黃瀟雅 劉榮奎 李雯 邊富華

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary interstitial fibrosis,IPF)是源于肺泡上皮反復(fù)微小損傷后的異常修復(fù),以成纖維細(xì)胞增生,大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積,肺組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎[1]。本病臨床特征是呼吸困難呈進(jìn)行性加重,且常伴有干咳,檢測(cè)肺功能多提示肺通氣功能障礙和肺彌散功能降低,嚴(yán)重時(shí)可伴低氧血癥甚至呼吸衰竭。

中醫(yī)學(xué)雖未明確記載特發(fā)性肺纖維化的病名,但據(jù)其臨床特征,現(xiàn)代中醫(yī)多從“肺痿”“肺痹”等對(duì)其進(jìn)行辨證論治。肺痿是指肺葉萎弱不用,肺功能處于低下狀態(tài)的虛損性疾患。肺痿病名首見于《金匱要略》:“寸口脈數(shù),其人咳,口中反有濁唾涎沫?！贝怂龇勿糁±頎顟B(tài)與IPF患者氣短、咯吐白色泡沫痰、脈數(shù),及多數(shù)患者后期胸部X線有肺容積減少表現(xiàn)極其吻合[2]。肺痹名出于《內(nèi)經(jīng)》中的“五臟痹”。顧名思義,“痹”即閉塞不通,肺痹即指肺“失其清肅降令,遂痹塞不通爽”,這與IPF患者肺通氣、彌散功能障礙相應(yīng)?！胺勿簟薄胺伪浴狈謩e代表了本病的不同階段和(或)不同證候特點(diǎn)[3]。筆者通過臨床觀察發(fā)現(xiàn),本病患者熱證居多,本病病因及病機(jī)轉(zhuǎn)化均與熱邪密切相關(guān),故基于“肺熱論”總結(jié)肺熱貫穿本病疾病發(fā)展。治療本病要抓主要矛盾,多從“熱者寒之”為著手點(diǎn),治以“清”法,臨床取得了確切療效。

1 “肺熱論”概述

肺之病證,臨床以肺熱為主。肺熱為邪熱壅滯于肺所致,是臨床上常見的病機(jī)和證候,有虛、實(shí)之分。肺實(shí)熱證,為肺經(jīng)邪熱熾盛的病證。肺虛熱證,屬于勞熱之一,多為肺臟陰津不足,虛熱內(nèi)生[4]。肺以氣為本,而氣屬陽;肺五行屬金,最怕火刑;火性炎上,最易傷最高位之肺;肺為華蓋,易受外邪侵襲,邪氣化熱,首犯肺臟;其他臟腑之熱,均可上炎灼肺;肺為嬌臟,易受火熱所擾,肺熱已成,宣發(fā)肅降失常,病癥叢生。《醫(yī)學(xué)心悟》言:“肺體屬金,譬若鐘然,鐘非叩不鳴,風(fēng)寒暑濕燥火六淫之邪,自外擊之則鳴;勞欲情志,飲食炙博之火,自內(nèi)攻之則亦鳴。”故臨床辨證,以“肺熱”為綱,并且按照肺熱表里、輕重程度的不同,以“溫、熱、火、炎、毒”為要素[5]。清代尤在涇《金匱要略心典·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》云“蓋肺為嬌臟,熱則氣灼,故不用而痿”,可見IPF性還從“肺熱”論。

2 肺熱貫穿于IPF發(fā)展

本病病因病機(jī)及病位復(fù)雜,現(xiàn)代各醫(yī)家對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、理解不同,故辨證思路也繁雜多樣,多認(rèn)為病因?yàn)樗伢w稟賦不足、飲食勞倦、情志內(nèi)傷,外邪侵襲或久病失治誤治,病機(jī)主要有虛、痰、瘀、毒之論,其中痰、瘀、毒既是基本病理產(chǎn)物,又是主要發(fā)病因素,亦有提及肺絡(luò)痹阻、伏邪致病者,病位主要涉及肺、腎等臟[6-7]。然本病始發(fā)及病機(jī)轉(zhuǎn)變均與熱邪相關(guān),以下將分別進(jìn)行闡述。

