癲癇持續(xù)狀態(tài)二線治療藥物的臨床研究進(jìn)展

王海坤 吳娜 李存明

中圖分類號(hào) R971+.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）24-3068-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.22

摘 要 目的：了解癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）二線治療藥物的臨床研究進(jìn)展。方法：收集相關(guān)文獻(xiàn)，對左乙拉西坦、苯妥英、磷苯妥英和丙戊酸用于兒童、成人、老年SE患者二線治療的臨床研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：目前，SE二線治療最常用的用藥方案依舊是靜脈滴注苯妥英和磷苯妥英，左乙拉西坦和丙戊酸也可作為用藥選擇，但尚無足夠的證據(jù)證明哪一種藥物更好。對于兒童SE患者的二線治療，左乙拉西坦的安全性較好，有效性不差于傳統(tǒng)抗癲癇藥物，可作為后者的替代藥物;對于成人和老年SE患者的二線治療，4種藥物的有效性和安全性相似。雖然現(xiàn)有研究依舊存在一些爭論，但由于左乙拉西坦的給藥速率更快，在兒童患者中的副作用較小，故其越來越多地受到臨床醫(yī)師尤其是兒科臨床醫(yī)師的青睞。

關(guān)鍵詞 癲癇持續(xù)狀態(tài);左乙拉西坦;苯妥英;磷苯妥英;丙戊酸;臨床研究

基金項(xiàng)目：安徽理工大學(xué)校級資助項(xiàng)目（No.QN2019141）;亳州市人民醫(yī)院三新項(xiàng)目（No.2021YB-87）

主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)與循證藥學(xué)。E-mail：290414568@qq.com

癲癇是腦部神經(jīng)元突發(fā)異常性放電而致使大腦功能出現(xiàn)短暫障礙的一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病[1]，發(fā)作通常會(huì)在2 min內(nèi)停止，一旦持續(xù)時(shí)間超過5 min，即可診斷為癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）[2]。SE是一種危及生命的嚴(yán)重疾病，發(fā)病率約為0.10‰～0.41‰，病死率約為20%[3];其在兒童中的發(fā)病情況同樣不容樂觀，兒童年發(fā)病率約為0.17‰～0.23‰，病死率約為3%[4]。SE可依據(jù)潛在病因、癥狀、持續(xù)時(shí)間等分為驚厥性SE（convulsive status epilepticus，CSE）、全面性CSE、非驚厥性SE、難治性SE等類型。SE病因復(fù)雜，常見誘因包括患者的精神狀態(tài)、合并癥、用藥依從性等[5]。研究表明，腫瘤和代謝性疾病等是非驚厥性SE患者的常見病因，用藥依從性不好是CSE患者的突出病因，腦血管病是老年CSE患者的首要病因[6]。SE可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果，如更高的無病因發(fā)作率、神經(jīng)損傷和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常等;同時(shí)，SE持續(xù)的時(shí)間越長，患者的病死率越高，故需要及時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)[7-8]。

對于SE的一線治療，美國神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)發(fā)布的《癲癇持續(xù)狀態(tài)評估和管理指南》、美國癲癇學(xué)會(huì)發(fā)布的《兒童及成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療專家共識(shí)》均推薦首選靜脈滴注苯二氮 類藥物，然而其有效率只有70%左右[5，9-10]。對于一線治療失敗的患者，《兒童及成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》推薦的二線治療藥物僅限苯妥英（phenytoin，PHT）、磷苯妥英（fospheny- toin，F(xiàn)PHT）、丙戊酸（valproate，VPA）、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）等[9]。由于目前有關(guān)SE二線治療藥物的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）數(shù)據(jù)有限，上述指南多基于觀察性研究或質(zhì)量相對較低的臨床試驗(yàn)給出推薦藥物，故尚無法確定哪種藥物最有效，甚至無法確定其是否有效。近幾年，一些高質(zhì)量RCT的開展為SE的二線治療提供了參考，然而其臨床研究結(jié)論卻不盡相同;與此同時(shí)，關(guān)于SE二線治療藥物的研究多來自國外，國內(nèi)研究較少且無相關(guān)系統(tǒng)綜述。為此，本文通過綜述SE二線治療藥物的臨床研究進(jìn)展，以期為SE的二線治療提供參考。

