陳琪 趙立東

1 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部，國(guó)家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，解放軍耳鼻咽喉研究所，聾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，聾病防治北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京 100853）

2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）

“聽(tīng)神經(jīng)?。ˋuditory Neuropathy，AN）”這一概念由Starr等[1]于1996年提出，其典型聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)為耳聲發(fā)射（Otoacoustic Emissions，OAE）和/或耳蝸微音電位（Cochlear Microphonic，CM）引出，聽(tīng)性腦干反應(yīng)（Auditory Brainstem Response，ABR）引不出或異常，心理物理學(xué)測(cè)試方面存在時(shí)域處理能力下降、噪聲下言語(yǔ)識(shí)別困難以及言語(yǔ)識(shí)別率與純音聽(tīng)閾不成比例下降的情況。最初特指聽(tīng)神經(jīng)失同步化導(dǎo)致的疾病，后為涵蓋該疾病的寬泛表現(xiàn)、預(yù)后及潛在病因，將聽(tīng)神經(jīng)病這一概念進(jìn)行擴(kuò)大，將具有類(lèi)似表現(xiàn)者均稱(chēng)為聽(tīng)神經(jīng)病[2]。由于調(diào)查人群的差異，AN的患病率在普通人群中為1.2%-8.4%[3-5]，在永久性聽(tīng)力損失兒童人群中患病率大約為10%[2]。

目前，臨床上對(duì)AN診斷已較為完善，但對(duì)于其聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)的解讀仍存在不足，為加深臨床對(duì)于AN相關(guān)聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)的理解，便于更好了解其所包含的機(jī)制，更準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)聽(tīng)神經(jīng)病患者，并給予早期的關(guān)注與精準(zhǔn)治療，為此本綜述將對(duì)AN的常見(jiàn)聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行解讀。

1 OAE，CM，ABR表現(xiàn)解讀

目前，AN的臨床診斷中，其中一個(gè)必要的聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)為OAE或CM兩者至少引出一個(gè)。臨床上常將兩者作為評(píng)估外毛細(xì)胞（Outer Hair Cell，OHC）功能的手段，但實(shí)際上并不能將兩者完全等同，CM反應(yīng)的是基底膜被動(dòng)運(yùn)動(dòng)相關(guān)的電事件，其80-85%來(lái)源于OHC，15-20%來(lái)源于內(nèi)毛細(xì)胞；OAE反應(yīng)的是OHC主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的機(jī)械事件，僅來(lái)源于OHC[6]。鑒于兩者產(chǎn)生原理的差異，不同的AN患者存在不同的OAE和CM表現(xiàn)。AN患者OAE的通過(guò)率為40-60%[7,8]，CM則在多數(shù)情況下均能引出，有研究發(fā)現(xiàn)半數(shù)AN耳無(wú)法引出OAE僅能引出CM[9]。出現(xiàn)上述情況的原因可能為，OAE在信號(hào)采集過(guò)程受到中耳狀態(tài)的影響；同時(shí)OHC受損時(shí)，失去主動(dòng)放大能力造成OAE無(wú)法引出，而CM的組成中包含（Inner Hair Cell,IHC）所產(chǎn)生的信號(hào)，使得CM仍可記錄到。一項(xiàng)針對(duì)AN確診患者DPOAE減退現(xiàn)象的研究發(fā)現(xiàn)，80%的成年患者中存在DPOAE減弱，新生兒中這一數(shù)據(jù)為70%[10]，因此在臨床進(jìn)行AN診斷時(shí)，兩項(xiàng)測(cè)試均需進(jìn)行，以免遺漏造成誤診。

AN診斷的另一個(gè)必要條件為ABR嚴(yán)重異?；蛉笔В磻?yīng)為聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路同步性的異常。ABR為遠(yuǎn)電場(chǎng)記錄，波形的分化依賴(lài)神經(jīng)的同步化水平，而AN為同步不良病，故表現(xiàn)為異常的各波。AN常見(jiàn)的致病部位包括突觸前、突觸、突觸后以及聽(tīng)神經(jīng)。