2.1 病位主要在肺,與腎相關(guān)

IPF病位在肺,并與腎相關(guān)聯(lián)。本病典型臨床表現(xiàn)為咳嗽,喘息,動(dòng)則甚。此正如清代王九峰云:“咳為肺病,喘為腎病?！狈螢闅庵?腎為氣之根,肺主氣而司呼吸,腎藏精主納氣以維持呼吸深度。肺主氣、腎納氣的共同作用維持著人體正常的呼吸功能,即“陰陽相交,呼吸乃和”。且IPF多發(fā)生在中老年人,隨著年齡增長,腎氣漸衰,腎不納氣,則致呼吸表淺,動(dòng)則加重[8]。且腎精匱乏,不能上滋于肺,肺體失于濡潤,進(jìn)而可導(dǎo)致肺葉痿弱不用。依《醫(yī)門法律》言:“肺痿者……總由腎中津液不輸于肺,肺失所養(yǎng),轉(zhuǎn)枯轉(zhuǎn)燥,然后成之?！爆F(xiàn)代研究亦表明,中醫(yī)的腎與人體生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌(下丘腦—垂體—腎上腺軸)、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制等相關(guān)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),腎虛時(shí)下丘腦—垂體—腎上腺軸呈多水平紊亂及免疫平衡被打破,能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖和分化,促進(jìn)肺纖維化發(fā)生[9]。

2.2 病因之發(fā)始于肺熱

《黃帝內(nèi)經(jīng)》在痿證的發(fā)病上提出:“五臟因肺熱葉焦,發(fā)為痿?！泵鞔鷱埦霸馈额惤?jīng)》研究《素問·痿論篇》總結(jié)出:“肺痿者,皮毛痿也。蓋熱乘肺金,在內(nèi)則為葉焦,在外則皮毛虛弱而為急薄?！贝搜詿嵋趦?nèi),煎灼肺之津液或迫津外泄,而致肺津耗損,肺葉失于濡養(yǎng),故葉焦不用而痿。而又肺主一身之皮毛,肺熱津虧,肌膚皮毛失潤,則皮毛先痿而為肺鳴?！夺t(yī)宗金鑒》曰:“肺熱而干痿,則清肅之令不行,水精四布失度,脾氣雖散精,精液上歸于肺,而肺不能自滋其干,亦不能內(nèi)灑陳于臟腑,外輸精于皮毛也。其精液留存胸中,得熱煎熬,變?yōu)橄涯?侵肺作咳,唾而不已,故干者自干,唾者自唾,愈唾愈干,痿病成矣?！贝酥赋龇螣岫騻?津亡而損肺,肺失于宣發(fā)肅降,津液失布則肺痿自成。

翟華強(qiáng)等[10]認(rèn)為本病病機(jī)可概括為“火毒傷氣于前,痰瘀阻絡(luò)在后”,虛、熱、痰、瘀四種致病因素在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中均起著重要作用,病理演變?yōu)闊帷摗怠?。呂曉東等[11]認(rèn)為本病總以陰虛為本,且貫穿疾病始終,素體陰虛,感邪易化肺熱,其中肺熱有陰虛、燥熱、痰熱、毒熱和肺冷陰虛之別。殷明偉等[12]概括IPF病機(jī)以火熱為標(biāo),肺腎陰虛為本,且屬本虛標(biāo)實(shí)證,其病位在肺,并與腎關(guān)系密切。蘇鳳哲[13]認(rèn)為肺熱陰傷為肺痿發(fā)病的主要病機(jī),素體陰虛或熱病疾患、久病傷陰,可致肺陰虛,發(fā)為虛熱肺痿。

