方莎莎 陳潔 范瑞明

1 病例報(bào)告患者男，21歲。因“突發(fā)腹痛1 d，四肢抽搐、干嘔10余小時(shí)”于2018-11-16入院。1 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹痛，為左上腹針扎樣疼痛，持續(xù)約15 min后自行好轉(zhuǎn)，發(fā)作2次。10 h前出現(xiàn)四肢不自主抖動(dòng)，伴發(fā)熱，于學(xué)校衛(wèi)生院量體溫38.4℃，口服對(duì)乙酰氨基酚后出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐水樣物，后意識(shí)喪失，持續(xù)約1 h，遂就診作者醫(yī)院急診。意識(shí)逐漸恢復(fù)，并開(kāi)始出現(xiàn)腹部抽搐，自覺(jué)腹部抽搐帶動(dòng)四肢抽動(dòng)，伴畏光、頭暈、視物旋轉(zhuǎn)、惡心、干嘔、步態(tài)不穩(wěn)。急診予以地西泮10 mg靜脈注射后訴腹部抽搐較前緩解，仍有嘔心干嘔，急診以“四肢抽搐原因待查”收入院。給予抗病毒、補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡等治療，腹部抽搐未有好轉(zhuǎn)，經(jīng)相關(guān)科室會(huì)診排除狂犬病后轉(zhuǎn)入神經(jīng)科。既往體健，7年前有被狗咬傷史并注射狂犬疫苗，余無(wú)特殊。入院查體：體溫37.1℃，脈搏88次/min，呼吸20次/min，血壓147/93 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，心、肺、腹查體未見(jiàn)明顯異常；意識(shí)清楚，言語(yǔ)不流利，查體欠合作，對(duì)答切題，高級(jí)認(rèn)知功能正常；雙瞳圓形等大，直徑約3.0 mm，對(duì)光敏感，雙眼球各向活動(dòng)可，無(wú)復(fù)視及眼震；粗測(cè)聽(tīng)力正常；雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱等深，口角無(wú)歪斜，伸舌居中，頸軟，腦膜刺激征(-)，四肢肌張力正常，雙上肢肌力3+級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，刺痛感覺(jué)對(duì)稱存在，腱反射正常，病理征未引出。顱腦MRI、頸椎MRI、胸椎MRI、顱腦CT、胸部CT、全腹部CT、常規(guī)腦電圖、動(dòng)態(tài)腦電圖、心電圖檢查結(jié)果未見(jiàn)異常。甲狀腺彩超檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常。生殖系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)彩超未見(jiàn)雙側(cè)睪丸、附睪、雙腎、前列腺異常。第一次腰椎穿刺腦脊液檢查(2018-11-16)：顱內(nèi)壓70 mmH2O(1mmH2O=0.0098 kPa)，腦脊液清亮，蛋白415 mg/L(參考值：200～400 mg/L)，腦脊液常規(guī)、新型隱球菌涂片、抗酸桿菌涂片陰性。第二次腰椎穿刺(2018-11-20)：顱內(nèi)壓100 mmH2O，腦脊液清亮，腦脊液生化、常規(guī)、新型隱球菌涂片、抗酸桿菌涂片陰性。血常規(guī)、凝血功能、腎功能+電解質(zhì)、肝功能全套、心肌酶全套、尿液檢查、傳染病篩查三項(xiàng)、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核抗體譜、抗核抗體、病毒四項(xiàng)、病毒四項(xiàng)(外送)、男性腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺全套、凝血功能、血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功、心肌酶未見(jiàn)異常。血清及腦脊液神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤抗體系列：血清抗 Amphiphysin、Yo抗體均陽(yáng)性。血清及腦脊液自身免疫性腦炎抗體系列檢測(cè)結(jié)果為陰性。診斷：抗Amphiphysin、Yo抗體陽(yáng)性副腫瘤綜合征。給予大劑量甲強(qiáng)龍沖擊(1000 mg，1次/d，×5 d；500 mg×3 d；250 mg×3 d；120 mg×3 d；改口服潑尼松片120 mg)及免疫球蛋白〔2.5 mg/(kg·d)，1次/d，×5 d〕治療。癥狀消失后出院，囑其每周減5 mg，減至15 mg時(shí)維持半年，1年后于我院隨診甲狀腺、泌尿系彩超及腹部彩超、睪丸彩超未發(fā)現(xiàn)異常，胸部CT提示前縱隔占位性病變，抽胸水及行電視輔助胸腔鏡手術(shù)右側(cè)全胸膜腔粘連松解+右上肺楔形切除+右下肺楔形切除+肺修補(bǔ)+胸腔閉式引流術(shù)后明確診斷右上肺及右下肺結(jié)核球、右側(cè)結(jié)核性胸膜炎、雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核。