1 SE的二線治療藥物

目前，相關(guān)指南推薦用于SE的二線治療藥物通常包括PHT、FPHT、VPA和LEV等[9]。其中，PHT是經(jīng)典藥物，臨床最為常用[11]。但在實(shí)際應(yīng)用中，為迅速控制SE發(fā)作，通常需要PHT能快速達(dá)到有效血藥濃度，故臨床用藥時(shí)患者的負(fù)荷劑量會(huì)高達(dá)15～20 mg/kg，靜脈滴注速度甚至高達(dá)50 mg/min[12]。但PHT給藥過快可能誘發(fā)低血壓、心律失常等不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），且由于該藥一般被直接注入患者大靜脈或中心靜脈，還會(huì)對血管產(chǎn)生局部刺激，導(dǎo)致靜脈炎[11];此外，PHT屬肝藥酶誘導(dǎo)劑，易與其他藥物產(chǎn)生相互作用，在影響其他藥物代謝的同時(shí)，也可能使PHT自身的藥動(dòng)學(xué)行為發(fā)生變化，導(dǎo)致患者PHT中毒或癲癇失控[13]。

為克服PHT的上述缺點(diǎn)，1996年9月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了FPHT的上市申請[14]。該藥是PHT的前體藥物，相比PHT，F(xiàn)PHT的生物利用度更高、刺激性更小、安全性更好。但FPHT也存在一些缺點(diǎn)，例如其給藥速度雖然可達(dá)到150 mg/min，但由于需要在體內(nèi)水解，故其達(dá)到有效血藥濃度所需的時(shí)間并不短于PHT;現(xiàn)有研究也表明，在成人SE的治療中，F(xiàn)PHT并沒有表現(xiàn)出比PHT更好的有效性和安全性[15]。

VPA屬廣譜抗癲癇藥物（antiepileptic drug，AED），其用于SE的效果良好，但也有一些缺點(diǎn)，例如治療窗窄、具有一定的肝毒性、血藥濃度個(gè)體差異較大、易受合用藥物的影響等[16-18]，限制了其在臨床尤其是兒童患者臨床治療中的應(yīng)用。

LEV上市較晚，屬新型吡咯烷酮類AED[19]。相較于傳統(tǒng)AED（如PHT、FPHT、VPA等），LEV具有生物利用度高、血漿蛋白結(jié)合率低、與其他藥物相互作用少、全身ADR少等優(yōu)點(diǎn)，且血藥濃度提升迅速，在兒童SE患者中的應(yīng)用較多[20]。然而，LEV昂貴的價(jià)格限制了其臨床應(yīng)用;且也有研究表明，相比于傳統(tǒng)AED，LEV雖可改善患者的各項(xiàng)功能指標(biāo)，但其導(dǎo)致的難治性SE發(fā)生率有所增高[21]。

1.1 4種藥物在兒童SE患者二線治療中的臨床研究進(jìn)展

SE可發(fā)生于兒童各個(gè)年齡段，但低齡尤其是3歲以下患兒的發(fā)病率更高[22]。有研究指出，5歲以下患兒因腦部發(fā)育不全，加之癲癇發(fā)作會(huì)引起腦部器質(zhì)性病變，故多數(shù)患兒預(yù)后較差，且通常會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的智力和記憶力障礙[23-24]。2019年之前，有關(guān)兒童SE患者二線治療的相關(guān)研究數(shù)量較少且質(zhì)量不佳，大多參照成人患者的治療方式進(jìn)行;近年來，已有多篇兒童相關(guān)臨床試驗(yàn)研究相繼發(fā)表，但結(jié)論卻不盡相同[25-33]。