突觸前、突觸功能缺陷主要涉及otoferlin、VGluT3和Ca2+通道復(fù)合物相關(guān)基因。Otoferlin是IHC胞吐的Ca2+傳感器，其可促進(jìn)突觸小泡與質(zhì)膜的融合[11-14]，當(dāng)OTOF基因突變時(shí)無(wú)法持續(xù)傳遞有效囊泡。VGluT3為囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體3，缺乏VGluT3的IHC表現(xiàn)為正常的Ca2+內(nèi)流和突觸囊泡循環(huán)，但I(xiàn)HC合成的谷氨酸無(wú)法通過(guò)VGluT3進(jìn)入囊泡，即沒(méi)有谷氨酸傳遞至螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（SGNs），不存在聲音誘發(fā)的聽(tīng)覺(jué)通路激活[15,16]；而突變引起VGluT3功能增加，會(huì)引起興奮毒性突觸損失[13]。小鼠研究顯示，Ca2+v1.3介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流而干擾IHC活躍區(qū)刺激-分泌耦合[17,18]。上述部位的損傷，可表現(xiàn)為無(wú)法釋放有效囊泡，囊泡釋放失去與聲音信息的相關(guān)性，囊泡循環(huán)障礙而釋放不足導(dǎo)致失去聲音信息的相關(guān)性等，這些表現(xiàn)都會(huì)導(dǎo)致SGNs無(wú)法獲得足夠或與聲音信息相關(guān)的神經(jīng)沖動(dòng)。

聽(tīng)神經(jīng)常見(jiàn)的病理學(xué)改變包括脫髓鞘、不完全髓鞘化、神經(jīng)傳導(dǎo)受損以及神經(jīng)元缺失等，如OPA1基因突變[19]伴耳蝸SGN失活，而IHC、OHC功能正常，MPZ基因突變[20]引起持續(xù)脫髓鞘狀態(tài)和跨神經(jīng)的神經(jīng)元丟失，以及PMP22基因突變[21]導(dǎo)致不完全髓鞘化、神經(jīng)傳導(dǎo)受損。ABR波形的記錄原理是從雜亂的腦電波中提取與特定聲刺激有一定相關(guān)性的生物電反應(yīng)，鑒于臨床上其多為遠(yuǎn)場(chǎng)記錄的情況，故非常依賴(lài)神經(jīng)纖維的同步化反應(yīng)，以產(chǎn)生足夠大的同步電反應(yīng)來(lái)被記錄到。當(dāng)神經(jīng)纖維出現(xiàn)失同步化時(shí)，彼此之間形成相互抵消、影響，無(wú)法形成足夠明顯的電反應(yīng)來(lái)被記錄到，此時(shí)可能需使用遠(yuǎn)超其真正閾值的強(qiáng)聲，通過(guò)誘發(fā)更多聽(tīng)神經(jīng)的活動(dòng)，以達(dá)到可被記錄的電位。

2 AN的聽(tīng)力圖解讀

文獻(xiàn)報(bào)道的AN患者中，純音測(cè)試結(jié)果從正常至極重度均可見(jiàn)，以輕中度聽(tīng)力損失為主，多表現(xiàn)為雙耳對(duì)稱(chēng)性聽(tīng)力損失[22,23]?；颊弑憩F(xiàn)出不同程度聽(tīng)力損失，與其病理改變部位及損傷程度相關(guān)。例如Dallos等[24,25]認(rèn)為OHC是低級(jí)的前置放大器，IHC是初級(jí)聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元的感受器，具有65-70dB的動(dòng)態(tài)范圍，故OAE正常且MRI顯示第八對(duì)顱神經(jīng)正常，聽(tīng)力表現(xiàn)為僅有低頻殘留者，提示至少是IHC嚴(yán)重受損，并可能伴有突觸和傳入神經(jīng)的順行性丟失。聽(tīng)力圖多為上升型，也可見(jiàn)平坦型及其他類(lèi)型。有研究認(rèn)為，低頻聽(tīng)力損失可能與長(zhǎng)神經(jīng)軸突相較于短神經(jīng)軸突更具脆弱性相關(guān)，長(zhǎng)神經(jīng)軸突分布于耳蝸?lái)敹?，用于接收低頻的信息，其更易受損則出現(xiàn)低頻聽(tīng)力損失更嚴(yán)重的現(xiàn)象[26]。

