兒童惡性腫瘤并發(fā)骨髓壞死2例報道及文獻復(fù)習(xí)

王李慧，王 真，王 歡，李 紅，蔣 慧，邵靜波

1.上海市兒童醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，上海 200040；2.上海市兒童醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院檢驗科，上海 200040

骨髓壞死（bone marrow necrosis，BMN）是一種極為罕見的疾病，表現(xiàn)為髓樣組織發(fā)生壞死，骨髓基質(zhì)在造血骨髓中留下無定形的嗜酸性背景和邊界不清的壞死細胞［1］。BMN不是一種獨立性疾病，多為繼發(fā)性，是惡性腫瘤、嚴重感染和其他多種疾病嚴重階段的共同表現(xiàn)，預(yù)后較差?，F(xiàn)總結(jié)兒童惡性腫瘤并發(fā)BMN的臨床資料2例并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，以提高對該疾病的認識。

1 臨床資料

1.1 病例1

病例1，男，6歲，于2020年4月因“發(fā)現(xiàn)左陰囊無痛性腫物1年余，腫物增大16 d”入院，睪丸磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示左側(cè)睪丸區(qū)占位性病變（27.7 9mm×29.3 3mm×36.0 3mm），考慮惡性腫瘤。于全身麻醉下行左側(cè)睪丸腫瘤根治性切除術(shù)，術(shù)后病理提示髓系肉瘤。骨髓穿刺（骨穿）未見腫瘤細胞浸潤。全身正電子發(fā)射斷層顯像-計算機體層攝影（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）示：左側(cè)睪丸術(shù)后，腹膜后（腰3椎體水平）及右側(cè)髂血管旁（腰5椎體水平）多發(fā)淋巴結(jié)18F-脫氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）代謝輕度異常增高，結(jié)合病史，考慮腫瘤浸潤不能排除。建議患兒化學(xué)治療（化療），家屬拒絕。隨訪期間，每月復(fù)查血常規(guī)，腹部B超、睪丸B超均無異常。2020年7月患兒因“發(fā)熱10 d”入院，查血常規(guī)：白細胞2.75 ×109/L，血紅蛋白99 g/L，血小板111×109/L，異常白細胞5%，乳酸脫氫酶8 710U/L，骨髓涂片檢查示鏡下可見片狀無定形壞死物質(zhì)和壞死細胞殘影，考慮BMN（圖1A）。流式細胞術(shù)免疫分型見壞死細胞。全身影像學(xué)評估（胸部、腹部、陰囊）未發(fā)現(xiàn)腫塊?？垢腥局委?周后，患者體溫好轉(zhuǎn)，復(fù)查骨穿，骨髓涂片檢查計數(shù)200個有核細胞，示腫瘤細胞占64%（圖1B）。骨髓活組織檢查（活檢）：腫瘤細胞彌漫片狀分布，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)細致、分散，核仁小而清楚，可見變性壞死。免疫組織化學(xué)考慮髓系肉瘤骨髓轉(zhuǎn)移。于2020年8月行柔紅霉素、阿糖胞苷及高三尖杉酯堿方案誘導(dǎo)化療，第28日復(fù)查骨穿骨髓涂片提示緩解，流式細胞術(shù)分析未見異常表型，骨髓活檢仍提示髓系肉瘤骨髓轉(zhuǎn)移。2020年9月予去甲氧柔紅霉素、阿糖胞苷及高三尖杉酯堿方案誘導(dǎo)化療。2個療程結(jié)束后，骨髓涂片檢查及流式細胞術(shù)檢測均提示疾病緩解，骨髓活檢提示三系增生低下，未見腫瘤細胞。目前已進行異基因造血干細胞移植。

圖1 BMN患兒的骨髓細胞學(xué)涂片（瑞氏-吉姆薩染色，×1 000）Fig 1 Bone marrow cytological smear in children with BMN（Wright-Giemsa staining,×1 000)

