4例兒童侵襲性真菌感染病例分析及文獻回顧

葛潔 關(guān)月 喬逸 王婧雯

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）24-3038-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.16

摘 要 目的：為臨床兒童侵襲性真菌感染的診治提供參考。方法：我院收治了4例病情較危重的侵襲性真菌感染男性患兒，年齡為3個月～17歲，疾病類型包括肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、肺部感染，感染病原菌涉及阿薩希毛孢子菌、葡萄牙假絲酵母菌、球形馬拉色菌、季也蒙畢赤酵母菌、鏈格孢霉菌、克柔假絲酵母菌。臨床藥師全面跟蹤治療并回顧文獻，協(xié)助醫(yī)師制定治療方案，分別給予氟康唑氯化鈉注射液（6 mg/kg，靜脈滴注，qd）、注射用醋酸卡泊芬凈（負荷劑量32 mg，維持劑量25 mg，靜脈滴注，qd）、氟康唑膠囊（400 mg，口服，qd）、注射用伏立康唑（200 mg，靜脈注射，q12 h）+注射用醋酸卡泊芬凈（負荷劑量70 mg，維持劑量50 mg，靜脈注射，qd）等對癥治療，并密切監(jiān)測患兒治療過程中相關(guān)指標的變化情況和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議，3例患兒治療后好轉(zhuǎn)，1例患兒治療后未愈;均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：臨床一旦發(fā)現(xiàn)類似感染應(yīng)結(jié)合病原菌種類及耐藥特征及時給予針對性治療，以有效控制病情。本文可為類似真菌感染患兒提供治療參考。

關(guān)鍵詞 侵襲性真菌感染;病例分析;兒童;文獻回顧

Analysis of 4 Cases of Fungal Infections in Children and Literature Review

GE Jie，GUAN Yue，QIAO Yi，WANG Jingwen（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Air Force Military Medical University， Xi’an 710032， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide a reference for the diagnosis and treatment of invasive fungal infection in children. METHODS： Four male children with invasive fungal infection in critical condition， aged from 3 months to 17 years， were treated in our hospital. The types of diseases included pneumonia， endocarditis， meningitis and pulmonary infection. The pathogens involved Trichosporon asahii， Candida portugal， Malassezia globosa， Pichia guilliermondii， Alternaria alternate and Candida krusei. Clinical pharmacists comprehensively followed up the treatment and reviewed the literature to assist doctors in formulating treatment plans. They provided Fluconazole sodium chloride injection （6 mg/kg， ivgtt， qd）， Caspofungin acetate for injection （loading dose 32 mg， maintenance dose 25 mg， ivgtt， qd）， Fluconazole capsules （400 mg， p.o.， qd） and Voriconazole for injection （200 mg， i.v.， q12 h）+Capofungin acetate for injection （loading dose 70 mg， maintenance dose 50 mg， i.v.， qd） and other symptomatic treatment， and closely monitored the changes of relevant indicators and the occurrence of ADR during the treatment of children. RESULTS： The doctor adopted the clinical pharmacist’s suggestion， three cases were relieved and one was not cured. No serious ADR was found. CONCLUSIONS： Once similar infections are found in clinic， timely targeted treatment should be given in combination with the types of pathogens and drug resistance characteristics， so as to effectively control the disease. The real cases provided in this article can provide evidence for the treatment of children with fungal infection.

KEYWORDS? ?Invasive fungal infection; Case analysis; Children; Literature review

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（No.72074218）

主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：029-84775475。E-mail：183201508@qq.com

通信作者：副主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：029-84775475。E-mail：23395691@qq.com

