炎癥性腸病中微小RNA的功能及臨床研究進(jìn)展

朱鵬 覃剛 吳莉莉

炎癥性腸病(inflammatory bowel diseases，IBD)是臨床上常見(jiàn)的慢性胃腸道炎癥性疾病，流行病學(xué)資料顯示在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家地區(qū)IBD的總體發(fā)病率約為0.3%，在我國(guó)部分城市及地區(qū)的IBD發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)，導(dǎo)致了嚴(yán)重的衛(wèi)生及社會(huì)負(fù)擔(dān)[1-3]。IBD主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)兩大類型，就病變范圍而言，UC所致病變僅局限于結(jié)腸，而CD則可累及胃腸道的任何部位。IBD常見(jiàn)的臨床癥狀表現(xiàn)為腹瀉、便血、疼痛等，嚴(yán)重的IBD可能并發(fā)腸道穿孔及梗阻，并可能合并一些腸道外并發(fā)癥且累及多個(gè)重要臟器，如強(qiáng)直性脊柱炎、硬化性膽管炎、結(jié)節(jié)性紅斑等[4]。IBD病程通常遷延不愈，均需要長(zhǎng)期甚至終身治療，未得到有效控制的IBD可增加腸道惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，給患者造成嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)[5]。IBD的致病機(jī)制十分復(fù)雜，腸道的炎癥性免疫應(yīng)答反應(yīng)在致病中發(fā)揮核心作用，其他如遺傳、環(huán)境、感染等因素均可能增高IBD的發(fā)病幾率[6,7]。對(duì)于IBD時(shí)機(jī)體的免疫調(diào)控機(jī)制的深入闡述一直是臨床研究的熱點(diǎn)，也是尋找IBD治療方法的重要突破點(diǎn)。微小RNA(microRNA，miRNA)是僅包含21～23個(gè)核苷酸序列的單鏈RNA分子，miRNA本身并不具有翻譯蛋白質(zhì)功能，其可以直接結(jié)合到特定靶標(biāo)基因的3’-非編碼區(qū)(3’-untranslated regions，3’-UTRs)并抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄及相應(yīng)功能蛋白的翻譯，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體各種生理病理過(guò)程的調(diào)控功能[8]。特定的miRNA可能存在多個(gè)靶基因，而特定的靶基因則可被多個(gè)miRNA調(diào)控，因此miRNA與靶基因之間形成了復(fù)雜的信號(hào)調(diào)控體系。研究顯示，在IBD中存在多種miRNA的表達(dá)異常，這些miRNA并通過(guò)特定的信號(hào)通路參與對(duì)腸道炎癥免疫應(yīng)答的調(diào)控，從而對(duì)IBD的致病及進(jìn)展產(chǎn)生影響[9,10]。隨著分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，miRNA的檢測(cè)也更為便捷，而且檢測(cè)成本也在逐步降低，其作為IBD疾病診斷及預(yù)后無(wú)創(chuàng)評(píng)估指標(biāo)的價(jià)值也逐步得到研究者的重視。此外，基于細(xì)胞及動(dòng)物模型的研究結(jié)果也顯示出靶向特異miRNA的IBD治療方法具有潛在的療效，為開發(fā)更為安全有效的IBD治療新型藥物提供了重要參考。因此，本文對(duì)miRNA在IBD中的功能作用及相關(guān)臨床研究最新進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)要綜述。

1 miRNA參與IBD的致病調(diào)節(jié)

