布托啡諾注射液用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的快速衛(wèi)生技術(shù)評估

王安妮，王然，馮欣（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院，北京 100026）

疼痛是一種主觀感受，目前尚無儀器可以評估其性質(zhì)和強度。雖然疼痛與損傷存在一定聯(lián)系，但疼痛強度與損傷程度并不完全成正相關(guān)[1]。手術(shù)后疼痛為傷害性疼痛，如初期未被充分控制則可發(fā)展為慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）[2]，故圍術(shù)期疼痛管理旨在減輕患者痛苦、加快其恢復(fù)速度，并減少患者住院時間。目前手術(shù)后鎮(zhèn)痛主要采用藥物治療，其中麻醉性鎮(zhèn)痛藥是可以緩解疼痛的一類藥品，這些藥物可通過口服、皮下注射、靜脈注射、患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA）等方式給予。隨后，臨床可通過視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）、0～10數(shù)字疼痛強度量表（numerical rating scale，NRS）和Ramsay鎮(zhèn)靜評分（RSS）評價疼痛程度和鎮(zhèn)靜程度，從而評估藥品有效性。

酒石酸布托啡諾注射液為阿片受體的激動拮抗藥，可通過抑制上行中樞神經(jīng)系統(tǒng)而改變?nèi)梭w對疼痛的感知和反應(yīng)，產(chǎn)生類似于阿片類藥物的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果[3]。布托啡諾對阿片受體的獨特作用，使得其呼吸抑制、皮膚瘙癢、尿潴留和機體依賴性等不良反應(yīng)少。布托啡諾注射液用于中、小手術(shù)術(shù)后陣痛時，可通過靜脈注射、患者靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）途徑給藥；用于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛時，可通過靜脈注射、肌內(nèi)注射、硬膜外途徑給藥[4]。

傳統(tǒng)的衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）耗時可長達1～2年[5]，為了在較短的時間內(nèi)獲取盡可能全面的信息，迅速滿足決策者需求，快速衛(wèi)生技術(shù)評估受到了更多的關(guān)注與重視。為了更好地指導(dǎo)醫(yī)院新藥遴選，并及時為臨床治療決策者提供循證證據(jù)，本文對布托啡諾注射液用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全性、有效性和經(jīng)濟性進行快速評估。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 ① 研究對象：術(shù)后鎮(zhèn)痛患者。② 干預(yù)措施：布托啡諾單藥或聯(lián)用其他鎮(zhèn)痛藥物，劑量不限。③ 對照組：布托啡諾的不同給藥劑量、不同給藥途徑，單用或聯(lián)用其他鎮(zhèn)痛藥物，劑量不限。④結(jié)局指標：主要有效性指標包括不同時間VAS評分、不同時間RSS評分等；主要安全性指標包括惡心嘔吐發(fā)生率、頭暈發(fā)生率、嗜睡發(fā)生率和總不良反應(yīng)發(fā)生率等。⑤ 研究類型：HTA報告、系統(tǒng)評價/meta分析、經(jīng)濟學(xué)研究。

1.1.2 排除標準 研究類型不符合標準、非靜脈/硬膜外用藥。

1.2 檢索策略

使 用“（systematic review OR meta analysis）AND（Butorphanol[Title/Abstract]）”“butorphanol：ti，ab，kw AND（‘systematic review’：ti，ab OR ‘meta analysis’：ti，ab）”“Butorphanol” 分別在PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中檢索有效性和安全性的相關(guān)文章；使用“Butorphanol AND cost”“butorphanol：ti，ab，kw AND cost”“Butorphanol”分 別 在PubMed、Embase和Epistemonikos、The Health Technology Assessment Database數(shù)據(jù)庫中檢索經(jīng)濟性相關(guān)文章。使用“布托啡諾＋系統(tǒng)評價或 meta分析或 薈萃分析”“布托啡諾 AND（系統(tǒng)評價 or meta分析 or 薈萃分析）”“布托啡諾AND（成本 or 經(jīng)濟）”在中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文章。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年1月4日。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

由一位評價者獨立篩選所有檢索文獻并提取資料和數(shù)據(jù)，并由另外一位評價者進行核對。按預(yù)先設(shè)計的文獻信息提取表提取相關(guān)資料和數(shù)據(jù)，表格內(nèi)容包括年份、國家、文章題目、研究類型、研究方法、患者人群、干預(yù)措施、對照措施、有效性指標、安全性指標、納入研究數(shù)、患者例數(shù)和結(jié)果等。使用AMSTAR評價清單對系統(tǒng)評價/meta分析的方法學(xué)質(zhì)量進行評估[6]，使用CHEERS清單對經(jīng)濟學(xué)研究的質(zhì)量進行評估[7]。當(dāng)兩位評價者出現(xiàn)意見不同時，先進行討論解決，若無法達成一致則咨詢第三位評價者解決。

