髓母細(xì)胞瘤調(diào)強放射治療的復(fù)發(fā)模式和生存分析

常浩 何東杰 于得全 張子莘 趙品婷 齊宇紅 邵秋菊 袁燦亮

1空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射治療科（西安 710038）；2延安大學(xué)咸陽醫(yī)院放療科（陜西咸陽 712000）

髓母細(xì)胞瘤是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，多發(fā)于兒童和年輕人。髓母細(xì)胞瘤常發(fā)生于顱后窩。髓母細(xì)胞瘤的主要治療方法是手術(shù)治療。術(shù)后腦脊液播散是治療失敗的主要模式，而術(shù)后全腦全脊髓放療（craniospinal irradiation，CSI）和化療是髓母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［1］。術(shù)后放療可顯著降低復(fù)發(fā)，延長患者生存率［2］。既往的研究發(fā)現(xiàn)，與三維適形放療（3D conformal radiation therapy，3D-CRT）和常規(guī)放療技術(shù)相比，調(diào)強放療（intensity-modulation radiotherapy，IMRT）、體積調(diào)弧治療（voluometric-modulated arc therapy，VMAT）、斷層放射治療（tomotherapy，TOMO）等現(xiàn)代放療技術(shù)在靶區(qū)劑量分布和正常組織保護方面更有優(yōu)勢［3-4］。而關(guān)于髓母細(xì)胞瘤術(shù)后行3D-CRT和IMRT放療后復(fù)發(fā)模式比較報道較少。因此，本研究分析了我院收治的36例髓母細(xì)胞瘤患者放療后的復(fù)發(fā)模式，分析影響生存和預(yù)后的因素，以期為放療技術(shù)的選擇及治療決策提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究選取2009年5月至2017年9月我院收治的36例經(jīng)術(shù)后病理確診為髓母細(xì)胞瘤的患者。2013年10月之前的患者應(yīng)用3D-CRT技術(shù)，而之后的患者采用IMRT技術(shù)。所有患者均獲得書面知情同意，本研究獲得我院倫理委員會通過（注冊號：TDLL-KY-202010-01）。收集患者的性別、年齡、危險度分組、手術(shù)與放療之間的時間間隔及化療方案等資料。3D-CRT組平均年齡（19.22±16.3）歲，IMRT組平均年齡（14.04±10.8）歲，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.282）。

1.2 治療方案 所有患者在放療前均接受了全中樞的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）?；颊吒┡P位或仰臥位定位，采用GE 16層CT掃描，層厚2.5 mm。臨床靶體積（clinical target volume，CTV）的范圍包括全腦及全脊髓，通過計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和MRI的T2加權(quán)時相確定靶區(qū)。計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）的定義為CTV四周均勻外擴5 mm。應(yīng)用Eclipse 11.0計劃系統(tǒng)（Varian Medical Systems Inc.Palo Alto，CA）進行計劃設(shè)計。依據(jù)計劃靶體積（planing target volume，PTV）的長度設(shè)置2～3個等中心。接受3D-CRT治療的患者采用俯臥位，全腦野采用傳統(tǒng)的90°和270°兩野平行對穿照射。全腦野下界與脊髓野上界相交，通過準(zhǔn)直器的旋轉(zhuǎn)以減少半影的影像。IMRT組患者采用仰臥位或俯臥位，脊髓野為5個野的共面設(shè)計。對于脊髓計劃靶區(qū)較長的患者，分為重疊長度約2 cm的上、下兩部分。具體的射野方法和劑量分布參考相關(guān)研究［5］。

全腦全脊髓放療劑量為26～36 Gy，局部瘤床或殘留及復(fù)發(fā)病灶為54～60 Gy。全腦全脊髓放療后化療方案為4～8周期的依托泊苷+順鉑或口服替莫唑胺8～12周期。

1.3 隨訪觀察 由兩名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生對所有患者的影像學(xué)數(shù)據(jù)進行研究，評估放療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的情況。對患者進行電話隨訪，并對患者在醫(yī)院的檢查資料進行回顧。無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從開始放療到疾病進展或最后一次隨訪的時間。總生存期（overall survival，OS）定義為從放療開始到患者死亡或最后一次隨訪的時間。相應(yīng)的生存率為截止隨訪日期復(fù)發(fā)（生存）的患者數(shù)量與患者總數(shù)的比值。隨訪期至2019年12月6日，中位隨訪期60.5（27.4～149.7）個月。3D-CRT組和IMRT組中位隨訪時間分別為111.3（76.6～149.7）個月和45.6（27.4～89.3）個月。3D-CRT組的入選時間為2009年5月至2013年8月，IMRT照射組于2013年9月至2017年9月入組。分析3D-CRT組和IMRT組的生存數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料表示為例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，比較用χ2檢驗。生存分析采用log-rank法比較組間生存差異。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.1）的因素納入多因素Cox回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例資料 36例患者中男19例（52.8%），女17例（47.2%）。診斷時的年齡為3～52歲，中位數(shù)為10.5歲。手術(shù)和放療之間的間隔時間為12周。根據(jù)放療前的腫瘤殘留和播散情況，將患者分為4組：無播散組（M0）、腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性組（M1）、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或殘留病變組（M2）、脊髓播散組（M3）。輔助化療采用EP和TMZ方案。患者的一般特征見表1。