1.1.1 LEV比傳統(tǒng)AED更有效 Noureen等[25]在巴基斯坦開展的一項(xiàng)單盲RCT將600例1～14歲CSE患兒隨機(jī)分為LEV組（40 mg/kg，最大劑量500 mg，靜脈滴注15 min以上）和PHT組（20 mg/kg，最大劑量250 mg，靜脈滴注30 min以上），各300例。結(jié)果顯示，給藥30 min后，兩組分別有278例（92.7%）、250例（83.3%）患兒癲癇發(fā)作中止，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示LEV比PHT更有效。Wani等[26]在印度開展的一項(xiàng)前瞻性單盲RCT將104例1個(gè)月～12歲的SE患兒隨機(jī)分為LEV組（40 mg/kg）和PHT組（20 mg/kg），各52例。結(jié)果顯示，所有患兒的SE癥狀均在用藥40 min內(nèi)得到了初步控制，且LEV組患兒24 h內(nèi)SE控制率顯著高于PHT組（96.2%vs. 59.6%，P<0.05）;1 h內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)率略低于PHT組（1.9%vs. 5.8%，P>0.05），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2020年，一項(xiàng)同樣來自于印度的單盲RCT將61例2個(gè)月～18歲經(jīng)苯二氮 類藥物治療無效的SE患兒分為LEV組（32例，40 mg/kg，靜脈滴注10 min）和FPHT組（29例，20 mg/kg，靜脈滴注10 min）。用藥20 min后，LEV組患兒的癥狀控制率（93.8%）顯著高于FPHT組（69.0%），且FPHT組因20 min內(nèi)癥狀控制不佳需要額外加用AED的患兒更多[27]。Besli等[28]在土耳其開展的一項(xiàng)回顧性研究納入了150例1個(gè)月～18歲的CSE患兒，其中98例靜脈滴注LEV（20～60 mg/kg）、52例靜脈滴注PHT（15～20 mg/kg），結(jié)果顯示，LEV組患兒的SE控制率為89.8%，顯著高于PHT組的75.0%（P<0.05）;此外，PHT組中需要麻醉誘導(dǎo)、加用其他AED和轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）的患兒比例均顯著高于LEV組（P<0.05），表明LEV比PHT更有效，可作為兒童CSE二線治療的首選藥物。但該研究存在一定的局限：由于其是單中心回顧性研究，且對癲癇是否得到控制的判斷沒有結(jié)合腦電圖，故該結(jié)論的主觀性較強(qiáng)、說服力不夠。

1.1.2 LEV與傳統(tǒng)AED同等有效 Singh等[29]將100例3～12歲的SE患兒隨機(jī)分為LEV組和PHT組，各50例，急診時(shí)出現(xiàn)抽搐的一部分患兒首先給予地西泮，然后再分別聯(lián)用試驗(yàn)藥物[LEV：30 mg/kg，靜脈滴注速率：5 mg/（kg·min）;PHT：20 mg/kg，靜脈滴注速率：1 mg/（kg·min）]。結(jié)果顯示，LEV組患兒24 h內(nèi)癲癇無發(fā)作率與PHT組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（94.0% vs. 96.0%，P>0.05），表明兩種藥物治療兒童SE的療效相似。但由于部分患兒聯(lián)用了一線治療藥物地西泮且納入病例不是嚴(yán)格意義上一線治療失敗的患兒，因此該研究無法確定LEV和PHT單獨(dú)用于SE二線治療的有效性[29]，故仍需更高質(zhì)量的RCT結(jié)論來指導(dǎo)臨床用藥。

2019年，《柳葉刀》雜志發(fā)表了兩篇有關(guān)兒童CSE的高質(zhì)量多中心單盲RCT。一項(xiàng)研究納入了233例來自澳大利亞和新西蘭經(jīng)一線治療失敗的CSE患兒（年齡3個(gè)月～16歲），其中LEV組119例（40 mg/kg，靜脈滴注或骨髓腔輸注，持續(xù)5 min以上）、PHT組114例（20 mg/kg，靜脈滴注或骨髓腔輸注，持續(xù)20 min以上）。輸注試驗(yàn)藥物后，兩組分別有60例（50.4%）、68例（59.6%）患兒的癥狀得到控制，兩組控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[30]。另有一項(xiàng)研究納入了英國286例需要二線治療的CSE患兒（年齡6個(gè)月～18歲），其中LEV組152例（40 mg/kg，持續(xù)靜脈滴注5 min以上）、PHT組134例（20 mg/kg，持續(xù)靜脈滴注20 min以上）。輸注試驗(yàn)藥物后，兩組分別有106例（69.7%）、86例（64.2%）患兒的癥狀得到控制，兩組控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[31]。上述兩項(xiàng)研究均表明，當(dāng)用于CSE患兒的二線治療時(shí)，LEV與PHT的療效類似。

