同特殊人群中的個體化應用將越來越普及，使廣大患者受惠。