2kHz以下低頻信息主要依靠特異性的神經(jīng)沖動(dòng)排放進(jìn)行頻率分析，2kHz以上高頻信息的編碼主要依賴(lài)部位編碼機(jī)制進(jìn)行頻率分析，AN低頻聽(tīng)力下降，提示患者可能是耳蝸神經(jīng)有序排放機(jī)制受到損傷。耳蝸傳導(dǎo)通路的任何損傷均可導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)的異常排放，不能進(jìn)行有序的編碼，進(jìn)而聽(tīng)力圖表現(xiàn)為低頻下降[27]。

3 AN的言語(yǔ)識(shí)別率與純音聽(tīng)力損失不成比例的嚴(yán)重下降

AN患者存在言語(yǔ)識(shí)別方面的障礙，常表現(xiàn)為與純音聽(tīng)閾不符的更差的言語(yǔ)識(shí)別率，在背景噪聲存在的情況下，識(shí)別能力下降更為明顯。純音測(cè)聽(tīng)本質(zhì)為聽(tīng)覺(jué)敏感性的評(píng)估，其對(duì)于IHC、突觸以及聽(tīng)神經(jīng)的各自的生理狀態(tài)無(wú)要求，只要它們共同產(chǎn)生的作用滿(mǎn)足受試者可感知的閾值，即可被感知。言語(yǔ)識(shí)別過(guò)程涉及聲音信息的時(shí)域、頻域和強(qiáng)度等的分析，其最初編碼和識(shí)別在耳蝸信號(hào)傳入部位就已進(jìn)行。IHC底部特異性聽(tīng)神經(jīng)纖維進(jìn)行的頻率分析，IHC Ca2+通道的頻率調(diào)諧功能，同側(cè)橄欖耳蝸束傳出神經(jīng)的調(diào)節(jié)等[21]過(guò)程，在AN患者中可能有一個(gè)或幾個(gè)過(guò)程存在不同程度的受損，使耳蝸對(duì)信息的初級(jí)編碼能力下降，進(jìn)入聽(tīng)覺(jué)中樞的信息也相應(yīng)減少，導(dǎo)致言語(yǔ)識(shí)別能力相較于純音聽(tīng)力不成比例下降的現(xiàn)象?？紤]到聽(tīng)力圖與言語(yǔ)識(shí)別之間的差別，根據(jù)聽(tīng)力圖對(duì)進(jìn)行助聽(tīng)器和人工耳蝸調(diào)試時(shí)需更加謹(jǐn)慎[28]。

Zeng等[29]進(jìn)行的心理聲學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，AN患者依賴(lài)于時(shí)間線(xiàn)索的聽(tīng)覺(jué)感知被削弱，而依賴(lài)于強(qiáng)度線(xiàn)索的聽(tīng)覺(jué)感知被保留，提示AN患者言語(yǔ)識(shí)別方面的困難主要源于時(shí)域處理能力的損害。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AN患者在安靜和噪聲環(huán)境下言語(yǔ)識(shí)別能力差異較大，且噪聲環(huán)境下言語(yǔ)識(shí)別能力更差[30]。結(jié)合之前研究，表明噪聲下言語(yǔ)識(shí)別與時(shí)域精細(xì)結(jié)構(gòu)處理能力有關(guān)，也提示精細(xì)結(jié)構(gòu)感知障礙可能是AN患者噪聲下言語(yǔ)識(shí)別較差的原因[31]。也有學(xué)者認(rèn)為，如果人類(lèi)谷氨酸興奮毒性的表現(xiàn)與動(dòng)物相似，存在選擇性的SGNs丟失，即低自發(fā)放電率和高閾值的SGNs對(duì)興奮毒性更敏感，而高自發(fā)放電率和低閾值的SGNs具有一定的抗性，這就可能出現(xiàn)仍保留正常的可聽(tīng)性，而在嘈雜環(huán)境下言語(yǔ)理解能力下降的現(xiàn)象[13]。根據(jù)Liberman和Guinan提出的抗噪聲模型，中耳鼓室肌反射和橄欖耳蝸束反射對(duì)于噪聲下聽(tīng)覺(jué)具有重要作用，結(jié)合AN患者出現(xiàn)鐙骨肌反射引不出或閾值升高以及對(duì)側(cè)白噪聲抑制現(xiàn)象減弱或消失的現(xiàn)象，提示這兩個(gè)反射均被破壞，這可能是其噪聲下言語(yǔ)識(shí)別差的原因[21]。