2.3 病機(jī)之變?cè)谟诜螣?/h3>

基于“肺熱論”及本病病理機(jī)制表現(xiàn),本病病機(jī)可從“熱(火)、炎、毒”論,且代表了肺熱的各個(gè)不同程度。

2.3.1 從“熱(火)”論 肺熱陰虛是本病的始發(fā)病機(jī)。在《中醫(yī)基礎(chǔ)理論》中,火熱之邪是同時(shí)論述的,“熱”是指肺熱不甚,“火”指肺熱較甚,二者存在程度輕重上的區(qū)別,熱邪可聚而成火,使熱更甚。當(dāng)今環(huán)境下,引發(fā)患者外感或內(nèi)發(fā)之熱的因素有很多,主要為素體虧虛,或起居不慎,復(fù)感外邪,外邪入里化熱;或由于全球氣溫變暖,則熱淫所勝,易夾他邪侵犯于人;或臨床上激素等屬溫燥之品的濫用;或中老年人基于對(duì)養(yǎng)生的追求,選擇進(jìn)補(bǔ)以求養(yǎng)身體、除病恙、抗衰老,然補(bǔ)亦化火生熱;或情志不舒,氣郁化火,他臟之熱上蒸于肺。在本病病因上,已闡明肺臟被熱所擾,熱邪損及陰液,漸致肺葉如草木之萎而不榮,發(fā)而為痿,亦如《素問·痿論篇》言“肺者,臟之長也,為心之蓋也,有所失亡,所求不得,則發(fā)肺鳴,鳴則肺熱葉焦”。

然《金匱要略》亦提出“重亡津液”的虛熱致痿論,一切可致肺陰虧損的病因,均可致虛熱熏蒸肺臟,肺燥津枯,如“問曰:熱在上焦者,因咳為肺痿。肺痿之病,從何得之?師曰:或從汗出,或從嘔吐,或從消渴,小便利數(shù),或從便難,又被快藥下利,重亡津液,故得之”。陰虛則內(nèi)熱,熱必傷陰,故肺熱與陰虛相間而現(xiàn),相互影響。陰愈虛而火愈旺,熏灼肺臟,化生一派肺熱津虧之象。可見肺熱陰虛是本病的始發(fā)病機(jī),此也正依《醫(yī)宗金鑒》概括肺痿病機(jī)病性為:“肺痿得之于熱亡津液,虛邪也,故脈數(shù)而虛?！?/p>

痰濁、瘀血是本病重要病理產(chǎn)物。本病在慢性遷移期,往往兼夾痰濁、瘀血,痰濁、瘀血既是本病基本病理產(chǎn)物,又是促使本病加重的致病因素。而肺熱陰虛又直接或間接導(dǎo)致了二者的形成。熱邪煎灼津液結(jié)聚成痰,或津虧漸致氣虛,肺氣虛無力推動(dòng)津液運(yùn)行,則津停而成痰。因“肺為儲(chǔ)痰之器”,故痰一旦生成便會(huì)停滯于肺臟之中,肺系疾病大多可生痰濁,而IPF產(chǎn)生的痰濁可深伏凝結(jié)痹阻于肺絡(luò)之中。瘀血是IPF發(fā)展過程中的必然結(jié)果。肺朝百脈主治節(jié),又“氣為血之帥”,肺氣虛則運(yùn)血無力而致瘀血;或“伏火郁蒸血液,血被煎熬成瘀”,又因津血同源,津液耗損致血液濃稠,血行失于流暢,瘀血內(nèi)生。痰瘀乘肺,壅塞氣道,則發(fā)咳逆喘促,且痰瘀互結(jié)于肺,也可加重肺熱病機(jī)格局,使得疾病纏綿難愈或惡化。

