高潔

摘要：研發(fā)階段的質(zhì)量管理近年來(lái)愈來(lái)愈被國(guó)家以及制藥企業(yè)所關(guān)注，本文從GMP基本管理思路引申研發(fā)質(zhì)量管理，闡述質(zhì)量管理的基本原則，風(fēng)險(xiǎn)管理的基本思路以及方法，并從人機(jī)料法環(huán)幾個(gè)方面分別闡述了研發(fā)分階段質(zhì)量管理的要點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：研發(fā)質(zhì)量管理;分階段質(zhì)量管理;風(fēng)險(xiǎn)管理

【中圖分類(lèi)號(hào)】G644.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）14-02

制藥企業(yè)如果想做大做強(qiáng)，其核心競(jìng)爭(zhēng)力是藥品研發(fā)，隨著我國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展，近年來(lái)各大藥企紛紛增加藥品研發(fā)投入，國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)發(fā)展迅速;另一方面國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)于藥品研發(fā)階段的質(zhì)量管理也愈來(lái)愈關(guān)注，2015年針對(duì)數(shù)據(jù)完整性的722風(fēng)暴，就是要對(duì)研發(fā)階段的弄虛作假進(jìn)行嚴(yán)懲，之后有80%的品種主動(dòng)撤回，對(duì)整個(gè)行業(yè)進(jìn)行了一次洗禮;2016年藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查，依舊主要關(guān)注數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題;2017年藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查，數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題已經(jīng)不再突出，研發(fā)質(zhì)量管理問(wèn)題成為重點(diǎn)[1];2018年藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題中與2017年類(lèi)似，數(shù)據(jù)無(wú)法溯源、申報(bào)資料不真實(shí)等問(wèn)題不再是主要問(wèn)題，主要問(wèn)題包括批量放大研究、驗(yàn)證方面存在不足，對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中產(chǎn)生的偏差或OOS調(diào)查不充分，工藝驗(yàn)證不充分，清潔驗(yàn)證不科學(xué)等問(wèn)題[2]。從以上趨勢(shì)可以看出，藥品研發(fā)質(zhì)量管理重點(diǎn)已經(jīng)從數(shù)據(jù)完整性逐漸過(guò)渡到質(zhì)量管理體系的建立與完善。GMP自從1998年發(fā)布第一版，在我國(guó)已經(jīng)有20多年的發(fā)展歷史，相對(duì)已經(jīng)比較成熟，但是藥品研發(fā)階段的質(zhì)量體系目前不論從國(guó)家法規(guī)還是企業(yè)實(shí)踐都相對(duì)薄弱，本文從GMP基本質(zhì)量管理思路引申研發(fā)質(zhì)量管理，系統(tǒng)闡述研發(fā)分階段質(zhì)量管理的重點(diǎn)要求。

1.GMP質(zhì)量管理與風(fēng)險(xiǎn)管理

根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO9000的定義，“質(zhì)量”為一組固有特性滿足要求的程度[3]。對(duì)于藥品這種特殊的商品來(lái)說(shuō)，一組固有特性一般指藥品的安全、有效、質(zhì)量可控等特性，滿足要求指滿足客戶的要求，在這里客戶既包括患者也包括使用藥品的醫(yī)院等，例如大輸液產(chǎn)品需滿足醫(yī)院配液中心的配置使用需求也屬于藥品質(zhì)量控制范疇。

藥品質(zhì)量管理的發(fā)展經(jīng)歷了三個(gè)階段：第一階段為在上世紀(jì)60年代之前，業(yè)內(nèi)認(rèn)為質(zhì)量源于檢驗(yàn)，因此當(dāng)時(shí)各大藥企對(duì)于藥品質(zhì)量的把控主要通過(guò)實(shí)驗(yàn)室對(duì)于產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行判定，即使當(dāng)時(shí)在全世界最領(lǐng)先的美國(guó)FDA官員也忙于到各個(gè)藥企進(jìn)行抽樣，帶回藥監(jiān)局進(jìn)行檢驗(yàn);但是從以下實(shí)驗(yàn)可以看出，依靠產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果并不能完全體現(xiàn)產(chǎn)品真實(shí)的質(zhì)量情況：

美國(guó)USP注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果：

當(dāng)真實(shí)的不合格率為1%時(shí)，也就是批量60000支中有600支產(chǎn)品不合格，取樣檢驗(yàn)20支產(chǎn)品，能夠檢到不合格產(chǎn)品的概率只有18.2%，而如果600支不合格的產(chǎn)品流入市場(chǎng)使用在病患身上，那后果是十分嚴(yán)重的。由此可見(jiàn)，依靠檢驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量控制是不可信的。