4 嬰幼兒AN確診需同時(shí)檢測(cè)OAE，CM及其I/O曲線(xiàn)

上文提及AN患者中OAE引出率遠(yuǎn)低于CM，且存在OAE結(jié)果減退的現(xiàn)象，因此在嬰幼兒AN的診斷中，需同時(shí)進(jìn)行OAE和CM的測(cè)試以提高準(zhǔn)確度。

史偉等[32]對(duì)初步診斷為小兒聽(tīng)神經(jīng)病的36例患兒進(jìn)行了交替短聲ABR誘發(fā)CM的研究，發(fā)現(xiàn)DPOAE能引出組，CM振幅與正常組相比無(wú)明顯差異，CM的I/O函數(shù)曲線(xiàn)呈非線(xiàn)性特點(diǎn)；DPOAE未引出組，CM振幅明顯下降，CM的I/O函數(shù)曲線(xiàn)非線(xiàn)性特點(diǎn)減弱。結(jié)合Brownell[33]提出的耳蝸水平的CM非線(xiàn)性特點(diǎn)是由OHC決定的，可推測(cè)當(dāng)OAE引出、CM振幅正常（或增大）且CM的I/O函數(shù)曲線(xiàn)呈非線(xiàn)性時(shí)，提示OHC功能正常，病變部位可能在IHC、突觸或突觸后；當(dāng)OAE未引出、CM振幅下降，同時(shí)CM的I/O函數(shù)曲線(xiàn)呈線(xiàn)性時(shí)，提示OHC功能異?；蚴軗p，此時(shí)CM主要來(lái)源于IHC，提示IHC功能正常，推測(cè)病變部位可能在突觸間或突觸后。OAE結(jié)果結(jié)合CM的I/O函數(shù)曲線(xiàn)在臨床上有助于小兒AN的定位診斷。

5 AN耳蝸電圖出現(xiàn)SP/AP（CAP）比值大于1的現(xiàn)象

耳蝸電圖主要包含SP波和AP（CAP）波，SP是耳蝸內(nèi)不同非線(xiàn)性機(jī)制的多種成分反應(yīng)的總和，是耳蝸毛細(xì)胞的感受器電位，可反應(yīng)突觸前狀態(tài)；CAP是數(shù)以千計(jì)的單個(gè)聽(tīng)神經(jīng)纖維產(chǎn)生動(dòng)作電位的總和，可反應(yīng)突觸后狀態(tài)。

AN患者的SP/AP具有一定的特征性。Stuermer等[34]通過(guò)對(duì)AN和感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失（SNHL）患者經(jīng)鼓膜耳蝸電圖的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)SNHL兒童的CAP/SP比值是AN兒童的3倍，提出可將CAP/SP比值作為AN和SNHL鑒別診斷的方法，當(dāng)比值小于1時(shí)為AN，反之則為SNHL。其研究還發(fā)現(xiàn)AN患者的CM和SP閾值顯著低于CAP閾值，同時(shí)與相同CAP閾值的SNHL患者相比，其CM和SP閾值也更低，這與它們所對(duì)應(yīng)的生理情況一致，AN患者常保留較好的毛細(xì)胞功能，而突觸后神經(jīng)失同步化，故CM和SP閾值相較于CAP更低，而SNHL患者毛細(xì)胞和/或聽(tīng)神經(jīng)受損，表現(xiàn)為一致性。Lu等[21,35]也對(duì)AN的-SP/CAP復(fù)合波進(jìn)行了觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)AN患者CAP/-SP小于1，同時(shí)SP的絕對(duì)值也比正常組高，認(rèn)為出現(xiàn)上述情況的原因是由于AN患者耳蝸傳入神經(jīng)部分非同步化成分可能加到了來(lái)自IHC的-SP之列，出現(xiàn)-SP絕對(duì)值的升高的現(xiàn)象。蘭蘭等[36]將AN患者與健聽(tīng)人群的SP、AP振幅比和面積比進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)AN患者的振幅比和面積比值均增高，此差異源于AN患者AP振幅異常降低或消失，可能是神經(jīng)纖維的失同步性所致。