1.4 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用快速HTA的方法，呈現(xiàn)真實數(shù)據(jù)情況并進行客觀的綜合分析。根據(jù)納入研究的基本特征和結(jié)論，采用描述性分析方法，對資料進行合成、分析與討論，并對結(jié)果進行謹慎解釋與推測。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過檢索數(shù)據(jù)庫，共獲得相關(guān)文獻164篇，去重后閱讀文章題目及摘要進行初篩，初步得到17篇文獻。進一步閱讀全文進行復(fù)篩，最終納入meta分析9篇[8-16]、藥物經(jīng)濟學(xué)研究3篇[17-19]，無相關(guān)HTA報告。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的文獻質(zhì)量與基本特征

納入的meta分析中有6篇[9-13，16]來自于中國，另3篇[8，14-15]分別來自于英國、美國和德國，除1篇meta分析[14]為壁報展示外，其余文獻質(zhì)量良好；納入的經(jīng)濟學(xué)研究[17-19]均來自于中國，其中1篇經(jīng)濟學(xué)研究[17]僅為藥品價格陳列，其余2篇質(zhì)量尚可。納入的文獻質(zhì)量評價見表1，納入meta分析的基本特征見表2，納入的經(jīng)濟學(xué)研究質(zhì)量評價見表3。

表1 AMSTAR清單評價meta分析文獻質(zhì)量 Tab 1 AMSTAR evaluation meta-analysis literature quality

表2 納入研究的基本信息 Tab 2 Baseline information of included studies

表3 CHEERS清單評估經(jīng)濟學(xué)研究文獻質(zhì)量 Tab 3 Quality of literatures on economics research by CHEERS evaluation

2.3 布托啡諾有效性評價

納入的meta分析中大部分采用了VAS量表和RSS評分等手段，評價疼痛程度和鎮(zhèn)靜程度從而評估藥品有效性，1篇采用鎮(zhèn)痛持續(xù)時間評判，1篇采用第一產(chǎn)程和第二產(chǎn)程時間評判。

2.3.1 VAS量表 與單獨使用其他鎮(zhèn)痛藥品對比后，結(jié)果顯示布托啡諾比曲馬多在術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛效果好，加權(quán)均數(shù)差（WMD）＝－0.78，95%CI（－1.51～－0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.04），術(shù)后48 h鎮(zhèn)痛效果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與單獨應(yīng)用嗎啡比較，24 h和48 h的鎮(zhèn)痛效果均無明顯差異，與單獨應(yīng)用芬太尼比較，術(shù)后4 h和8 h鎮(zhèn)痛效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＝0.001），而術(shù)后12、24 h和48 h的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異。聯(lián)合用藥結(jié)果顯示布托啡諾聯(lián)合芬太尼與單用布托啡諾組相比，12 h與24 h鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，術(shù)后48 h鎮(zhèn)痛差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝－0.11，95%CI（－0.20～－0.01），P＝0.03]；布托啡諾聯(lián)合曲馬多與單用任一藥品相比，在4、24、48 h的鎮(zhèn)痛效果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.2 RSS評分 與單獨使用其他鎮(zhèn)痛藥品對比后，1篇納入802例患者的meta結(jié)果顯示布托啡諾與嗎啡或芬太尼相比，24 h及48 h鎮(zhèn)痛效果均無明顯差異[9]；而另1篇納入990例患者的文章顯示布托啡諾與芬太尼相比，術(shù)后4、8、12、24和48 h的鎮(zhèn)痛差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）[13]。聯(lián)合用藥結(jié)果顯示布托啡諾聯(lián)合芬太尼與單用芬太尼組相比，術(shù)后12 h鎮(zhèn)痛效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝0.19，95%CI（0.03～0.35），P＜0.01]，在術(shù)后24 h與48 h差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3 其他 文獻顯示，應(yīng)用布托啡諾可以縮短第一產(chǎn)程時間平均63 min（P＜0.001），但可延長第二產(chǎn)程時間約1 min（P＜0.05），總體與舒芬太尼相比，鎮(zhèn)痛差異無統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合應(yīng)用布托啡諾與布比卡因，與單獨應(yīng)用布比卡因相比，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間延長，鎮(zhèn)痛開始時間也平均縮短4.14 min，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。另外，與靜脈注射布托啡諾相比，神經(jīng)叢鞘注入布托啡諾可使術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛效果提升。