據(jù)統(tǒng)計，20%～25%的世界人口存在某種形式的真菌感染，每年有超過200萬人死于真菌感染，且真菌感染也是導(dǎo)致兒科人群發(fā)病和死亡的重要原因之一[1]。由于真菌感染的臨床表現(xiàn)特異性較差，即與其他疾病癥狀相似，易被誤診和漏診;加之患者年齡越小，其臨床表現(xiàn)越缺乏特異性癥狀和體征，故如不及時治療病死率將較高[2]。根據(jù)入侵部位不同，真菌感染可分為淺部真菌感染和深部真菌感染。其中，淺部真菌感染表現(xiàn)為紅斑、丘疹、水泡等皮膚損害，患者預(yù)后較好;深部真菌感染表現(xiàn)為累及相應(yīng)器官的癥狀，患者預(yù)后差。有研究指出，免疫功能低下或病情危重的患兒一旦發(fā)生侵襲性真菌感染，其往往預(yù)后不佳[3]。雖曾有研究報道，我國兒童侵襲性真菌感染的發(fā)生率低于發(fā)達國家（這可能與我國低體質(zhì)量新生兒比例較低相關(guān)），但近年來這一發(fā)生率呈明顯上升的趨勢[2]。臨床上，深部真菌病的常見病原菌有假絲酵母菌屬、曲霉屬以及新型隱球菌等[4]，除此之外一些非常見真菌也具有很強的致病力。本文結(jié)合文獻回顧，分別對4例病情較危重的兒童侵襲性真菌感染案例進行分析，以期為類似患兒的臨床診治提供參考。

1 病例1——肺炎并阿薩希毛孢子菌感染

1.1 病例資料與治療過程

患兒為男性，年齡為3個月19天，體質(zhì)量為5.5 kg。該患兒有先天性心臟病、室間隔缺損、房間隔缺損、肺動脈高壓，曾多次肺部感染。2017年2月25日因查體發(fā)現(xiàn)心臟雜音入院?；純涸谌砺樽眢w外循環(huán)下行室間隔缺損修補術(shù)+房間隔缺損修補術(shù)，術(shù)后以呼吸機輔助呼吸，急性生理與慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）為17分，白細胞計數(shù)為26.00×109 L-1，中性粒細胞百分比為80.7%，血培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌陽性，接受注射用亞胺培南西司他丁鈉（15 mg/kg，靜脈滴注，q6 h）治療。治療10 d后，患兒痰培養(yǎng)示阿薩希毛孢子菌陽性，且復(fù)查痰培養(yǎng)結(jié)果一致，體溫為38.0 ℃，有咳嗽、咳痰癥狀，胸部X線檢查示雙肺感染，接受氟康唑氯化鈉注射液（6 mg/kg，靜脈滴注，qd）治療。治療7 d后，患兒復(fù)查痰培養(yǎng)示阿薩希毛孢子菌陰性，病情好轉(zhuǎn)，未見其他明顯不適。

1.2 文獻回顧

阿薩希毛孢子菌（Trichosporon asahii）屬擔(dān)子菌門芽生菌綱酵母樣真菌，廣泛存在于自然界中，但傳播較為罕見。該菌可導(dǎo)致侵襲性、播散性感染，致死率高達50%～80%[5]。最新研究表明，阿薩希毛孢子菌大多數(shù)分離株來自血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者（42.86%），其中兒童比例較高（<15歲兒童占32.14%）[6]。1996年，有國外病例報道，l例5歲急性淋巴細胞白血病患兒（女性）血培養(yǎng)示阿薩希毛孢子菌陽性，經(jīng)兩性霉素B及咪康唑治療無效后死亡[7]。2002年，楊蓉婭等[8]報道了國內(nèi)首例阿薩希毛孢子菌致成人多系統(tǒng)性感染的病例，該患者經(jīng)兩性霉素B聯(lián)合氟康唑治療5個月后好轉(zhuǎn)。除此之外，還有關(guān)于3例兒童感染阿薩希毛孢子菌的報道，其中1例7歲女童因再生障礙性貧血行造血干細胞移植后出現(xiàn)了播散性阿薩希毛孢子菌感染，經(jīng)伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B治療22 d后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰;1例13歲男童因范科尼貧血行異基因骨髓移植后出現(xiàn)了阿薩希毛孢子菌感染，經(jīng)兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑治療14 d后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰;1例8歲男童因重型再生障礙性貧血行對癥藥物治療，在此期間血培養(yǎng)示阿薩希毛孢子菌陽性，經(jīng)伏立康唑治療后效果不佳，換用兩性霉素B治療后仍反復(fù)高熱，治療43 d后家屬放棄治療，要求出院[9-10]。已有研究發(fā)現(xiàn)，阿薩希毛孢子菌感染的治療效果主要與宿主的免疫防御狀態(tài)和菌株對藥物的敏感性相關(guān);此外，生物被膜形成是病原菌耐藥的主要原因之一[5]。有學(xué)者對臨床分離的284株阿薩希毛孢子菌的敏感性進行了分析，結(jié)果顯示，其對兩性霉素B、棘白菌素和氟胞嘧啶的敏感性較低，對大多數(shù)三唑類藥物的敏感性較高;在5種基因型（G1、G3、G4、G5、G7）中，僅最不常見的G7型阿薩希毛孢子菌對三唑類藥物的敏感性較低[11]。同時，有研究指出，不同基因型阿薩希毛孢子菌形成生物被膜的能力也不同，其ERG11基因型與三唑類抗真菌藥的獲得性耐藥相關(guān)[12]。