表1 36例髓母細(xì)胞瘤患者的一般資料Tab.1 The clinical characteristics of the 36 patients with medulloblastoma

2.2 復(fù)發(fā)模式 截止末次隨訪3D-CRT組復(fù)發(fā)7例，其中4例伴有脊髓播散。在IMRT組中，僅有1例患者發(fā)生脊髓播散。脊髓轉(zhuǎn)移的MRI表現(xiàn)為單發(fā)病灶、脊髓占位性病變或彌漫性腦膜增厚。3D-CRT組1例患者有椎體轉(zhuǎn)移，MRI的T1加權(quán)像顯示多個椎體異常低信號影。IMRT組有2例椎體轉(zhuǎn)移，其中1例在正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）/CT上可見單個椎體的高代謝病灶。3D-CRT組和IMRT組各1例發(fā)生額葉轉(zhuǎn)移。其余復(fù)發(fā)部位為原位病灶復(fù)發(fā)及顱內(nèi)播散性轉(zhuǎn)移。

2.3 生存分析 IMRT組2年和5年無進展生存率分別為74.1%和65.8%，3D-CRT組2年和5年無進展生存率分別為55.6%和22.2%。IMRT組無進展生存率明顯高于3D-CRT組（P＜0.05）。兩組2年和5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1、表2。

圖1 3D-CRT和IMRT組的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curves stratified by the 3D-CRT and IMRT groups

手術(shù)和放療間隔時間≤12周組的PFS優(yōu)于＞12周組（P＜0.05），而兩組間OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。M0組2年、5年P(guān)FS優(yōu)于M2、M3組（P＜0.05）。M2組與M3組PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。M0組總生存率優(yōu)于M2、M3組（P＜0.05），M2組與M3組間OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。未化療組、依托泊苷/順鉑（VP-16/CDDP）方案組及替莫唑胺（TMZ）方案組的2年、5年P(guān)FS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 36例髓母細(xì)胞瘤患者的生存分析Tab.2 Survival analysis of the 36 patients with medulloblastoma %

放療技術(shù)、手術(shù)與放療的間隔時間、是否有殘留病灶、放療前是否有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響PFS的主要因素。多因素Cox回歸分析顯示，放療前殘留病變、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響PFS的獨立危險預(yù)后因素（P＜0.05）。放療方式及手術(shù)與放療間隔時間與PFS無關(guān)。見表3。

表3 髓母細(xì)胞瘤患者PFS的單因素和多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression analysis for PFS

3 討論

髓母細(xì)胞瘤是一種常見的兒童腫瘤，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的12%～25%，青少年和成人也占有一定比例。它是一種發(fā)生于小腦或第四腦室的惡性侵襲性胚胎腫瘤，其發(fā)病原因可能與調(diào)節(jié)通路的基因異常有關(guān)［6］。有研究發(fā)現(xiàn)［7］，腦脊液循環(huán)腫瘤DNA檢測腦脊液上清較組織可能檢出更豐富的基因突變。相對于傳統(tǒng)的放療技術(shù)，現(xiàn)代放射治療技術(shù)可以增加靶區(qū)劑量均勻性，特別是脊髓靶區(qū)的劑量分布［3］。但也有研究發(fā)現(xiàn)［8］，髓母細(xì)胞瘤行全腦全脊髓三維適形放療，局部復(fù)發(fā)率可達(dá)1/3。而IMRT技術(shù)可以通過提高靶區(qū)的劑量分布進一步減少局部復(fù)發(fā)。本研究中IMRT組僅有1例脊髓復(fù)發(fā)，而3D-CRT組有3例患者出現(xiàn)脊髓復(fù)發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn)［9-10］IMRT和VMAT重疊野計劃設(shè)計允許更多的擺位誤差，這可能是全腦全脊髓IMRT技術(shù)的一個優(yōu)勢。既往的報道［11］顯示髓母細(xì)胞瘤椎體轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很低。本次研究表明椎體轉(zhuǎn)移并不罕見，各種影像學(xué)技術(shù)如MRI和PETCT可以在其診斷中發(fā)揮作用。