腸道組織的炎癥性免疫應(yīng)答反應(yīng)在IBD的致病中發(fā)揮核心作用，同時(shí)免疫炎性反應(yīng)也受到多方面因素調(diào)節(jié)，不同的免疫細(xì)胞因子在其中形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及信號(hào)通路[11]。人體內(nèi)miRNA分布廣泛，研究顯示，特異性的miRNA通過(guò)影響特定靶基因的表達(dá)參與了IBD時(shí)的機(jī)體免疫及炎癥應(yīng)答，從影響IBD的致病及進(jìn)展過(guò)程[12]。一方面，miRNA參與了CD的致病過(guò)程，如Mohammadi等[13]研究使用mRNA芯片檢測(cè)了IBD患者(n=120)外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中共計(jì)74種miRNA的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，與健康對(duì)照相比，CD患者存在10種miRNA表達(dá)升高；與UC患者相比，CD患者存在7種miRNA表達(dá)升高，其中升高最為顯著的是miRNA-874-3p。既往的研究也顯示，miRNA-874-3p的直接靶向調(diào)控基因是自噬相關(guān)樣-16-L1(autophagy related 16-like 1，ATG16L1)基因，ATG16L1基因及其編碼的自噬相關(guān)蛋白16-1能夠參與多個(gè)炎癥相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控，從而對(duì)CD的致病發(fā)揮重要的調(diào)控功能[14-16]。Zhao等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，CD患者的結(jié)腸炎癥組織中的miRNA-124表達(dá)程度存在異常升高，且與芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)蛋白的表達(dá)水平存在負(fù)相關(guān)?；贑aco-2及HT-29細(xì)胞的功能實(shí)驗(yàn)顯示，miRNA-124可以直接靶向結(jié)合到AHR的3-UTR，從而抑制AHR(AHR可與特異配體結(jié)合后啟動(dòng)腸道炎癥應(yīng)答通路)的表達(dá)，并對(duì)腸道炎性因子的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，促進(jìn)CD發(fā)生[17,18]。Lin等[19]研究也顯示，CD患者發(fā)生炎癥的腸道組織中的miRNA-143表達(dá)顯著升高，而ATG2B蛋白的表達(dá)則存在顯著降低。熒光素酶分析顯示，miRNA-143可以靶向結(jié)合自噬相關(guān)蛋白同源體2(autophagy-related protein 2 homolog B，ATG2B)基因的3-UTR，從而抑制ATG2B表達(dá)，干擾腸道上皮細(xì)胞正常的自噬作用，增強(qiáng)腸道組織的局部炎癥。

另一方面，針對(duì)UC的研究也發(fā)現(xiàn)，特異性miRNA的表達(dá)異常與UC的發(fā)生及發(fā)展存在重要的相關(guān)性。相關(guān)的研究方面，如Zhou等[20]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，UC及CD患者的糞便中的miRNA-16-5p表達(dá)水平均顯著升高，而miRNA-21-5p僅在UC患者中升高。生物信息學(xué)軟件分析顯示，6個(gè)靶基因可能是miRNA-16-5p及miRNA-21-5p的下游靶基因，包括PIK3R1、GRB2、SUZ12、NTRK2、Smurf2及WWP1，而這些功能基因及其表達(dá)的功能蛋白則與腸道局部炎癥及腫瘤變性存在重要相關(guān)性。Johnston等[21]基于葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulphate，DSS)誘導(dǎo)的UC小鼠模型的研究顯示，與野生型小鼠相比，敲除miRNA-21表達(dá)的小鼠腸道16S rRNA(反映腸道菌群構(gòu)成差異)表達(dá)存在顯著差異，且更容易發(fā)生腸道菌群紊亂和UC，結(jié)果提示miRNA-21可能通過(guò)影響腸道菌群的定植來(lái)促進(jìn)IBD的發(fā)生。功能分析顯示，miRNA-21主要可以通過(guò)調(diào)節(jié)PTEN/NF-κB信號(hào)通路表達(dá)來(lái)影響腸道炎性反應(yīng)及細(xì)菌的定植，從而發(fā)揮上述功能作用。而Hou等[22]也發(fā)現(xiàn)，DSS誘導(dǎo)的UC小鼠模型的miRNA-155表達(dá)顯著升高，而miRNA-155的靶標(biāo)基因Est-1表達(dá)則顯著降低，增強(qiáng)miRNA-155的表達(dá)可加重UC癥狀及結(jié)腸炎癥。同時(shí)，此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎性組織中IL-23/17/6等Th17相關(guān)炎性細(xì)胞因子和Th17細(xì)胞均顯著增多，提示了miRNA-155可能靶向抑制Est-1表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)IL-23/17/6相關(guān)的Th17細(xì)胞通路，從而誘導(dǎo)UC的發(fā)生。流行病學(xué)資料也顯示，UC及CD均是腸道惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素，腸道長(zhǎng)時(shí)間的慢性炎癥損害與惡性腫瘤的發(fā)生存在重要聯(lián)系，但是UC及CD患者進(jìn)展為腸癌的相關(guān)機(jī)制目前仍未完全闡明，miRNA在其中的作用也仍不清楚，現(xiàn)有的研究也只是基于某個(gè)單一信號(hào)通路的表達(dá)異常來(lái)嘗試解釋IBD與腸道惡性腫瘤之間的關(guān)系[23]。相關(guān)的研究方面，如Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與正常結(jié)腸組織相比，IBD相關(guān)結(jié)腸癌小鼠模型模型及人類結(jié)腸癌組織的癌組織中miR-29a-5p表達(dá)程度顯著升高，并伴隨著IL-6及STAT3激活。因此，研究者認(rèn)為miR-29a-5p/STAT3信號(hào)軸可能在炎癥相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，miR-29a-5p/STAT3正反饋環(huán)路可能放大炎癥作用，這一作用主要是通過(guò)抑制DNA羥甲基化酶10-11轉(zhuǎn)位蛋白(TET)的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)，并最終導(dǎo)致IBD相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生。Liu等[25]基于小鼠動(dòng)物模型的研究也顯示，UC小鼠的腸道組織中miRNA-155的表達(dá)顯著升高，同時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)蛋白表達(dá)則顯著降低，功能分析顯示HIF-1α是miRNA-155的靶向調(diào)控蛋白。此外，有大量的研究也顯示HIF-1α在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生中有著重要的調(diào)控作用，miRNA-155也通過(guò)對(duì)HIF-1α表達(dá)的影響來(lái)參與UC向結(jié)直腸癌的進(jìn)展[26-28]。