1961年，“反應(yīng)?！笔录陌l(fā)生在制藥界引起強(qiáng)烈震動(dòng)，促使了GMP的誕生。1963年，美國(guó)FDA頒布了世界上第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）。從此藥品質(zhì)量管理進(jìn)入到第二階段：“質(zhì)量源于過(guò)程控制”，此階段的基本理念為：任何藥品質(zhì)量的形成是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的。

進(jìn)入新的世紀(jì)，藥品質(zhì)量管理進(jìn)入第三階段即“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”QbD（ICHQ8R1）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)強(qiáng)調(diào)在研發(fā)設(shè)計(jì)階段基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理建，充分考慮對(duì)于產(chǎn)品和工藝的控制，將風(fēng)險(xiǎn)盡早進(jìn)行識(shí)別和控制，避免后期風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)生。 研發(fā)階段的質(zhì)量管理也日益凸顯，目前對(duì)于研發(fā)的質(zhì)量管理法規(guī)在國(guó)內(nèi)主要有以下法規(guī)：

《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》

《臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

《藥品注冊(cè)管理辦法》

《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》

《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》

《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)》

《藥品檢查管理辦法》

在《藥品注冊(cè)管理辦法》第15條，89條以及167條;《藥品檢查管理辦法》第46條;《臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第4條;《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》第2條等法規(guī)條款均提出企業(yè)需建立完善的藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系，保證研發(fā)質(zhì)量。那么如何建立研發(fā)質(zhì)量管理體系。在ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》中強(qiáng)調(diào)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)以及生產(chǎn)過(guò)程中均要基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行質(zhì)量管理，見(jiàn)下圖：

從ICH的規(guī)定可以看出，建立質(zhì)量管理體系需基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，而在ICH Q9中對(duì)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，提出使用基本的風(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)控制以及風(fēng)險(xiǎn)審閱，而在整體的風(fēng)險(xiǎn)管理管理過(guò)程中強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)溝通的重要性：

那對(duì)于具體工作而言，如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，在此介紹幾種常用的工具：當(dāng)需要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，量化或半量化評(píng)估時(shí)，可以使用：“失敗模式和影響分析（FMEA）、危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)”等工具，若不需要對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，非量化的評(píng)估時(shí)，可以使用：流程圖、檢查表、魚(yú)骨圖，故障樹(shù)等工具：

1、失敗模式和影響分析（FMEA）

在人們?cè)诠ぷ魃钪?，我們?jīng)常會(huì)遇到這種情況： 一個(gè)簡(jiǎn)單的細(xì)節(jié)事先沒(méi)有想到，而導(dǎo)致事情最終失敗，后悔不已;或做一個(gè)復(fù)雜的項(xiàng)目時(shí)，有很多事情要做，沒(méi)有很好的排列優(yōu)先順序，導(dǎo)致事倍功半。如果我們可以提前識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行把控，將避免以上問(wèn)題的發(fā)生，而“失敗模式和影響分析”工具就起到這個(gè)作用，使用此工具可以使你確定某一過(guò)程或系統(tǒng)的變化過(guò)程中： 哪里會(huì)出錯(cuò); 這些錯(cuò)會(huì)有哪些影響; 這些影響是否重要以及采取哪些行動(dòng)來(lái)保證不會(huì)出錯(cuò)。下面舉例一個(gè)“失敗模式和影響分析”的表單：

“失敗模式和影響分析”大部分情況下用于識(shí)別工藝和系統(tǒng)過(guò)程中哪些步驟會(huì)失敗，失敗的原因有哪些，通過(guò)事先識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)并將相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)量化級(jí)別制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控措施，從而預(yù)先制定措施控制風(fēng)險(xiǎn)。

2、檢查表

檢查表是以固定表單的方式列出系統(tǒng)內(nèi)可能發(fā)生的危害，因?yàn)闄z查表中涵蓋已有的經(jīng)驗(yàn)知識(shí)，可以幫助工作人員避免風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的遺漏，得到規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的意見(jiàn)。例如：《藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則》節(jié)選，其實(shí)就是一份檢查表，在此表單中列出核查的要點(diǎn)，既可以作為企業(yè)質(zhì)量管理工作的標(biāo)準(zhǔn)又作為核查人員進(jìn)行核查的標(biāo)準(zhǔn)：

