摘要：近年以來，在新型重大創(chuàng)新藥品如利伐沙班、卡格列凈合成研發(fā)過程中，有機合成發(fā)揮了越來越重要的作用，尤其是催化過程、閉環(huán)復分解反應、疊縮工藝等合成方法起到了關鍵作用。本文綜合近年來，全球藥物創(chuàng)新成果和合成方法，詳細闡述了有機合成在創(chuàng)新藥物合成研發(fā)中的重要應用和進展。

關鍵詞：創(chuàng)新藥 有機合成 合成方法

【中圖分類號】R97 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）14-01

有機合成過程近年來在創(chuàng)新藥的制作合成領域發(fā)揮了越來越重要的作用，尤其是具有特效的重量級的創(chuàng)新藥中，有機合成在其關鍵過程發(fā)揮了量產(chǎn)過程中的不可替代性，如索非布韋、恩雜魯胺、托法替尼等近年來上市的創(chuàng)新藥。其中的有機合成過程經(jīng)過分析主要有催化過程、閉環(huán)復分解反應、鈀催化等重要的中間反應。接下來，將通過近年來新上市的一些藥物，詳細闡述其創(chuàng)新成果和合成方法。

1普納替尼的合成方法

普納替尼是一種治療慢性白血病的特效藥物[1]，它的合成過程是將氮芳香雜環(huán)和芳香環(huán)經(jīng)過碳碳三鍵連接起來，形成多靶點的小分子蛋白酶。在該合成過程中，兩次進行鈀催化的Sonogashira偶聯(lián)反應，并且對反應過程生成的活性中間物質(zhì)進行放任，直接采用疊縮工藝進行下一步的制備和反應進程。該合成方法的創(chuàng)新點在于直接將氮芳香雜環(huán)和芳香環(huán)經(jīng)過碳碳三鍵連接起來，且直接進行活性中間產(chǎn)物的疊縮過程，前者在于打破了氮芳香雜環(huán)和芳香環(huán)經(jīng)過碳碳三鍵連接后對機體的毒副作用的傳統(tǒng)認知，后者在于合成過程更加環(huán)保。

2恩雜魯胺的合成方法

恩雜魯胺主要是治療三期前列腺癌的藥物，于2012年經(jīng)過FDA的批準上市。其合成方法相較于同類的藥物非常簡單，主要是進行銅（（I）鹽催化的Ullmann胺化反應[2]，創(chuàng)新點在于使得氟代甲酰氨基溴苯的活性處在較高水平，并對其進行充分利用，在該合成過程中采用了未經(jīng)保護的、水溶性極佳的2一甲基一2-氨基丙酸為氨化試劑，用2一乙酞基環(huán)己酮為催化劑配體，在堿性條件和偶極溶劑（K2C03， DMF/H2O）的存在下，高效地制備了游離的取代氨基酸，并在相同的反應媒介下，以超過95%的產(chǎn)出率制備了氨基酸甲酯。

尼魯米特是最早的前列腺癌用藥，它的結(jié)構(gòu)特點是含硝基的三氟甲基苯亞酞胺芳香環(huán)是藥效基團，另外一種前列腺癌癥治療的早期藥物是比卡魯胺，其結(jié)構(gòu)特點是將硝基改換為睛基，并引入含氟苯直鏈。恩雜魯胺從化學結(jié)構(gòu)來看，是在上述兩種藥物的結(jié)構(gòu)上進行了優(yōu)化，因此結(jié)構(gòu)改造是合成的重要手段。同時這是一個含有三氟甲基芳香胺藥效基的小分子藥物，含氟新藥的研究是當前創(chuàng)新藥物研究的一個熱點和重點。