2 討論神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndromes，PNS)為一種極為罕見(jiàn)的、能影響整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫疾病，其中90%以上的患者患有相關(guān)癌癥[1]。導(dǎo)致PNS的腫瘤常常隱匿，故早期識(shí)別PNS極為困難，抗體檢測(cè)是診斷該類(lèi)疾病的主要手段，且有一定假陰性率[2]?？笰mphiphysin抗體是具有內(nèi)吞作用的神經(jīng)末梢蛋白突觸囊泡蛋白，與周?chē)窠?jīng)病變、小腦綜合征、僵人綜合征(SPS)、乳腺癌、結(jié)腸癌、小細(xì)胞肺癌、進(jìn)行性腦脊髓炎伴僵直、肌陣攣、胸腺瘤和淋巴的惡性腫瘤等疾病有關(guān)[3]?？筜o抗體常見(jiàn)于副腫瘤性小腦變性、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌或卵巢癌，女性多見(jiàn)，其臨床特征是進(jìn)行性的小腦共濟(jì)失調(diào)[4]。根據(jù)2004年診斷標(biāo)準(zhǔn)，若檢測(cè)到特征性抗體，即使未發(fā)現(xiàn)腫瘤也可診斷明確的PNS。該例患者符合僵人綜合征和副腫瘤性小腦變性重疊類(lèi)型。

目前針對(duì)PNS的治療尚無(wú)明確指南及方案推薦，多數(shù)病例報(bào)告及文獻(xiàn)推薦使用皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或免疫球蛋白和/或利妥昔單抗治療，效果因人而異。PNS患者抗Yo、Hu抗體陽(yáng)性多見(jiàn)，其與抗Amphiphysin抗體同時(shí)陽(yáng)性者極為少見(jiàn)。抗Amphiphysin抗體對(duì)γ氨基丁酸(GABA)信號(hào)傳導(dǎo)有直接影響，可降低GABA的抑制作用[5]。PNS臨床表現(xiàn)多樣且無(wú)特異性，故誤診率高。本例開(kāi)始考慮為癔癥可能，后因出現(xiàn)意識(shí)障礙及發(fā)現(xiàn)腦脊液蛋白質(zhì)異常，遂進(jìn)一步完善副腫瘤及免疫相關(guān)檢查，最終確診。PNS臨床可表現(xiàn)為肌肉僵硬、肌陣攣、燙傷感覺(jué)障礙或其他感覺(jué)癥狀，主要累及椎旁、腹部和下肢肌肉。痙攣可自發(fā)或由運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)(觸覺(jué)、聽(tīng)覺(jué))和情緒刺激觸發(fā)。在睡眠期間，地西泮和其他GABA激動(dòng)劑能改善癥狀。腦脊液檢測(cè)結(jié)果一般正常[6]。本例患者臨床表現(xiàn)與上述描述相符。血清抗Yo抗體與腫瘤相關(guān)，其與小腦浦肯野細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)蛋白反應(yīng)。這些抗體與細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞表面膜蛋白相互作用，其在體外快速進(jìn)入浦肯野細(xì)胞并導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞于數(shù)天內(nèi)快速死亡。本例患者未表現(xiàn)出抗Yo抗體相關(guān)癥狀，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)有無(wú)原發(fā)性腫瘤疾病的存在。經(jīng)激素治療及免疫球蛋白沖擊治療，出院時(shí)腹部痙攣癥狀好轉(zhuǎn)，亦無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。1年后患者明確診斷肺結(jié)核，考慮于長(zhǎng)期口服激素等藥物導(dǎo)致免疫功能低下及處于結(jié)核高發(fā)地區(qū)有關(guān)。