上述研究結(jié)果均提示了特異的miRNA通過(guò)特定的調(diào)控途徑參與了IBD的致病及進(jìn)展，然而目前的研究方法仍僅能從較為片面(針對(duì)單個(gè)或數(shù)個(gè)miRNA)的角度反映miRNA在IBD中的功能，但是參與腸道炎癥調(diào)控的分子通常都是以復(fù)雜的信號(hào)通路及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的形式來(lái)發(fā)揮相應(yīng)的作用，在這方面的研究方法及證據(jù)還較為匱乏[29]。下步還需更深入的研究和更豐富的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步闡釋多類miRNA相關(guān)的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在IBD中的作用機(jī)制。

2 miRNA用于IBD的診斷評(píng)估價(jià)值

消化道內(nèi)鏡及基于腸鏡的腸道活組織檢查仍是臨床上診斷IBD的金標(biāo)準(zhǔn)，但腸鏡檢查屬于侵入性操作，作較為復(fù)雜，且對(duì)設(shè)備、操作人員有一定要求，不便于在大規(guī)模人群中進(jìn)行篩查診斷，且部分患者(如高齡、病變位置較高、腹腔感染、腸粘連等)無(wú)法耐受檢查，限制了內(nèi)鏡在IBD診斷評(píng)估中的應(yīng)用[30,31]。無(wú)創(chuàng)生物學(xué)指標(biāo)具有檢測(cè)方便且易于重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，其在IBD的篩查診斷中具有特殊的臨床價(jià)值。但是目前臨床上并沒(méi)有用于診斷及評(píng)估IBD較為可靠的無(wú)創(chuàng)生物學(xué)指標(biāo)，學(xué)者也一直在探索準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)生物學(xué)指標(biāo)來(lái)用于IBD的診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷?；谔禺愋詍iRNA在IBD相關(guān)炎癥病變中的存在重要調(diào)控作用及表達(dá)異常，將其應(yīng)用于IBD的臨床診斷評(píng)估也得到了研究者的關(guān)注[32]。