Handral等[32]將116例1個(gè)月～18歲經(jīng)勞拉西泮治療失敗的CSE患兒分為LEV組（30 mg/kg）和FPHT組（30 mg/kg），各58例，用藥48 h后，兩組患兒的癲癇控制率（91.4% vs. 93.1%，P>0.05）和癲癇復(fù)發(fā)率（17.2% vs. 22.4%，P>0.05）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?，LEV用于兒童CSE二線治療的療效與FPHT相似。

Vignesh等[33]的一項(xiàng)雙盲RCT研究納入了102例3個(gè)月～12歲經(jīng)勞拉西泮治療失敗的CSE患兒，將其分為3組：LEV組32例、PHT組35例、VPA組35例，給藥劑量均為20 mg/kg。用藥15 min后，3組分別有30例（93.8%）、31例（88.6%）、29例（82.9%）患兒的癲癇癥狀得到控制，但控制率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明3種藥物在控制SE方面的療效相似。

1.1.3 安全性 Wani等[26]和Nalisetty等[27]的研究均未在LEV組和PHT/FPHT組患兒中觀察到有明顯的ADR發(fā)生。Besli等[28]的研究提示，PHT組患兒的ADR發(fā)生率明顯高于LEV組（23.3%vs. 1.4%）;Handral等[32]的研究提示，F(xiàn)PHT組患兒的ADR發(fā)生率明顯高于LEV組（10.3%vs. 1.7%）;Noureen等[25]觀察到PHT組有8例（2.7%）患兒發(fā)生了ADR，LEV組未見ADR發(fā)生。在嚴(yán)重ADR方面，Dalziel等[30]的研究表明，PHT組有1例患兒在用藥27 d后死于出血性腦炎，但該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為死亡與PHT無關(guān);Lyttle等[31]觀察到PHT組有1例患兒發(fā)生了嚴(yán)重ADR（危及生命的低血壓）;Vignesh等[33]觀察到PHT組有1例患兒發(fā)生了容量反應(yīng)性休克。

綜上所述，雖然LEV用于兒童SE二線治療的有效性是否優(yōu)于傳統(tǒng)AED尚存爭議，但可以確定的是，LEV的有效性不差于傳統(tǒng)AED，且安全性較高。

1.2 4種藥物在成人SE患者二線治療中的臨床研究進(jìn)展

1.2.1 療效 相較于兒童，成人SE患者的二線治療研究開展較早，且結(jié)論較為一致，多數(shù)研究認(rèn)為LEV與傳統(tǒng)AED同等有效，可作為后者的替代藥物。

Nakamura等[34]基于日本全國住院數(shù)據(jù)庫，采用傾向性得分匹配法將5 667例成人SE患者分為兩組，其中1 403例患者使用LEV、4 264例患者使用FPHT，結(jié)果顯示，兩組患者的所有結(jié)局指標(biāo)（包括住院死亡率、24 h內(nèi)死亡率、入院當(dāng)日機(jī)械通氣率、入院當(dāng)日升血壓藥物使用率、住院總費(fèi)用等）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

Chakravarthi等[35]將44例經(jīng)勞拉西泮治療無效的成人SE患者分為LEV組（20 mg/ kg，靜脈滴注速率為100 mg/min）和PHT組（20 mg/kg，靜脈滴注速率為50 mg/min），各22例，用藥后，兩組患者的癲癇控制率分別為59.1%、68.2%，24 h內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)率分別為27.3%、40.9%，神經(jīng)功能恢復(fù)率分別為81.8%、86.4%，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Gujjar等[36]將52例SE患者分為LEV組（30 mg/kg，持續(xù)靜脈滴注30 min以上）和PHT組（20 mg/kg，持續(xù)靜脈滴注30 min以上），兩組同時(shí)聯(lián)用苯二氮 類藥物，用藥后分別有81.8%（18/22）、70.0%（21/30）的患者得到控制，兩組控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