1.3 臨床藥師分析與監(jiān)護

臨床藥師參與了本例患兒的會診。首先，臨床藥師通過上述文獻回顧發(fā)現(xiàn)，阿薩希毛孢子菌多見于患有血液系統(tǒng)疾病的兒童，而少見于先天性心臟病患兒，同時血流感染患兒預(yù)后不佳的比例較高。病例1患兒僅3個多月大，出生后反復(fù)出現(xiàn)肺部感染，存在免疫功能低下、長期使用抗菌藥物等高危因素，行兩次痰培養(yǎng)結(jié)果均顯示阿薩希毛孢子菌感染。在13種已知與人類感染相關(guān)的毛孢子菌中，阿薩希毛孢子菌與深部感染密切相關(guān)，其體外對棘白菌素、氟胞嘧啶耐藥，對兩性霉素B、三唑類藥物的最小抑菌濃度（MIC）變異度相對較高，對伏立康唑的MIC變異度相對較低，機體中性粒細胞減少可直接影響其治療結(jié)果，使用三唑類抗真菌藥能獲得更好的臨床結(jié)局[13-14]。伏立康唑因安全性和有效性數(shù)據(jù)尚不充分，不推薦2歲以下兒童使用。氟康唑是三唑類抗真菌藥，主要經(jīng)腎臟排泄，且接近80%以原型經(jīng)尿液排出。該藥藥品說明書指出，少數(shù)1天～6月齡的嬰兒可接受氟康唑的治療，國內(nèi)外推薦劑量為3～12 mg/（kg·d），其不良反應(yīng)常見有惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、肝酶升高、皮疹等。臨床藥師認為不排除阿薩希毛孢子菌致病的可能，但患兒中性粒細胞絕對值正常，雖無藥敏結(jié)果，但結(jié)合上述文獻方法建議給予氟康唑氯化鈉注射液（6 mg/kg，靜脈滴注，qd）進行治療。醫(yī)師采納臨床藥師建議。在治療過程中，臨床藥師密切監(jiān)測患兒是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，并定期監(jiān)測其肝、腎功能指標，如出現(xiàn)嚴重減退則需及時減量。

2 病例2——心內(nèi)膜炎并葡萄牙假絲酵母菌感染

2.1 病例資料與治療過程

患兒為男性，年齡為1歲8個月，體質(zhì)量為10 kg。該患兒于2010年6月因先天性心臟病、法洛四聯(lián)癥、肺動脈閉鎖、動脈導(dǎo)管未閉行手術(shù)治療，于2011年4月19日復(fù)查示補片中部左室面疑有贅生物。2011年4月21日因感染性心內(nèi)膜炎、法洛四聯(lián)癥、肺動脈閉鎖矯治術(shù)+動脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)后感染入院?；純翰轶w示白細胞計數(shù)12.85×109 L-1、中性粒細胞百分比33.7%、單核細胞百分比25.1%、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）158 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）94 U/L、體溫38.5 ℃，血培養(yǎng)示葡萄牙假絲酵母菌陽性，診斷為感染性心內(nèi)膜炎，藥敏檢查示該菌對兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑敏感，遂給予伊曲康唑注射液（50 mg，靜脈滴注，qd）治療。治療8 d后，患兒仍發(fā)熱，復(fù)查示白細胞計數(shù)12.20×109 L-1、中性粒細胞百分比29.7%，提示治療效果不佳，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師更換治療方案為注射用醋酸卡泊芬凈（負荷劑量32 mg，維持劑量25 mg，靜脈滴注，qd）。治療3周后，患兒體溫逐漸恢復(fù)正常，復(fù)查示贅生物較前縮小，病情好轉(zhuǎn)。