一方面，大量的數(shù)據(jù)顯示，特異miRNA的表達(dá)水平與IBD患者的疾病嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性，其可能作為IBD嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)。如Ji等[33]研究納入117例IBD患者(UC，66例；CD，51例)，患者糞便中的特異性miRNA表達(dá)程度與IBD的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。在活動(dòng)性UC患者中，miRNA-1226、miRNA-548ab、miRNA-515-5p的表達(dá)水平與潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)指數(shù)(ulcerative colitis activity index，UCAI)呈負(fù)相關(guān)；在活動(dòng)性CD患者中，miRNA-1226、miRN-548ab及miRNA-515-5p的表達(dá)水平與克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(Crohn’s disease activity index，CDAI)呈顯著負(fù)相關(guān)。研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，在給與相應(yīng)的藥物治療及疾病嚴(yán)重程度得到改善后，上述特異性miRNA的表達(dá)可以得到升高。而Guo等[34]研究也發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，IBD患者(包含5例CD及3例UC患者)腸道炎性組織中的miRNA-7-5p表達(dá)存在顯著升高，而三葉肽因子(trefoil factor 3，TFF3)表達(dá)則顯著降低，且miRNA-7-5p表達(dá)程度與IBD患者腸道炎癥嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)。同時(shí)研究者還在體外細(xì)胞模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，得到了相似的結(jié)果，TFF3本身是具有腸道黏膜保護(hù)作用，在IBD時(shí)TFF3的表達(dá)程度降低也加重了腸道的炎癥損害。Feng等[35]研究顯示，UC患者中存在顯著的miRNA-146a表達(dá)降低，且重度UC患者miRNA-146a降低最為顯著，且miRNA-146a降低程度與多種炎性因子如NF-κB、C-反應(yīng)蛋白、IL-1β、IL-6及TNF-α表達(dá)升高存在顯著相關(guān)性。此外，低miRNA-164a表達(dá)的UC患者DAI評(píng)分更高，癥狀嚴(yán)重程度及內(nèi)鏡下炎癥評(píng)分更高。

另一方面，特異性miRNA在用于IBD的臨床診斷中具有重要的價(jià)值。如Sun等[36]針對(duì)CD患者(n=66)的研究顯示，與緩解期CD患者及健康對(duì)照相比，活動(dòng)期CD患者血漿miRNA-125a表達(dá)顯著降低，miRNA-125a用于區(qū)別診斷活動(dòng)期CD與緩解期CD的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.854，區(qū)別活動(dòng)期CD與健康對(duì)照的AUC為0.780，此外，研究還發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期CD患者的血漿miRNA-125a水平與反映炎癥和疾病嚴(yán)重程度的C-反應(yīng)蛋白、血沉(ESR)、CDAI、IL-17及TNF-α等呈負(fù)相關(guān)，且藥物治療3個(gè)月后獲得臨床緩解的活動(dòng)期CD患者基線miRNA-125a水平更高。Netz等[37]探討了血漿miRNA指標(biāo)用于區(qū)別CD及UC的臨床診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，CD患者的miRNA-598及miRNA-642顯著高于UC患者，miRNA-598聯(lián)合miRNA-642區(qū)別診斷CD及UC的AUC可達(dá)0.75。Ji等[38]研究顯示，與健康對(duì)照相比，UC患者外周血中的miRNA-148表達(dá)存在顯著升高，而且miRNA-148水平與患者血清C-反應(yīng)蛋白及血沉存在顯著的相關(guān)性。ROC分析顯示，miRNA-148水平診斷UC的AUC可達(dá)0.837(P=0.008,95%CI：0.748～0.925)，診斷靈敏度可達(dá)86.9%，特異度可達(dá)91.5%。而且miRNA-148聯(lián)合CRP及ESR診斷活動(dòng)性UC的準(zhǔn)確度較單項(xiàng)指標(biāo)更高。Schonauen等[39]的研究建立了2個(gè)獨(dú)立的IBD患者隊(duì)列，在檢測(cè)隊(duì)列中，miRNA-223用于診斷活動(dòng)性IBD的AUC可達(dá)0.88，用于診斷活動(dòng)UC的AUC為0.93，用于診斷活動(dòng)CD的AUC為0.86，同時(shí)研究者也在驗(yàn)證隊(duì)列中對(duì)miRNA-223的診斷價(jià)值進(jìn)行了證實(shí)。葉玉蘭等[40]研究也發(fā)現(xiàn)，IBD患者腸黏膜組中的miRNA-155表達(dá)水平顯著高于健康對(duì)照，且UC患者的miRNA-155表達(dá)程度高于CD患者，腸黏膜miRNA-155診斷IBD的AUC可達(dá)0.83(95%CI：0.679～0.986)，診斷特異度為0.786，靈敏度為0.684，提示miRNA-155在用于IBD診斷具有一定的價(jià)值。Chen等[41]的研究也發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，CD及UC患者血清中miRNA-146b-5p的表達(dá)分別增高2.87及2.72倍，研究者還建立了針對(duì)CD患者的內(nèi)鏡下炎癥活動(dòng)程度預(yù)測(cè)模型(僅包含miRNA-146b-5p及PLT兩項(xiàng)指標(biāo))，模型用于預(yù)測(cè)CD患者腸道炎癥程度的AUC可達(dá)0.869，高于血清CRP的AUC(0.680)。此外，也有學(xué)者關(guān)注了唾液中特異性miRNA與IBD的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在CD患者的唾液中miRNA101的表達(dá)存在升高，而UC患者唾液中miRNA-21、miRNA-31及miRNA-142-3p表達(dá)存在升高，研究者認(rèn)為唾液中特異性miRNA可能作為CD及UC的潛在診斷標(biāo)志物[42]。但是唾液中miRNA的表達(dá)容易受到多種因素，如口腔及牙齒疾病、鼻咽部疾病、食物等影響，相較于血清學(xué)指標(biāo)可能應(yīng)用價(jià)值不高。