6 聽(tīng)性穩(wěn)態(tài)反應(yīng)（Auditory Steady State Re‐sponse，ASSR）臨床應(yīng)用解讀

ASSR是由連續(xù)的或穩(wěn)態(tài)的聲信號(hào)刺激聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)誘發(fā)的反應(yīng)頻譜同刺激聲信號(hào)頻率及其諧波相一致的誘發(fā)電位，是一種周期性的反應(yīng)[21]。臨床上希望將ASSR作為ABR的替代方法，但AN患者中ASSR與純音聽(tīng)閾的相關(guān)性，各項(xiàng)研究結(jié)果并不一致，部分研究未能發(fā)現(xiàn)純音聽(tīng)閾與ASSR閾值之間存在顯著相關(guān)性[37,38]，而另一些研究則表明，ASSR可作為AN患兒行為閾值的有價(jià)值的客觀(guān)指標(biāo)[39-41]。雖然在AN患者中ASSR與行為聽(tīng)閾的相關(guān)性無(wú)法驗(yàn)證，但相較于ABR的無(wú)法引出，其可在高調(diào)制頻率下（如90Hz）引出，出現(xiàn)上述情況的可能原因是ASSR的產(chǎn)生除低位腦干外，整個(gè)聽(tīng)神經(jīng)系統(tǒng)也參與其中，同時(shí)ASSR是基于頻率分析而獲得的，只要聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)產(chǎn)生與刺激聲調(diào)制頻率相位鎖定的反應(yīng)即可記錄，上述條件相結(jié)合使得ASSR可被引出。而ABR涉及時(shí)域變化，波形的分化需要神經(jīng)纖維的同步化反應(yīng)，結(jié)合AN主要異常為神經(jīng)的失同步化，故臨床上無(wú)法引出ABR[42]。

7 小結(jié)

綜上所述，耳蝸傳入通路病變是引起AN的原因。耳蝸是進(jìn)行言語(yǔ)分辨的最初階段，其傳入通路的編碼不良，會(huì)導(dǎo)致后續(xù)一系列的問(wèn)題。對(duì)聽(tīng)神經(jīng)病聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)的解讀，歸根結(jié)底是從聽(tīng)神經(jīng)病的可能病變部位以及聽(tīng)力學(xué)測(cè)試的原理進(jìn)行分析。將聽(tīng)力學(xué)測(cè)試的原理和其所反應(yīng)的生理過(guò)程與聽(tīng)神經(jīng)病的病變部位，主要包含IHC囊泡的合成、分泌、循環(huán)，神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的合成、釋放、識(shí)別、循環(huán)，帶狀突觸上受體對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的識(shí)別并產(chǎn)生興奮，無(wú)髓鞘和有髓鞘神經(jīng)元的興奮傳導(dǎo)過(guò)程相結(jié)合，就可以達(dá)到解釋出現(xiàn)該種聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)的可能原因。對(duì)AN機(jī)制的深入研究和解讀，對(duì)于AN的精準(zhǔn)治療提供理論和實(shí)踐的依據(jù)。

致謝：本綜述是在李興啟教授悉心指導(dǎo)下寫(xiě)作，在此衷心感謝李興啟教授的指導(dǎo)與幫助。