2.2 文獻回顧

葡萄牙假絲酵母菌（Candida portugal）屬子囊菌門酵母菌綱/科真菌，為罕見的非白色念珠菌屬病原體，約占侵襲性念珠菌病分離株的1%[15]。歐洲兒科真菌學(xué)網(wǎng)絡(luò)回顧性研究結(jié)果顯示，葡萄牙假絲酵母菌感染病例在兒科念珠菌感染病例中不足2%[16]。葡萄牙假絲酵母菌感染多發(fā)于兒童，且大多數(shù)為免疫功能低下或危重病者（75%）、中心靜脈導(dǎo)管留置者（92%）和接受廣譜抗菌藥物治療者（94%）[17]。1979年，葡萄牙假絲酵母菌被確定為人類機會性感染菌[18]。國內(nèi)外均有文獻報道，葡萄牙假絲酵母菌對兩性霉素B的敏感性較高;但也有研究顯示，葡萄牙假絲酵母菌對兩性霉素B具有耐藥性，甚至耐藥率高達92.2%[19-22]，其耐藥機制可能是因為麥角固醇的生物合成路徑發(fā)生了突變，直接影響了單倍體酵母基因的表達，使體外敏感的菌株迅速發(fā)生高頻表型轉(zhuǎn)換，從而導(dǎo)致病原菌耐藥和治療失敗[3]。

2.3 臨床藥師分析與監(jiān)護

病例2患兒于先天性心臟病手術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)心內(nèi)膜炎，是心外科手術(shù)術(shù)后常見的并發(fā)癥。有研究表明，由念珠菌引起的心內(nèi)膜炎非常罕見，在作出治療決定時應(yīng)充分考慮不常見病原體帶來的危險[23]。該患兒血培養(yǎng)示葡萄牙假絲酵母菌陽性，藥敏檢查示其對大多數(shù)抗真菌藥敏感，但無棘白菌素類抗真菌藥物的結(jié)果。該患兒接受伊曲康唑治療8 d后體溫仍持續(xù)不退，復(fù)查血常規(guī)未見白細胞計數(shù)等有明顯下降，其臨床癥狀及實驗室指標均無好轉(zhuǎn)，考慮治療效果不佳。由于兩性霉素B治療葡萄牙假絲酵母菌感染存在爭議，結(jié)合《熱病·桑德福抗微生物治療指南》的首選推薦[24]，使用棘白菌素類藥物?？ú捶覂羰侨蚴讉€獲準用于治療侵襲性真菌感染的棘白菌素類藥物，為棘白菌素類代表藥。與兩性霉素B和三唑類藥物不同，卡泊芬凈可特異性抑制真菌細胞壁中1，3-β-D-葡聚糖的合成，從而導(dǎo)致真菌細胞的溶解。由于哺乳類動物的細胞不存在1，3-β-D-葡聚糖，故卡泊芬凈的安全性相對較高，但用藥中仍可能出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、胃腸道癥狀、AST和ALT升高、皮疹等常見不良反應(yīng)?；诖耍R床藥師建議患兒將治療方案更換為注射用醋酸卡泊芬凈，計算患兒體表面積約為0.47 m2，按照兒童70 mg/（m2·d）計算負荷劑量為32 mg，按照50 mg/（m2·d）并兼顧操作方便，確定維持劑量為25 mg，靜脈緩慢滴注約1 h。醫(yī)師采納臨床藥師建議。該患兒肝酶基礎(chǔ)值較高，故在接受注射用醋酸卡泊芬凈治療的同時進行了保肝治療，持續(xù)治療3周。在治療過程中，臨床藥師密切監(jiān)測患兒是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，并定期監(jiān)測其肝酶指標。