上述研究結(jié)果均提示了特異性miRNA用于IBD的臨床診斷具有較好的價(jià)值，尤其是部分指標(biāo)能夠發(fā)揮區(qū)別診斷UC及CD的作用，為臨床針對(duì)不同類型IBD的鑒別診斷提供了重要參考。此外，研究證據(jù)也顯示了特異性miRNA聯(lián)合多種指標(biāo)(包括多種miRNA)的聯(lián)合模型較單項(xiàng)指標(biāo)在用于IBD的臨床診斷時(shí)具有更高的價(jià)值。但是聯(lián)合模型也存在一定的局限性，主要是可能增加檢測(cè)成本，如何探索更為準(zhǔn)確及合理成本的聯(lián)合模型是下步重點(diǎn)研究的方向。

3 miRNA用于IBD的臨床治療

IBD的治療仍是臨床上的難點(diǎn)，現(xiàn)有的藥物包括氨基水楊酸制劑、激素、免疫抑制劑等存在存在多方面(藥物耐受度、不良反應(yīng)等)問(wèn)題，臨床上一直在探索針對(duì)IBD的新型藥物，從而提高針對(duì)IBD的臨床療效，改善患者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量[43]。由于特異性miRNA在IBD的致病及發(fā)展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，通過(guò)靶向調(diào)控miRNA的方法來(lái)治療IBD也逐漸引起了研究者的重視，也取得了一定的進(jìn)展[44]。然而，由于藥物設(shè)計(jì)、安全性不確定等原因，目前靶向miRNA的治療研究仍僅停留在細(xì)胞及動(dòng)物模型層面，距離臨床驗(yàn)證及實(shí)際應(yīng)用還有一定的距離，還有很多技術(shù)及倫理問(wèn)題需要進(jìn)行探討研究。