2.3.2 從“炎”論 本病急性加重期多從“炎”論?！把住?火盛陽也,指肺熱熾盛。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中指炎癥,是人體對(duì)各種刺激產(chǎn)生的局部紅、腫、熱、痛和功能障礙的病理反應(yīng),也是損傷、抗損傷和修復(fù)的動(dòng)態(tài)過程。IPF呈隱匿起病,漸進(jìn)性加重,屬慢性炎癥,故其修復(fù)過程有較明顯的成纖維細(xì)胞增生[14]。而肺泡上皮的反復(fù)微小損傷又可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷移,直接推動(dòng)了肺纖維化的進(jìn)程。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降,不足以抵御外邪時(shí),則可導(dǎo)致本病的急性加重,如《素問遺篇·刺法論》言:“真氣不正,故有邪干。”《醫(yī)法圓通》曰:“人不能保全身內(nèi)之真氣,則疾病叢生。疾病者何?邪為之也。邪氣之來,無論內(nèi)邪外邪,皆是阻隔天地之真氣,不與人身之真氣相合,身即不安,故曰病?！庇嗅t(yī)者指出,IPF患者乃陰虛之體,故本病患者素體有虛熱潛伏,一遇外感六淫,易從陽絡(luò)中虛熱而火化。因此在急性發(fā)作期,患者臨床可見氣逆喘促、干咳無痰、口干咽燥、形體消瘦、皮毛干枯、舌紅乏津、脈虛數(shù)等肺熱陰傷之象;亦可見咳吐濁唾涎沫、痰黃、舌紅、苔黃膩、脈滑數(shù)等痰熱陰傷之象;還可見高熱喘息、干咳無痰、舌紅苔燥、脈洪數(shù)等毒熱陰傷之象[11]。

2.3.3 從“毒”論 毒邪引發(fā)本病,則病癥危重、遷延難愈。毒為邪之極,各種邪氣亢盛到極致,都可成毒邪[15],因而熱郁日久則成熱毒,“毒”指肺熱極盛,是肺纖維化生成的重要環(huán)節(jié),如張從正《儒門事親》曰:“峻熱有毒之藥物,若服之,則形成肺痿?！倍緹巅帐?蔽肺氣,凝脈血,則津凝為痰,血滯為瘀,痰瘀膠結(jié),蘊(yùn)結(jié)日久痰毒、瘀毒可成。盧緒香等[16]認(rèn)為毒邪與痰、瘀相互搏結(jié),致肺氣不足、氣機(jī)不利,發(fā)為本病。由于久病入絡(luò),且肺絡(luò)細(xì)窄、數(shù)量繁多,易滯易瘀,故患病日久,遷延反復(fù),痰、瘀、熱、毒阻于肺絡(luò),肺絡(luò)運(yùn)行功能障礙而痹塞不通。然痰瘀熱毒交阻,亦可使氣血運(yùn)行失暢,從而反向促使痰熱瘀毒的生成,這種雙向的惡性循環(huán)無疑會(huì)加重本病的疾病進(jìn)展。有研究表明,過量氧自由基可說是機(jī)體的“內(nèi)源性之毒”,氧自由基增多,使機(jī)體內(nèi)氧化/抗氧化體系失衡,誘發(fā)肺組織細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化,致細(xì)胞損傷,從而啟動(dòng)肺纖維化前的炎癥反應(yīng)。且現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),氧自由基在激活中性粒細(xì)胞的同時(shí),也可合成分泌炎性因子,激活成纖維細(xì)胞生成,使纖維沉積,最終導(dǎo)致肺纖維化形成[17]。

3 以“清熱”論治IPF

清者,即清其熱也,肺熱宜清,故本病治以“清”法為主?；凇胺螣帷痹诒静〔C(jī)轉(zhuǎn)變中長期存在,且熱傷津,故治療本病時(shí)清熱養(yǎng)陰需貫穿全過程,基本治療原則為清熱養(yǎng)陰,解毒通絡(luò),筆者自擬清肺抗纖方用以治療本病。