IMRT技術(shù)用于全腦全脊髓的全腦野左右對穿照射是安全可行的。一項研究發(fā)現(xiàn)，在全腦脊髓放療中應(yīng)用全腦野左右對穿照射安全有效，76例接受全腦全脊髓3D-CRT治療的患者中僅有1例出現(xiàn)篩板區(qū)復(fù)發(fā)［8］。然而，本研究發(fā)現(xiàn)36例髓母細(xì)胞瘤患者中有2例發(fā)生額葉轉(zhuǎn)移，這可能是篩板區(qū)劑量分布不足導(dǎo)致的失敗。

手術(shù)與放療之間的時間間隔是否影響預(yù)后仍有爭議。DEL CHARCO等［12］指出，手術(shù)放療間隔＜45 d的5年局部控制率為89%，而＞45 d的僅為68%。另一項研究發(fā)現(xiàn)，時間間隔＞25 d患者3年的無病生存率和總生存率均明顯下降［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)手術(shù)與放療的間隔時間超過12周時，PFS明顯縮短，提示髓母細(xì)胞瘤手術(shù)與放療的間隔時間最遲不應(yīng)超過12周。

放射治療是髓母細(xì)胞瘤綜合治療的重要組成部分。術(shù)后是否有殘留病灶或播散是影響預(yù)后的重要因素［14］。根據(jù)CHANG等［15］的放療前分期系統(tǒng)可以將患者分為M0～M4期。不同期別的生存情況有顯著差異。本研究發(fā)現(xiàn)，M0組的生存率最好，而M2和M3組的生存率較差。由于本研究所有患者年齡均≥3歲，M0組為低危組，M2組和M3組為高危組。當(dāng)然，不同的分子分型更能反映患者的預(yù)后［16］。但由于樣本本身的缺陷，本研究未進行分子分型的分析。

術(shù)后化療是髓母細(xì)胞瘤綜合治療的重要組成部分，有研究表明術(shù)后化療可以提高髓母細(xì)胞瘤患者的生存［17-18］。國家癌癥數(shù)據(jù)庫的研究顯示［18］，輔助化療組的5年生存率（86.1%）明顯高于單純放療組（71.6%）。在化療方案的選擇上，氮芥、順鉑、長春新堿或環(huán)磷酰胺三種藥物聯(lián)合使用可能更有效，而順鉑和長春新堿更為常用［19］。另一項研究表明［20］，復(fù)發(fā)和難治性兒童髓母細(xì)胞瘤應(yīng)用替莫唑胺和拓?fù)涮婵捣桨傅目陀^緩解率更高，且毒性更低。來自國內(nèi)的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)［21］，依托泊苷聯(lián)合卡鉑方案能夠明顯提高復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患兒臨床緩解率，延長總生存率。本研究表明，未化療組、VP-16/CDDP方案組和替莫唑胺組之間的PFS、OS無明顯差異。這說明髓母細(xì)胞瘤采用替莫唑胺單藥或VP-16/CDDP雙藥聯(lián)合化療并不一定能獲得生存獲益。

多因素Cox回歸分析顯示，放療前復(fù)發(fā)、病灶殘留和播散是影響PFS的獨立預(yù)后因素。這也在一定程度上解釋了手術(shù)和放療間隔時間＞12周的髓母細(xì)胞瘤患者PFS顯著縮短的原因。IMRT放療技術(shù)為負(fù)相關(guān)因素，說明IMRT技術(shù)可以在一定程度上抵消復(fù)發(fā)、播散帶來的負(fù)生存效應(yīng)。

綜上所述，IMRT在全腦全脊髓放療方面優(yōu)于3D-CRT，特別是其脊髓復(fù)發(fā)率較低。手術(shù)與放療之間的間隔時間應(yīng)≤12周。放療前無殘留病變、復(fù)發(fā)或擴散的患者PFS和OS較高。單獨使用TMZ或VP-16/CDDP兩種藥物聯(lián)合化療均不能增加生存率。多因素分析顯示放療前是否復(fù)發(fā)、病灶殘留或播散為影響預(yù)后的獨立因素。由于本研究為回顧性分析，納入病例數(shù)較少，可能存在一定的選擇偏差。另外，缺乏分子分型可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。期待更大規(guī)模的相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和隨訪觀察，為臨床工作提供更加可靠的依據(jù)。