3 病例3——腦膜炎并球形馬拉色菌和季也蒙畢赤酵母菌感染

3.1 病例資料與治療過程

患兒為男性，年齡為17歲，體質(zhì)量為80 kg。該患兒自述2018年9月因感冒出現(xiàn)頭暈，偶有自身不穩(wěn)感，平臥休息后好轉(zhuǎn);數(shù)天后前額部出現(xiàn)持續(xù)性脹痛，伴惡心、嘔吐，無發(fā)熱。2018年10月16日因頭痛入院，腦脊液壓力為200 mmH2O（1 mmH2O=9.8 Pa），腦脊液常規(guī)檢查示白細胞計數(shù)4×106 L-1，腦脊液實驗室指標檢查正常，診斷為良性高顱壓。經(jīng)對癥處置后，仍持續(xù)前額部脹痛，完善頭顱磁共振成像示右側(cè)額部軟腦膜輕度強化、輕度腦膜炎改變，再次行腦脊液常規(guī)檢查示白細胞計數(shù)68×106 L-1、葡萄糖含量1.23 mmol/L，蛋白含量正常，行腦脊液二代測序，檢出球形馬拉色菌、季也蒙畢赤酵母菌陽性，考慮為真菌性腦膜炎。該患兒接受氟康唑膠囊（400 mg，口服，qd）治療。治療3個月后，患兒頭痛癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭顱磁共振成像未見明顯異常，復(fù)查腦脊液常規(guī)和實驗室指標均正常，停藥后未再出現(xiàn)頭痛癥狀。

3.2 文獻回顧

球形馬拉色菌（Malassezia globosa）屬擔(dān)子菌門黑粉菌亞門馬拉色菌目/科，是一類常駐于人體及恒溫動物皮膚表面的嗜脂性酵母菌。有研究發(fā)現(xiàn)，馬拉色菌在哺乳動物皮膚上超過90%，可引起動物皮炎、中耳炎，早期可引起人類皮膚疾病;隨后有報道指出，其可引起新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腹膜炎[25-26]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，馬拉色菌引起新生兒真菌血癥、肺部感染的發(fā)生率高于成人，血管插管、免疫抑制及脂肪乳的應(yīng)用是其引起系統(tǒng)性感染的高危因素，三唑類藥物可控制感染，通常治療24 d左右有效，具體療程取決于菌的種類[27]。

季也蒙畢赤酵母菌（Pichia guilliermondii）屬子囊菌門酵母菌綱酵母科真菌，多引起皮膚感染[28]。季也蒙畢赤酵母菌引起血流感染的分離株鑒定研究結(jié)果顯示，49.2%的感染者為重癥兒，常伴有2型糖尿病或聯(lián)合全胃腸外營養(yǎng)治療;野生型季也蒙畢赤酵母菌對氟康唑敏感[29]。已有研究報道，季也蒙畢赤酵母菌引起的甲癬經(jīng)伊曲康唑治療后好轉(zhuǎn)，其引起的早產(chǎn)兒真菌性敗血癥經(jīng)氟康唑治療效果較好，其引起的真菌性腦膜炎經(jīng)氟康唑或卡泊芬凈治療后好轉(zhuǎn)[30-32]。

3.3 臨床藥師分析與監(jiān)護

病例3患兒為年長兒，兩次腦脊液培養(yǎng)均未檢出病原菌，診斷為良性高顱壓，但對癥處置后癥狀持續(xù)存在，最終進行腦脊液二代測序后明確了病原菌為球形馬拉色菌、季也蒙畢赤酵母菌。由上述文獻回顧發(fā)現(xiàn)，三唑類藥物對球形馬拉色菌、季也蒙畢赤酵母菌的治療效果均較好。常見的三唑類全身性抗真菌藥包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，均有靜脈及口服劑型，口服生物利用度均可達90%以上，其中氟康唑體內(nèi)抗真菌作用比酮康唑強10～20倍，在真菌性腦膜炎患者中的腦脊液濃度相當于血漿濃度的80%，腦脊液透過率高;伊曲康唑藥品說明書指出，其血漿蛋白結(jié)合率較高，達99.8%，腦脊液濃度遠低于血漿濃度;伏立康唑藥品說明書指出，其血漿蛋白結(jié)合率為58%，可部分透過血腦屏障[33]?；诖耍R床藥師建議該患兒應(yīng)首選氟康唑治療，可接受成人治療系統(tǒng)性感染的劑量，每天400 mg，需長期口服。醫(yī)師采納臨床藥師建議。患兒在用藥過程中出現(xiàn)了輕微的口干伴金屬味，臨床藥師建議可嚼食無糖口香糖;同時，由于氟康唑連續(xù)使用超過2周以上可使肝毒性的發(fā)生率增高，故臨床藥師建議該患兒在長期使用氟康唑的過程中常規(guī)監(jiān)測肝功能指標。