1.1 病例2

病例2，女，11歲，于2012年12月因“乏力、納差1個月，發(fā)熱3 d”入院，偶伴輕微腹痛，血常規(guī)提示中度貧血，腹部CT示后腹膜惡性腫瘤，多處錐體及髂骨累及，胸部及顱腦CT示肺部、顱骨及顱骨外軟組織均累及。骨髓涂片檢查示壞死性骨髓象，骨髓活檢示增生低下骨髓象（造血組織占5%），伴基質(zhì)灶性出血和纖維化，外來腫瘤細胞累及骨髓（神經(jīng)母細胞瘤可能）。骨髓流式細胞分型見CD56+CD81+CD2+細胞，考慮神經(jīng)母細胞瘤Ⅳ期，按高危組方案化療（參照上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心-2009神經(jīng)母細胞瘤治療方案）。4次化療后，2013年4月骨穿示骨髓未見腫瘤細胞；手術(shù)切除后腹膜腫塊，術(shù)后病理示神經(jīng)母細胞瘤。12次化療后，2014年6月行自體干細胞移植，回輸過程順利。并予維持治療（高三尖杉酯堿+異維A酸共6個月）后休療。2014—2017年患兒停藥3年余，期間評估均為緩解狀態(tài)。2017年10月患兒打鬧滑倒后出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)疼痛，不能行走，遂至門診復(fù)診。門診查神經(jīng)特異性烯醇化酶（nerve specific enolase，NSE）117.3 ng/m L，鐵蛋白675.1 ng/m L，髖關(guān)節(jié)MRI可見腫塊及骨質(zhì)破壞，骶尾椎MRI可見椎體骨質(zhì)破壞。入院后查24 h尿香草扁桃酸（vanillymandelic acid，VMA）升高，骨髓涂片檢查提示神經(jīng)母細胞瘤轉(zhuǎn)移，免疫分型示CD56+CD81+CD2+，考慮神經(jīng)母細胞瘤Ⅳ期復(fù)發(fā)（多處骨轉(zhuǎn)移、骨髓轉(zhuǎn)移、軟組織轉(zhuǎn)移）。2017年11月起予神經(jīng)母細胞瘤超高危方案（參照上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心-2016神經(jīng)母細胞瘤治療方案）化療。2次化療后骨穿示骨髓未見腫瘤細胞；外院行間位碘代芐胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）檢查，結(jié)果提示陰性，于外院繼續(xù)維持治療。2020年5月因“低熱伴骨痛3 d”入院；6月初完善骨髓涂片提示腫瘤細胞占7%，考慮復(fù)發(fā)，予以化療及抗感染治療；10日后骨髓涂片檢查示BMN，繼續(xù)予抗感染治療；7月初復(fù)查骨穿示骨髓未見壞死，偶見1～2簇細胞，形態(tài)上傾向于神經(jīng)母細胞；11月初骨髓涂片檢查提示緩解；12月初完善造血干細胞移植。目前為移植后隨訪。

2 討論

BMN是一種罕見的病理診斷，由Wade和Stevenson于1941年在1例鐮狀細胞貧血的患者中首次發(fā)現(xiàn)［2］，其發(fā)生率為0.3%～2.0%［3］。兒科醫(yī)師相對較少遇到BMN的骨髓檢查標本，而BMN的病因是多樣的。

2.1 腫瘤

文獻［3］報道，導(dǎo)致BMN的原發(fā)病中血液系統(tǒng)惡性腫瘤占主導(dǎo)地位（60%），特別是急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），其次是轉(zhuǎn)移性實體腫瘤和感染性原因。常見的實體腫瘤是胃癌、前列腺癌、尤文肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤、結(jié)腸癌和肺癌。2015年Badar等［4］報道，2002—2013年期間1 691名接受治療的急性白血病患者初診時，在25例（2.4%）急 性 髓 系 白 血 ?。╝cute myeloid leukemia，AML）患者和20例（3.2%）ALL患者中觀察到BMN。腫瘤為BMN的常見原因，可能與以下因素有關(guān)：惡性腫瘤細胞釋放某些促細胞壞死因子、毒素；腫瘤細胞增生、壓迫或彌漫性血管內(nèi)凝血中存在的纖維蛋白導(dǎo)致骨髓滋養(yǎng)血管廣泛栓塞，引起微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致骨髓缺血、缺氧等［5］。

2.2 感染

BMN也可見于各種特異性及非特異性感染。結(jié)核分枝桿菌、Q熱立克次體、黑熱病原蟲、細小病毒、毛霉、大腸埃希菌、鏈球菌、檸檬酸桿菌、沙門菌、肺炎球菌、人免疫缺陷病毒、人乳頭瘤病毒等［3，6］均可引起B(yǎng)MN。2002年，Paydas等［7］報道2例播散性肺結(jié)核患者：1例以肝脾腫大、腹水和疾病迅速惡化為主要臨床表現(xiàn)，于發(fā)病10 d內(nèi)死亡。另一位患者有5年的貧血病史，以重度貧血、發(fā)熱為主要表現(xiàn)，活檢為重度BMN，骨髓培養(yǎng)證實為肺結(jié)核；經(jīng)過6個月的抗結(jié)核治療后，骨髓活檢顯示存在60%的結(jié)核細胞，該患者當(dāng)時仍處于良好的狀態(tài)下，總存活時間至少為22個月。

2.3 藥物

一些細胞因子和新的抗腫瘤藥物，如干擾素α、粒細胞集落刺激因子、全反式維甲酸、氟達拉濱等，在血液腫瘤學(xué)實踐中廣泛使用，可能會導(dǎo)致BMN［7］。2002年，Paydas等［7］報道1例因嚴重貧血入院的病例，其特征為嚴重的異形紅細胞增多?；颊咴眠^10片撲熱息痛治療嚴重的經(jīng)痛，入院后3 d內(nèi)死亡。2018年，Hilal等［8］報道1例彌漫大B細胞淋巴瘤患者在使用PD1抗體類抑制劑nivolumab連續(xù)5個療程（每2周300mg）后，活檢部位出現(xiàn)廣泛BMN，在此次BMN出現(xiàn)之前，該患者骨髓評估均為正常細胞骨髓，考慮該抑制劑可增加T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而使免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。因此在患者接受免疫治療時，醫(yī)師們應(yīng)關(guān)注與免疫相關(guān)的不良事件發(fā)生。