檢查表廣泛用于質(zhì)量審計(jì)，產(chǎn)品放行，試制生產(chǎn)之前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過(guò)表單的形式將需要考慮的因素列成標(biāo)準(zhǔn)條款表單，避免不同人員考慮不周或標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。

3、魚(yú)骨圖（又稱因果圖，石川圖）

魚(yú)骨圖廣泛用于偏差調(diào)查等糾因過(guò)程中，一般會(huì)從人機(jī)料法環(huán)等方面尋找所有可能的因素，通過(guò)對(duì)于所有因素的分析最終找到根本原因，使用魚(yú)骨圖的工具可以幫助分析人員更加系統(tǒng)和全面的分析和尋找問(wèn)題，例如下面舉例：

通過(guò)以上介紹，風(fēng)險(xiǎn)管理要點(diǎn)為：1、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告往往可以是幾種工具的聯(lián)合使用;2、風(fēng)險(xiǎn)管理的意義在于損失前的預(yù)防勝于損失后的補(bǔ)償，也就是我們說(shuō)的：“預(yù)則立，不預(yù)則廢”;3、風(fēng)險(xiǎn)管理程序的投入水平、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)，也就是我們說(shuō)的：“好鋼用在刀刃上”。同時(shí)在這里需要要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是：不能以經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估而作為不符合法規(guī)要求的理由。

2.研發(fā)質(zhì)量管理

以上為風(fēng)險(xiǎn)管理的介紹，質(zhì)量體系要基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行建立，那么對(duì)于研發(fā)質(zhì)量體系，同理也依據(jù)此基本思路進(jìn)行搭建，在質(zhì)量管理過(guò)程中，總體思路為：首先調(diào)研相關(guān)法規(guī)要求，在合規(guī)的基礎(chǔ)上，具體做法可以通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別決定，那么對(duì)于研發(fā)的質(zhì)量管理總體原則為：研發(fā)的不同階段應(yīng)該遵守不同的質(zhì)量要求，越往后要求越高，GMP覆蓋范圍越多，在整個(gè)過(guò)程中要防止過(guò)度與不足，過(guò)度會(huì)束縛研發(fā)效率，不足會(huì)出現(xiàn)質(zhì)量管理失控與數(shù)據(jù)不可靠。而基于數(shù)據(jù)完整性要求研發(fā)與商業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)量管理要求的相同點(diǎn)包括：設(shè)備以及儀器的的校正與維護(hù)（不包括IQ，OQ，PQ，驗(yàn)證視情況而定）;分析實(shí)驗(yàn)室管理，例如分析方法驗(yàn)證，穩(wěn)定性研究，試劑，標(biāo)準(zhǔn)品管理;執(zhí)行sop要求以及文件發(fā)放要求等。下面從GMP質(zhì)量管理人、機(jī)、料、法、環(huán)的基本原則引申研發(fā)質(zhì)量管理的具體做法進(jìn)行闡述：

2.1人

人員是最重要的因素，也是影響質(zhì)量的最重要因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)85%以上的錯(cuò)誤都是由于人的因素造成的。對(duì)于無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，一個(gè)人平均每分鐘傳播20，000個(gè)微生物，8小時(shí)傳播100億個(gè)微生物，因此人是最大的污染源。

一般來(lái)說(shuō)在藥品研發(fā)階段對(duì)于人員的管理建議按照以下分階段管理原則進(jìn)行：

1、藥學(xué)研究階段：研發(fā)人員具備藥學(xué)知識(shí)與研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，真實(shí)從事過(guò)研制工作;關(guān)鍵操作需要經(jīng)過(guò)培訓(xùn);項(xiàng)目負(fù)責(zé)人與質(zhì)量人員不得兼任。

2、臨床研究階段：生產(chǎn)與質(zhì)量相關(guān)人員具有相應(yīng)的資質(zhì)并培訓(xùn)合格;生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)人員不得互相兼任。

3、商業(yè)化生產(chǎn)階段：藥品生產(chǎn)管理的職能部門(mén)的設(shè)置與職責(zé)明確;關(guān)鍵管理人員的資質(zhì)和職責(zé)明確;人員培訓(xùn)管理，人員衛(wèi)生管理等遵守GMP要求。