4 病例4——肺部鏈格孢霉菌和克柔假絲酵母菌感染

4.1 病例資料與治療過程

患兒為男性，年齡為10歲，體質(zhì)量為62 kg。該患兒出生后6個月被診斷為擴張性心肌病，服用地高辛2年后停藥，7歲時心臟彩超檢查示左室擴大。2009年6月16日，該患兒在無明顯誘因情況下出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，在院外接受利巴韋林+頭孢替安+阿奇霉素治療后，病情加重。2009年6月22日，該患兒出現(xiàn)胸悶、氣短、心悸伴乏力。2009年6月25日因發(fā)熱、咳嗽9 d入院?；純翰轶w示體溫39 ℃、超敏C反應(yīng)蛋白15.20 mg/L、白細胞計數(shù)12.53×109 L-1、中性粒細胞百分比71.6%，胸部電子計算機斷層掃描（CT）示雙下肺紋理增多;6月29日復(fù)查胸部CT示兩肺散在團片狀陰影，病情進展快。該患兒接受注射用美羅培南（1 g，靜脈注射，q8 h）治療。治療第8天，該患兒血氧飽和度為90%，三凹征陽性，心率為142～176 次/min，白細胞計數(shù)為1.11×109 L-1，中性粒細胞百分比為78.4%，肺泡灌洗液培養(yǎng)示鏈格孢霉菌、克柔假絲酵母菌陽性，胸部CT示雙肺散在團片狀高密影，邊界不清且內(nèi)見充氣支氣管，診斷為肺部侵襲性真菌感染。該患兒在呼吸機輔助治療基礎(chǔ)上，使用注射用伏立康唑（200 mg，靜脈注射，q12 h）+注射用醋酸卡泊芬凈（負荷劑量70 mg，維持劑量50 mg，靜脈注射，qd）。治療第21天，該患兒肺部體征好轉(zhuǎn)，停用注射用醋酸卡泊芬凈。治療第26天，該患兒胸部X線檢查示雙肺斑片狀密度增高影，左心緣及左膈顯示不清，肺部檢查示左肺可聞及大水泡音，右肺可聞及少量濕啰音，病情有加重跡象，再次加用注射用醋酸卡泊芬凈。治療第42天，該患兒胸部X線檢查及CT示典型真菌感染癥狀，已有較大空洞形成，病情進一步加重，家屬放棄治療，要求出院。

4.2 文獻回顧

鏈格孢霉菌（Alternaria alternata）屬于半知菌綱鏈孢霉目暗色孢科真菌，多存在于土壤和腐生植物中，是一種氣傳真菌，春夏潮濕季節(jié)為播散高峰期，可誘發(fā)過敏性哮喘等[34]。鏈格孢霉菌的治療尚未有統(tǒng)一標準：有研究報道，1例61歲女性因肺部感染鏈格孢霉菌合并曲霉菌，接受伏立康唑、兩性霉素B治療后好轉(zhuǎn)[35];1例19歲免疫正常者患鏈格孢霉菌真菌性鼻竇炎，接受兩性霉素B、伊曲康唑治療后好轉(zhuǎn)[36]。鏈格孢霉菌菌絲無隔膜，對兩性霉素B、氟康唑、酮康唑等多種藥物敏感，其感染可依據(jù)病情單用兩性霉素B或與三唑類抗真菌藥聯(lián)用治療4周～6個月，效果較好[37]。

克柔假絲酵母菌（Candida krusei）屬念珠菌屬，是一種假絲酵母菌，亦是一種參與巧克力生產(chǎn)的發(fā)芽酵母，曾于接受氟康唑治療的患者中被檢出，其對氟康唑具有天然抵抗力。有研究顯示，克柔假絲酵母菌感染的患者90 d生存期很低，其病死率普遍高于白色念珠菌[38]。早期報道顯示，克柔假絲酵母菌在兒童中的發(fā)生率為3%[39]。有研究報道，兒童深部真菌感染多由假絲酵母菌引起，廣譜抗菌藥物的應(yīng)用為其感染的高危因素，治療可選用棘白菌素類、三唑類抗真菌藥[40-41]。