2.4 布托啡諾安全性評價

本文共納入9篇meta分析[8-16]，其中2篇[8，15]為網(wǎng)狀meta分析。有7篇[8-13，15]文章為布托啡諾的術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛研究，有2篇[14，16]為硬膜外給藥鎮(zhèn)痛研究。

2.4.1 惡心嘔吐 納入的6篇meta分析[9-14]比較了布托啡諾單用與其他藥物或聯(lián)合用藥，對患者發(fā)生惡心嘔吐不良反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，與其他鎮(zhèn)痛藥品相比：布托啡諾組術(shù)后鎮(zhèn)痛的惡心嘔吐發(fā)生率低于曲馬多組，相對危險度（RR）為0.24，95%置信區(qū)間（95%CI）為（0.14～0.42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01；低于嗎啡組[RR＝0.30，95%CI（0.21～0.42），P＜0.01]；低 于 芬 太 尼組[平均差（MD）＝0.28，95%CI（0.20～0.39），P＜0.01]。聯(lián)合用藥顯示：布托啡諾聯(lián)合芬太尼是單用布托啡諾組惡心嘔吐發(fā)生率的0.76倍[比值比（OR）＝0.76，95%CI（0.49～1.18），P＝0.22]；布托啡諾聯(lián)合曲馬多組較單用布托啡諾組惡心嘔吐發(fā)生率低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但聯(lián)合用藥組惡心嘔吐發(fā)生率較單用曲馬多組低[OR＝0.14，95%CI（0.07～0.28），P＜0.05]。

2.4.2 頭暈眩暈 納入的4篇meta分析[9-12]比較了布托啡諾單用與其他藥物或聯(lián)合用藥，對患者發(fā)生頭暈、眩暈不良反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，與其他鎮(zhèn)痛藥品相比：布托啡諾組頭暈的發(fā)生率低于曲馬多組[RR＝0.24，95%CI（0.10～0.58），P＜0.01]；低 于 嗎 啡 組[RR＝0.69，95%CI（0.41～1.16），P＜0.01]，差 異 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意義。聯(lián)合用藥顯示：布托啡諾聯(lián)合芬太尼組發(fā)生率較單用芬太尼組低[OR＝0.45，95%CI（0.28～0.75）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合應(yīng)用曲馬多組發(fā)生率比單用布托啡諾組低[OR＝0.23，95%CI（0.08～0.63），P＜0.05]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.3 皮膚瘙癢 納入的4篇meta分析[9，12-13，15]比較了布托啡諾單用與其他藥物或聯(lián)合用藥，對患者發(fā)生皮膚瘙癢不良反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，與其他鎮(zhèn)痛藥品相比：布托啡諾組皮膚瘙癢發(fā)生率低于芬太尼組[MD＝0.14，95%CI（0.04～0.46），P＜0.01]，皮膚瘙癢同時低于嗎啡[RR＝0.10，95%CI（0.01～0.83），P＜0.01]。而布托啡諾聯(lián)合芬太尼用藥組皮膚瘙癢發(fā)生率雖低于單用布托啡諾組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.4 總不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的3篇meta分析[10，12-13]比較了布托啡諾單用與其他藥物或聯(lián)合用藥，對患者總不良反應(yīng)發(fā)生率的影響。結(jié)果顯示，布托啡諾組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于芬太尼 組[MD＝0.24，95%CI（0.13～0.46），P＝0.003]；布托啡諾聯(lián)合芬太尼組發(fā)生率較單用芬太 尼 組 低[OR＝0.43，95%CI（0.23～0.78），P＜0.001]；同時，聯(lián)合應(yīng)用布托啡諾和曲馬多也較單用組總不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.005）。

2.4.5 其他不良反應(yīng) 納入的meta分析中還考察了應(yīng)用布托啡諾后嗜睡、腹脹、尿潴留、呼吸抑制、煩躁、錐體外系、低血壓、阿氏（apgar）評分、產(chǎn)婦用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率和陰道分娩率等不良反應(yīng)發(fā)生率。其中有1篇meta分析[9]指出與嗎啡對比，布托啡諾嗜睡發(fā)生率低[RR＝0.23，95%CI（0.07～0.79）]，其余不良反應(yīng)發(fā)生率均與其他藥品或聯(lián)合用藥差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 布托啡諾經(jīng)濟性評價