3舒尼替尼的合成過程

舒尼替尼是選擇性地靶向抑制多種受體酪氨酸激酶的第一個抗腫瘤藥物[3]，它的作用機理是阻斷腫瘤生長所需的VEGF-R2，VEGF-R3和VEGF-R1及血小板衍生生長因子?？诉蛱婺崾且环N蛋白質(zhì)受體拮抗藥物，是進行一種肺癌治療的藥物。舒尼替尼作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，化學結(jié)構(gòu)非常獨特，是使用吲哚-2-酮為骨架的首創(chuàng)新藥，它不同于其它的眾多替尼類藥物，它沒有嘧啶雜環(huán)，這是他最為重要的結(jié)構(gòu)創(chuàng)新點。

其合成過程是采用過量的從N二乙基一乙二胺形成了關鍵亞胺中間體，不需要脫保護還原成醛，亞胺能和氟代氫化吲哚酮，在堿性條件下直接交叉縮合成蘇尼替尼游離堿。這樣經(jīng)L一蘋果酸成鹽，通過四步反應兩步分離純化的疊縮工藝，高產(chǎn)率、高純度地制備了舒尼替尼的蘋果酸鹽。

4索非布韋的合成過程

索非布韋對丙肝病毒有著極好的殺滅作用，能夠同利巴韋林進行聯(lián)用[4]，對超過八成的丙肝病毒感染者均有治愈作用。他的創(chuàng)新性的結(jié)構(gòu)特點是其含有氟核苷。其合成方法主要是以手性甘油醛為基礎反應物，進行Witting的成烯過程，再經(jīng)過高錳酸鉀的催化加成過程形2-甲基-2，3一二羥基戊酸乙酯，經(jīng)過亞磺酞氯和次氯酸鈉的氧化生成磺酸內(nèi)酯。再經(jīng)過氟化、氯化、連接胞嘧啶核苷堿基，最后與磷酰胺酯作用形成索非布韋。

羅斯[5]等人在索非布韋前藥的合成中進行了探索和改進。主要是加入了含有苯酚、活性氨基酸的磷酰胺酯進行了選擇性親核取代過程。提升了單一的非對映異構(gòu)體純度 ，從而避免了磷酰胺酯前藥中出現(xiàn)非對映異構(gòu)體混合物的問題。

5結(jié)語與展望

創(chuàng)新的發(fā)現(xiàn)之路是極其艱辛的，不僅需要豐富的創(chuàng)造力、淵博的科學知識和持之以恒的信念而且是一項異常艱苦的任務。在不斷創(chuàng)新，不斷合成新藥的過程中，全世界各地的優(yōu)秀科學家用了很多種不同的合成方法，其中有機合成在近幾十年來的藥物合成和藥物分析過程中占據(jù)了越來越重要的地位，通過變換、組合、改進相關的有機合成的中間反應過程，提高中間活化產(chǎn)物和最終中間產(chǎn)物的純度和產(chǎn)生率。近年來，不斷上市的幾種重癥特效藥的合成方法越加突破認知的極限。相信在未來會有更加精妙的藥物合成方法被創(chuàng)新出來，也會有更多延續(xù)生命的新藥被制作出來。

參考文獻：

[1]張霽，聶飚，張英俊.有機合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應用與進展[J].有機化學，2015，35（02）：337-361.

[2]馬東升，高溪媛，丁潔宇，李金勇，馬占兵，卡吾賽爾·買買提，王玉杰.恩雜魯胺在治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌方面的相關研究進展[J].海峽藥學，2021，33（09）：95-98.

[3]周饒饒，戚聶聶，趙方正，李子祥，王詩驛，邱冬，王軍起，朱海濤.舒尼替尼治療晚期腎癌的預后因素分析及國際轉(zhuǎn)移性腎細胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟預后模型驗證[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2021，26（08）：668-673.

[4]Strategies and Tactics in Organic Synthesis[M].：2021-11-24.

[5]陸忠富.索非布韋聯(lián)合利巴韋林在慢性丙型肝炎中的應用研究[J].現(xiàn)代醫(yī)學與健康研究電子雜志，2021，5（16）：3-5.

作者簡介：范子祺（1986.07）、男、漢，河南周口人，中級工程師，碩士，研究方向：新藥和仿制藥的合成工藝開發(fā)等。