4.3 臨床藥師分析與監(jiān)護

病例4患兒于出生6個月時診斷出擴張性心肌病，堅持服用地高辛2年后停藥，7歲時復(fù)查無明顯好轉(zhuǎn)，本次因院外治療發(fā)熱、咳嗽不佳入我院，檢查示肺部感染嚴重，病情進展快，肺泡灌洗液培養(yǎng)示鏈格孢霉菌、克柔假絲酵母菌陽性。兒童鏈格孢霉菌感染的相關(guān)報道較罕見，根據(jù)上述文獻回顧，參考成人治療方案可給予三唑類抗真菌藥或兩性霉素B;克柔假絲酵母菌感染可給予棘白菌素類或除氟康唑以外的三唑類抗真菌藥。臨床藥師與醫(yī)師討論后確定治療方案為注射用伏立康唑聯(lián)合注射用醋酸卡泊芬凈。注射用伏立康唑在2～12歲兒童體內(nèi)代謝較成人快，需要相對更高的劑量才能達到與成人同等的暴露量，按照7 mg/（kg·d）計算給藥劑量，確定單次給藥劑量為217 mg，但考慮藥品規(guī)格及經(jīng)濟性，最終確定給藥劑量為200 mg，q12 h。兒童患者首次使用注射用醋酸卡泊芬凈的負荷劑量為70 mg/（m2·d），上限不超過70 mg，維持負荷劑量為50 mg/（m2·d），按此計算該患兒的負荷劑量為70 mg，維持劑量為50 mg，qd?；純河盟幥?，臨床藥師對醫(yī)囑進行審核，未發(fā)現(xiàn)存在嚴重相互作用的藥品;同時，臨床藥師于治療過程中密切監(jiān)測患兒的電解質(zhì)、肝腎功能指標變化，并于連續(xù)治療超過28 d后監(jiān)測其視覺功能。治療42 d后，相關(guān)檢查示該患兒病情進一步加重，未明確與藥物應(yīng)用相關(guān)性較大的電解質(zhì)異常、肝腎毒性、視覺障礙，以及可能引發(fā)的不良反應(yīng)，臨床藥師認為不排除與該患兒的基礎(chǔ)疾病和鏈格孢霉菌、克柔假絲酵母菌感染均有關(guān)。此案例警示，對于由鏈格孢霉菌、克柔假絲酵母菌引起的侵襲性感染，目前尚無統(tǒng)一的標準治療方案，且患者的預(yù)后不佳，臨床應(yīng)積極進行抗感染治療。

5 討論

既往兒童侵襲性真菌感染診治的報道多針對免疫缺陷患兒，缺乏危重癥患兒的相關(guān)報道。本研究納入的4例患兒病情均較危重，且感染發(fā)生在呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)等不同器官及部位，部分病原菌在兒童中的發(fā)生率及病死率均明顯高于成人，且部分病原菌在兒童患者中十分罕見，因此具有一定的臨床參考價值。

隨著高通量測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，寄居在人體不同部位（如口腔、肺部、消化道、陰道以及皮膚）真菌的結(jié)構(gòu)和組成被不斷解析，但目前尚無法通過血清學(xué)或者抗原檢測直接診斷真菌感染，故病變組織活檢及真菌培養(yǎng)對于明確診斷非常重要[42]。本文中的4個病例均取得了病原學(xué)證據(jù)，且納入的阿薩希毛孢子菌致肺炎、葡萄牙假絲酵母菌致心內(nèi)膜炎、球形馬拉色菌及季也蒙畢赤酵母菌致腦膜炎、鏈格孢霉菌及克柔假絲酵母菌致肺部感染不僅病原菌少見，感染部位也非常少見，診療經(jīng)驗極為不足。臨床藥師進行了全面的治療跟蹤和文獻回顧，協(xié)助醫(yī)師為每位患兒制定了治療方案，并密切監(jiān)測患兒治療期間相關(guān)指標的變化。4例患兒深部真菌感染的臨床表現(xiàn)均無特殊性，易被誤診，臨床一旦發(fā)現(xiàn)類似感染應(yīng)結(jié)合病原菌種類及耐藥特征及時給予針對性治療，以有效控制病情。

但本文中僅有1個病例（病例2）報告了藥敏結(jié)果，且報告種類不全，雖然棘白菌素類藥物均能高效殺滅念珠菌，但仍不明確藥物MIC值的高低是否與臨床效果的好壞直接相關(guān)，MIC報告不全限制了藥物治療方案的選擇及對治療結(jié)局的判斷，有待臨床進一步完善。

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（收稿日期：2021-07-01 修回日期：2021-11-09）