3.1 清肺抗纖方的組成

生地黃30 g、敗醬草30 g、黃芩12 g、桑白皮9 g、地骨皮9 g、炙麻黃9 g、炒杏仁9 g、葶藶子18 g、陳皮12 g、浙貝母12 g、金銀花30 g、連翹9 g、地龍24 g、僵蠶18 g、生甘草6 g。本方以敗醬草[18]和生地黃為君藥,敗醬草始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,為黃花敗醬或白花敗醬的干燥全草[19]。其性微寒,味苦、辛,有清熱解毒、活血通絡(luò)的功效,可阻止熱毒與痰濁、瘀血的膠著?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),敗醬草不僅能抑制多種細(xì)菌的合成,并有抗病毒作用,能有效阻止病毒的蔓延,可治療感冒、流行性感冒、急性化膿性扁桃體炎、肺炎等呼吸道疾病[20]。亦有研究發(fā)現(xiàn),白花敗醬和黃花敗醬提取物均可清除體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物,減輕機(jī)體的過氧化損傷,具有明顯的抗氧化作用[21]。生地黃味甘苦而性寒,功能為清熱養(yǎng)陰,壯水生津。可用于治療陰虛內(nèi)熱、虛熱煩渴、發(fā)斑發(fā)疹等多種熱性疾患。現(xiàn)代研究表明生地具有抑制體溫中樞,降低體溫的作用[22]。而且有研究發(fā)現(xiàn)生地黃的不同溶劑提取物均具有抗氧化活性,隨著質(zhì)量濃度的增加,其抗氧化活性不斷增強(qiáng),當(dāng)質(zhì)量濃度達(dá)到一定值時(shí)抗氧化活性趨于穩(wěn)定[23]。黃芩、金銀花、連翹,清上焦肺熱為臣藥,且不少研究發(fā)現(xiàn),黃芩、金銀花提取物中的黃酮類化合物,連翹提取物中的苯乙醇苷類化合物均為抗氧化活性成分之一,具有抗氧化應(yīng)激作用[24-26]。君臣配合運(yùn)用,有效切斷致病源頭,并從根本上阻斷痰熱和瘀血的形成。方中佐以麻黃瀉衛(wèi)郁、去邪熱氣,止咳逆上氣;浙貝清熱化痰,桑白皮瀉肺熱而退火邪,還可增強(qiáng)葶藶子瀉肺平喘之功;地骨皮涼血、清肺火;地龍、僵蠶同用,具有通絡(luò)的功效,且地龍還可清熱平喘,僵蠶可用以化痰散結(jié);杏仁降氣止咳,陳皮調(diào)理肺之氣機(jī);甘草調(diào)和諸藥為使。在常規(guī)治療本病的基礎(chǔ)上用此方劑治療,患者的動(dòng)脈血?dú)?、肺功能、癥狀積分改善明顯優(yōu)于單純常規(guī)治療,臨床療效確切。

3.2 臨證加減

伴有表證者,加荊芥、防風(fēng)、蟬蛻等;久咳而干咳無痰者,去浙貝,加五味子、訶子等;痰多難咯者,浙貝加量,再加半夏、川貝、天竺黃等;伴有血瘀者,加丹參、牡丹皮、莪術(shù)等;口干明顯者,生地加量,再加沙參、百合等;伴心慌者,去麻黃;大便干結(jié)者,加石膏、玄參等。且臨床治療本病時(shí),切忌見喘即補(bǔ),因補(bǔ)易化火生熱,從而可加重肺熱陰虛的程度,使病情膠著不解,此時(shí)可加用蜜枇杷葉、蜜紫菀、蜜冬花等,以清肺止咳、潤肺平喘。同時(shí)治療本病,不可拘泥一方一藥,要根據(jù)患者臨床癥狀合理地辨證論治本病。