Alvarez等[37]的一項(xiàng)回顧性研究納入了187例成人SE患者，給予氯硝西泮或勞拉西泮1～30 min后，分別靜脈滴注二線治療藥物PHT、VPA或LEV（劑量均為20 mg/kg）。結(jié)果，VPA的控制失敗率為25.4%（15/59），低于LEV的48.3%（28/58）和PHT的41.4%（29/70）。由于LEV的控制失敗率最高，故該研究提示SE的二線治療應(yīng)慎用LEV。但由于該研究是回顧性研究，證據(jù)級別不高，故上述結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎對待。Mundlamuri等[38]納入了150例15～65歲的全面性CSE患者并將其隨機(jī)分為3組，各50例。3組患者在給予勞拉西泮后，分別靜脈滴注PHT（20 mg/kg）、VPA（30 mg/kg）和LEV（25 mg/kg），結(jié)果顯示，3組患者的癲癇控制率分別為68.0%、68.0%、78.0%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明給予勞拉西泮后使用上述3種藥物治療全面性CSE的療效相似。但由于該研究將3種藥物與勞拉西泮聯(lián)用，納入疾病僅限全面性CSE且并不是嚴(yán)格意義上的一線治療失敗的患者，因此上述3種藥物單獨(dú)用于SE二線治療的有效性仍未可知。Chamberlain等[39]將462例經(jīng)苯二氮 類藥物治療無效的全年齡段SE患者分為LEV組（60 mg/kg，最大劑量4.5 g）、FPHT組（20 mg/kg，最大劑量1.5 g）、VPA組（40 mg/kg，最大劑量3.0 g），用藥60 min后，3組癲癇癥狀消失和意識(shí)改善的患者比例分別為46.9%（82/175）、46.5%（66/142）、49.0%（71/145），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;該研究進(jìn)一步對<18、18～65和>65歲3個(gè)年齡段的患者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果表明，3種藥物在各年齡段患者中的有效性比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2.2 安全性 在Chakravarthi等[35]的研究中，PHT組和LEV組各有2例患者死亡，此外PHT組還有2例患者發(fā)生ADR;在Gujjar等[36]的研究中，PHT、LEV組各有3、2例患者死亡，且各有2例患者發(fā)生ADR（PHT組出現(xiàn)2例低血壓、LEV組出現(xiàn)2例短暫的焦躁）;Mundlamuri等[38]觀察到3例患者使用LEV后出現(xiàn)癲癇發(fā)作后精神異常，PHT、LEV、VPA組1個(gè)月內(nèi)分別有6、4、5例患者死亡;Chamberlain等[39]的研究則認(rèn)為，F(xiàn)PHT、LEV、VPA 3種藥物的安全性指標(biāo)（包括危及生命的低血壓、心律失常及氣管插管的發(fā)生率等）組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;且3種藥物在成人亞組中的安全性指標(biāo)（低血壓、心律失常、急性呼吸窘迫綜合征等）比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？梢?，LEV用于成人患者的安全性與傳統(tǒng)AED近似。

綜上所述，對于成人SE患者的治療，4種藥物的有效性與安全性無顯著差異，均可作為SE的二線治療藥物。

1.3 4種藥物在老年SE患者二線治療中的臨床研究進(jìn)展

目前對于SE的二線治療，臨床對兒童和成人患者的關(guān)注較多，對老年患者的關(guān)注較少。Nene等[40]納入了118例全面性CSE老年患者，使用勞拉西泮后，分別靜脈滴注VPA（20～25 mg/kg）和LEV（20～25 mg/kg）。結(jié)果顯示，在完成了治療的100例患者中，LEV組的控制率為86.0%（43/50），略高于VPA組的76.0%（38/50），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明LEV與VPA用于老年SE患者的療效相似。Chamberlain等[39]的研究提示，F(xiàn)PHT、LEV、VPA 3種藥物在老年亞組中的安全性指標(biāo)（低血壓、心律失常、急性呼吸窘迫綜合征等）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2 結(jié)語

目前，SE二線治療最常用的用藥方案依舊是靜脈滴注PHT或FPHT，LEV和VPA也可作為用藥選擇，但尚無足夠的證據(jù)證明哪一種藥物更好。對于兒童SE患者的二線治療，LEV的安全性較好，有效性不差于傳統(tǒng)AED，可作為后者的首選替代藥物;對于成人和老年SE患者的二線治療，4種藥物的有效性和安全性相似。雖然現(xiàn)有研究依舊存在一些爭論，但由于LEV的給藥速率更快，在兒童患者中的副作用較小，故其越來越多地受到臨床醫(yī)師尤其是兒科臨床醫(yī)師的青睞。有關(guān)SE二線藥物治療的比較研究仍在繼續(xù)，相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，會(huì)有更多高質(zhì)量的研究結(jié)論幫助臨床進(jìn)行用藥決策。

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（收稿日期：2021-06-25 修回日期：2021-11-26）