人員管理中，明確職責(zé)是質(zhì)量管理的關(guān)鍵（包括每一位研發(fā)人員和分析人員，交叉的職責(zé)要明確分工）。

2.2 機(jī)：

“機(jī)”包括廠房和設(shè)備，廠房和設(shè)備是硬件，硬件是實(shí)施藥品研發(fā)和生產(chǎn)的平臺(tái)和基礎(chǔ)。

對(duì)于廠房設(shè)施在藥品研發(fā)階段建議按照以下要點(diǎn)進(jìn)行分階段管理：

1、藥學(xué)研究階段：研發(fā)相關(guān)的設(shè)備儀表需校驗(yàn);影響數(shù)據(jù)真實(shí)準(zhǔn)確的設(shè)備需驗(yàn)證，例如分析實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)設(shè)備;需進(jìn)行清潔確認(rèn)，無(wú)需清潔驗(yàn)證。

2、臨床研究階段：廠房，設(shè)施，設(shè)備，防蟲(chóng)等硬件方面的要求與商業(yè)化GMP要求一致。

2.3 物料管理

對(duì)于物料在藥品研發(fā)階段建議按照以下要點(diǎn)進(jìn)行分階段管理：

1、藥學(xué)研究：原輔包須有合法來(lái)源，確保使用前物料合格，申報(bào)批使用的原輔包有檢驗(yàn)報(bào)告書(shū);委托檢驗(yàn)需有委托證明材料，建議簽署具有數(shù)據(jù)完整性要求的質(zhì)量協(xié)議，檢驗(yàn)報(bào)告為加蓋公章的原件;選取可以長(zhǎng)期合作，符合要求的物料供應(yīng)商，進(jìn)行初步的審計(jì)。

2、臨床研究：原輔包有供應(yīng)商檔案與供應(yīng)商管理，原輔包接收后的管理類(lèi)似GMP要求。

2.4 法

企業(yè)的法包括外部法和內(nèi)部法兩種。外部法：如《藥品管理法》、《臨床試驗(yàn)用藥GMP指南》、《數(shù)據(jù)管理規(guī)定》;內(nèi)部的法主要是形成文件的各種規(guī)章制度，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。因此內(nèi)部的法主要是以文件的形式存在，文件使企業(yè)管理由人制過(guò)渡到法制，由經(jīng)驗(yàn)管理過(guò)度到標(biāo)準(zhǔn)化管理。

那么在研發(fā)階段，可以將可固化的流程生成sop并培訓(xùn);中試階段以及之后，產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的流程生成初步的sop并審批，例如需要有初步的工藝規(guī)程。

對(duì)于法在藥品研發(fā)階段建議按照以下要點(diǎn)進(jìn)行分階段管理：

1、探索性研究階段：重效率，保證試驗(yàn)記錄真實(shí)，準(zhǔn)確，可追溯即可，例如偏差變更真實(shí)記錄即可;物料管理盡可能使用商業(yè)化生產(chǎn)批準(zhǔn)的供應(yīng)商，但不需物料放行;可以固化的流程生成sop并執(zhí)行到位。

2、中試批到IND：物料來(lái)源，實(shí)驗(yàn)記錄與報(bào)告須一致;sop（分析方法，試驗(yàn)操作，物料方法和標(biāo)準(zhǔn)，工藝規(guī)程與中試批記錄）開(kāi)始建立;設(shè)備，方法學(xué)驗(yàn)證，變更，偏差適當(dāng)控制。

3、臨床研究：建立有效的質(zhì)量管理體系及完整的文件系統(tǒng);引入正式的變更，偏差管理，供應(yīng)商管理等。

2.5 環(huán)

這里所講的環(huán)是指藥品研發(fā)以及生產(chǎn)所處的整個(gè)環(huán)境。

在藥品研發(fā)前期主要需要考慮環(huán)境是否對(duì)研發(fā)產(chǎn)生影響，基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)環(huán)境進(jìn)行控制即可。至臨床樣品生產(chǎn)階段對(duì)于環(huán)境的要求類(lèi)似于GMP要求。

3.總結(jié)

綜上所述，研發(fā)質(zhì)量管理雖然與GMP有較大差別，但是基本理念和原則是相同的，可以概括為：事先可控，事后追溯。只有建立一個(gè)完善的研發(fā)質(zhì)量體系作為支撐，才能為研發(fā)的項(xiàng)目保駕護(hù)航，保質(zhì)保量！

參考文獻(xiàn)：

[1]汪六英. 藥品研發(fā)質(zhì)量體系數(shù)據(jù)完整性的現(xiàn)狀及應(yīng)對(duì)措施 廣州化工，2019，2：162

[2]核查中心2018年度藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告