4 驗(yàn)案舉隅

患者,男,62歲,2021年1月15日初診。主訴:反復(fù)咳嗽3年,加重伴憋喘1周?；颊呖人苑磸?fù)發(fā)作3年,呈季節(jié)性發(fā)作,秋冬季加重。1周前無明顯誘因,咳嗽加重,伴憋喘,咯黃白痰,無發(fā)熱,于社區(qū)門診治療,上述癥狀未見明顯緩解?，F(xiàn)癥見:咳嗽,憋喘,動(dòng)則加重,痰多,色黃、白相間,質(zhì)粘,不易咳出,咽部黏膩感,胸悶,無胸痛、心慌,納眠可,二便調(diào)。舌紅,苔薄黃,脈弦滑。既往慢性支氣管炎病史3年。輔助檢查:2021-01-15,胸部CT:雙肺纖維化并感染。診斷:肺間質(zhì)纖維化;中醫(yī)診斷:肺痹(熱毒壅肺證)。治法:清熱解毒,化痰止咳平喘。處方:敗醬草30 g、生地黃30 g、金銀花30 g、連翹9 g、黃芩12 g、桑白皮6 g、地骨皮12 g、杏仁9 g、桔梗6 g、浙貝母12 g、天竺黃12 g、僵蠶18 g、炙麻黃9 g、葶藶子18 g、生甘草6 g。7劑,每日1劑,水煎服,分早晚溫服。

二診:2021年1月22日。患者自訴咳嗽、憋喘減輕,痰量減少,仍咳少量白黏痰,口干渴,心慌、心煩,納眠可,二便調(diào)。舌紅,苔薄白,脈弦滑。予前方去麻黃,生地黃加量為36 g,加沙參12 g、麥冬15 g、百合24 g。7劑,每日1劑,水煎服,分早晚溫服。

三診:2021年1月29日。上述癥狀明顯緩解,暫無明顯不適?；颊哂笳{(diào)理,每7日規(guī)律于門診復(fù)診,繼以清熱解毒,養(yǎng)陰生津?yàn)橹蝿t治療。2021年10月10日患者復(fù)查胸部CT示肺纖維化基本逆轉(zhuǎn)。此實(shí)屬臨床罕見病例。

按 患者老年男性,既往慢性支氣管炎病史3年,平素咳嗽反復(fù)發(fā)作,久病多虛,且考慮患者年老,肺腎兩虛,外加起居不慎或過度疲勞,外邪侵襲,入里化熱,熱邪內(nèi)干于肺,使肺失于宣降,肺臟祛邪外達(dá)發(fā)為咳嗽。熱灼津生痰,故患者痰多難咳、質(zhì)黏、色黃白相間。痰熱郁阻肺絡(luò)、肺臟痹塞不通,而見憋喘、胸悶,又腎虛而不得納氣,故憋喘動(dòng)則加重。舌紅、苔薄黃,脈弦滑亦為熱毒壅肺之象,此型多見于本病急性加重期,故治當(dāng)清熱解毒、化痰止咳平喘,方用清肺抗纖方加減。諸藥共用,以清上焦肺熱,滋肺之陰津,解郁阻肺絡(luò)之痰濁、熱毒,以期除病邪、通肺痹、止喘嗽。因本病為慢性進(jìn)展性疾病,故囑患者平素避風(fēng)寒、調(diào)飲食、適勞逸、避免感染加重本病進(jìn)程。

5 結(jié)語

IPF作為肺系難治性疾病之一,近些年一直是各醫(yī)家研究的熱門,中醫(yī)辨證論治本病取得了一定的成果,顯示出了良好的發(fā)展前景。本文認(rèn)為肺熱在本病的病情進(jìn)展中起著舉足輕重的作用,治療上巧妙應(yīng)用敗醬草、生地黃等中藥,可抗炎、抗病毒、抗氧化應(yīng)激,從源頭上阻斷肺纖維化的進(jìn)程。且清肺抗纖方的運(yùn)用,提高了患者的生存質(zhì)量,延緩了病情的進(jìn)展,值得臨床推廣運(yùn)用。