吳勇輝等[18]選擇美國麻醉師協(xié)會（ASA）Ⅰ～Ⅱ級、年齡65歲以上，擇期在全身麻醉下行腰椎內(nèi)固定手術(shù)的患者60例，采用決策樹模型分析，手術(shù)結(jié)束前10 min接靜脈PCIA泵，給予布托啡諾4 mg和舒芬太尼100 μg與單純應(yīng)用舒芬太尼100 μg鎮(zhèn)痛治療的期望成本，分別為494.37元和648.43元，可見聯(lián)合用藥可降低醫(yī)療總費用。沈宵等[19]回顧性分析胸外科開胸術(shù)后，87例重度疼痛患者使用PCIA情況，其中右美托咪定聯(lián)合地佐辛與托烷司瓊組與布托啡諾聯(lián)合地佐辛與托烷司瓊組，人均成本分別為1092.14元和729.91元，成本-效果比分別為11.17和7.48，且手術(shù)48 h后兩組方案的疼痛緩解率相當(dāng)，可見布托啡諾組花費低、療效好。歐定宏[17]研究剖宮產(chǎn)孕婦的全部用藥，故對布托啡諾的使用僅做了價格排序的陳列，即麻醉藥費用排序前四位藥物為：鹽酸左布比卡因、酒石酸布托啡諾、氟比洛芬酯和甲磺酸羅哌卡因；用藥頻度（DDDs）前四位為：酒石酸布托啡諾、利多卡因、鹽酸左布比卡因和鹽酸曲馬多。主要涉及局部麻醉和鎮(zhèn)痛藥，與剖宮產(chǎn)的麻醉方式和術(shù)后鎮(zhèn)痛方式保持一致，且符合剖宮產(chǎn)采用硬膜外麻醉或聯(lián)合腰麻硬膜外麻醉的用藥特點。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與單獨使用其他鎮(zhèn)痛藥品或聯(lián)合應(yīng)用其他藥品相比，布托啡諾鎮(zhèn)痛效果因?qū)φ账幤凡煌?，?zhèn)痛起效時間和有效時間也存在差異。與單用其他藥物或聯(lián)合應(yīng)用其他藥物相比，布托啡諾可降低惡心嘔吐、頭暈眩暈、皮膚瘙癢、嗜睡和總不良反應(yīng)發(fā)生率，但對腹脹、尿潴留、呼吸抑制、煩躁、錐體外系、低血壓、apger評分、產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生率和陰道分娩率等無顯著影響。

布托啡諾的鎮(zhèn)痛效力可達到嗎啡的3.5～7倍，適用于緩解中度至重度疼痛。布托啡諾包括酒石酸布托啡諾注射劑和酒石酸布托啡諾鼻噴霧劑，其注射液的說明書中適應(yīng)證包括：手術(shù)后鎮(zhèn)痛治療、偏頭痛止痛和麻醉用藥（分娩鎮(zhèn)痛）等，而鼻噴霧劑常用于使用阿片類鎮(zhèn)痛藥患者的疼痛治療。酒石酸布托啡諾鎮(zhèn)痛專家共識[4]中指出，布托啡諾可用于中小型手術(shù)后鎮(zhèn)痛，給藥方式包括PCIA和靜脈鎮(zhèn)痛；可用于大中型手術(shù)后的多模式鎮(zhèn)痛方案，如遇非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用、與強阿片類藥物聯(lián)用；還可用于產(chǎn)科無痛分娩和剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛，給藥方式包括靜注、硬膜外給藥。相比于強阿片類藥物，布托啡諾的呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率低。中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會于2017年發(fā)布的成人手術(shù)后疼痛處理專家共識[20]中指出，布托啡諾常應(yīng)用于手術(shù)后中度痛的治療，也可作為多模式鎮(zhèn)痛方案用于重度疼痛治療，并且布托啡諾可抑制或減輕應(yīng)用阿片類藥物全身麻醉后發(fā)生的寒戰(zhàn)。

酒石酸布托啡諾注射液于2009年便納入國家醫(yī)保目錄，為醫(yī)保乙類藥品，其鼻噴劑未納入國家醫(yī)保目錄，為自費藥品。目前，針對布托啡諾的經(jīng)濟學(xué)研究較少，文獻均指出聯(lián)合應(yīng)用布托啡諾可降低治療費用，但納入的患者較少，考量時間較短，研究設(shè)計存在局限性，需要大樣本經(jīng)濟學(xué)模型進一步分析。

綜上所述，布托啡諾有效性因?qū)φ账幤凡煌嬖谝欢ú町悾?lián)合用藥效果多優(yōu)于單一用藥。相比于強阿片類藥品，布托啡諾用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的惡心嘔吐、頭暈眩暈和皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率低。本研究應(yīng)用快速HTA的方法，是傳統(tǒng)的簡化版、快速版，可迅速為醫(yī)院新藥遴選提供決策證據(jù)，并為臨床治療決策者提供循證證據(jù)，但研究在一定程度上可能存在偏倚，故不可替代傳統(tǒng)的HTA[21]，仍需更多證據(jù)驗證與完善其方法和應(yīng)用。