在miRNA用于UC治療的相關(guān)研究方面，如Fang等[45]在來(lái)源于UC患者及UC模型小鼠的結(jié)腸炎癥組織中均觀察到miRNA-31-3p(靶標(biāo)基因?yàn)镽hoA基因)的表達(dá)升高，同時(shí)，通過(guò)靶向抑制劑來(lái)抑制NCM460細(xì)胞系中miRNA-31-3p的表達(dá)可以增高TNF-α、CXCL10及CCL2的mRNA的表達(dá)程度，而增高miRNA-31-3p的表達(dá)可以緩解DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥。研究提示，負(fù)載miRNA-31-3p的藥物微粒可能作為IBD治療的潛在方法。Wu等[46]研究也發(fā)現(xiàn)，miRNA-206在UC中有重要的促炎癥作用，其主要通過(guò)抑制A4AR基因的表達(dá)并激活NF-κb信號(hào)來(lái)發(fā)揮促炎癥作用，在UC小鼠模型中，針對(duì)miRNA-206拮抗劑可增高A4AR的表達(dá)，并減弱TNF-α、IL-8、IL-1β等促炎性因子合成，從而緩解UC的炎性反應(yīng)。He等[47]也發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，UC患者的炎性組織及外周PBMC中的miRNA-301a表達(dá)存在顯著升高，miRNA-301a表達(dá)增高可顯著抑制其靶標(biāo)基因SNIP1的表達(dá)，并促進(jìn)TH17細(xì)胞分化，從而加重UC時(shí)的腸道炎癥。研究者也在模型小鼠中證實(shí)，使用miRNA-301a抑制劑可通過(guò)上述途徑減弱炎癥相關(guān)Th17細(xì)胞的分化，從而緩解IBD時(shí)的腸道炎性反應(yīng)，提示了miRNA-301a可能作為IBD治療的潛在靶點(diǎn)。如基于HT29細(xì)胞的體外試驗(yàn)也顯示，增高miRNA-141表達(dá)可以降低CXCL5、MMP-2及MMP-9等，從而抑制磷脂酰肌醇三激酶-絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶(PI3K/AKT)信號(hào)通路(經(jīng)典的細(xì)胞自噬調(diào)控信號(hào)通路)表達(dá)，從而抑制UC的結(jié)腸炎癥活動(dòng)[48]。

在miRNA用于CD的治療相關(guān)研究方面，如Shi等[49]基于三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的CD小鼠模型的研究顯示，模型動(dòng)物腸道炎癥組織中的miRNA-31表達(dá)存在顯著降低，且與IL-25表達(dá)存在顯著負(fù)相關(guān)，而且通過(guò)增強(qiáng)miRNA-31的表達(dá)可通過(guò)抑制IL-25來(lái)影響Th1/Th17細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路功能從而緩解CD動(dòng)物的結(jié)腸炎癥，提示了miRNA-31/IL-25可能作為CD治療的潛在靶點(diǎn)。IL-25也被稱為IL-17E，其本身屬于IL-17超家族，其能夠調(diào)節(jié)2型免疫應(yīng)答反應(yīng)，在結(jié)腸上皮的炎癥應(yīng)答中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，功能實(shí)驗(yàn)也顯示IL-25是miRNA-31的直接調(diào)控靶標(biāo)蛋白[50]。Zhao等[51]的研究顯示，在TNBS誘導(dǎo)的CD小鼠模型腸道炎癥組織中，miRNA-130a-3p表達(dá)存在顯著升高，進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)顯示，miRNA-130a-3p靶向抑制ATG16L1的表達(dá)，從而促進(jìn)NF-Κb相關(guān)信號(hào)通路的激活來(lái)促進(jìn)CD的發(fā)生。而且研究者還發(fā)現(xiàn)，使用特異性miRNA-130a-3p抑制劑能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞相關(guān)自噬作用，從而抑制NLRP3炎癥小體活性，從而改善結(jié)腸炎情況，這也為開發(fā)新的CD靶向藥物提供了重要參考。

上述研究均顯示，靶向特定miRNA的治療方法可能有助于緩解IBD相關(guān)的腸道炎癥，作為IBD治療的可能靶點(diǎn)來(lái)篩選新型的藥物。但是這些研究均只是停留細(xì)胞或動(dòng)物模型層面，距離開發(fā)高效安全的可用于人體的藥物還有很大距離。雖然這些靶向藥物(或分子)的安全性仍屬未知，但是基于靶向特性miRNA的新型藥物仍具有十分巨大的潛能，值得進(jìn)一步更深入的研究。

綜上所述，特異性miRNA在IBD的致病中發(fā)揮著十分重要的調(diào)控作用，而且作為無(wú)創(chuàng)生物學(xué)標(biāo)志物，miRNA可以作為IBD的臨床診斷、評(píng)估及預(yù)后指標(biāo)。此外，靶向特異miRNA的治療為開發(fā)針對(duì)IBD的臨床新型藥物也提供可能。下步的研究方向仍需要更深入的探討miRNA在IBD致病中的調(diào)控機(jī)制，并通過(guò)開發(fā)基于特異miRNA的靶向藥物來(lái)改進(jìn)IBD的臨床治療，從而使更多的患者從中獲益。