2.4 其他罕見病因

其他導(dǎo)致BMN的病因包括厭食、溶血性尿毒綜合征、抗磷脂綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血、鐮刀型細胞貧血癥和某些特發(fā)性原因等。彌散性血管內(nèi)凝血與播散性轉(zhuǎn)移疾病以及甲狀旁腺功能亢進有關(guān)［7］。2016年，M ay等［9］報道1例鐮刀型細胞貧血癥患者出現(xiàn)BMN及脂肪栓塞綜合征，其病理生理表現(xiàn)為骨髓微循環(huán)衰竭，導(dǎo)致缺血和細胞死亡。這可能是由于紅細胞鐮狀變形和血管閉塞性危象所致。

2.5 小結(jié)

病例1睪丸腫瘤病理檢查確診為髓系肉瘤，拒絕化療3個月后，出現(xiàn)發(fā)熱10 d伴血象三系下降，骨穿提示BMN；因存在大量壞死細胞，骨髓涂片檢查及流式細胞術(shù)檢測均無法判定細胞來源，結(jié)合病史臨床考慮腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移，但感染、中毒、藥物等可能均需進一步排除。積極抗感染治療1周后，患兒體溫恢復(fù)正常。復(fù)查骨穿，骨髓涂片檢查提示存在腫瘤細胞?？垢腥局委熀驜MN較前改善，考慮該患兒BMN由腫瘤細胞骨髓轉(zhuǎn)移浸潤合并感染共同作用導(dǎo)致。髓系肉瘤被認為是AML的前兆，積極治療并輔以全身化療是必要的，如果只給予局部治療或單獨放療，大多數(shù)患者可能發(fā)展為AML。Sahu等［10］報道診斷為髓系肉瘤而不接受化療的患者中，71%的患者發(fā)展為AML的平均時間為7個月。而2.5%～9.1%的AML患者發(fā)生髓系肉瘤。因此，使用AML化療方案進行誘導(dǎo)緩解治療已經(jīng)成為標準治療方案［11］。即使在非白血病患者中，也應(yīng)盡早開始使用類似AML的方案進行全身化療。病例2初診時骨髓涂片檢查即確診為BMN，化療后骨髓緩解，考慮BMN由腫瘤細胞轉(zhuǎn)移浸潤導(dǎo)致。第2次復(fù)發(fā)時伴骨痛，骨髓涂片檢查示腫瘤細胞占7%，未見壞死，予化療及抗感染治療后，骨髓涂片檢查示出現(xiàn)BMN，積極抗感染后BMN消失，提示腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移浸潤，合并感染及化療可導(dǎo)致BMN。

BMN常見的臨床表現(xiàn)是骨痛（80%）和發(fā)熱（70%）。這2種癥狀都與組織壞死有關(guān)。實驗室檢查通常提示存在貧血、低血小板計數(shù)、高乳酸脫氫酶和高堿性磷酸酶［12］等情況。骨髓涂片檢查和骨髓活檢是診斷BMN的主要依據(jù)［13］。骨髓涂片取材和染色簡單，但由于細胞溶解而導(dǎo)致壞死程度較高，不利于形態(tài)學(xué)的觀察，使BMN病因診斷難以明確。而骨髓活組織中往往壞死組織和非壞死組織共存，所取組織較骨髓涂片更加完整；對骨髓活檢中非壞死組織的觀察可為BMN的病因診斷提供線索［14］，也可以更明確地判斷骨髓的造血情況及增生程度。在BMN發(fā)生時，骨髓活檢在骨髓極度增生的判斷及病因診斷方面明顯優(yōu)于骨髓涂片檢查［15］。

BMN本身無特殊治療方法，主要針對原發(fā)病治療。診斷和治療是否及時，是影響患者預(yù)后的重要因素，特別是當(dāng)惡性血液系統(tǒng)疾病患者出現(xiàn)發(fā)熱、骨痛等情況時應(yīng)完善骨髓相關(guān)檢查以排除BMN可能。Badar等［4］認為AML患者出現(xiàn)BMN與預(yù)后差，總生存期、無事件生存期明顯縮短相關(guān)；而在ALL中發(fā)生BMN，雖然導(dǎo)致化療后完全緩解率降低，但對生存率沒有影響。預(yù)后主要取決于年齡、患者的臨床病史和初始病理檢查的嚴重程度［12］。多數(shù)學(xué)者認為，BMN預(yù)后與原發(fā)病的類型密切相關(guān)。BMN者的預(yù)后及生存期取決于對原發(fā)病的及時診斷和治療，與骨髓的壞死程度不呈正相關(guān)。本報道中2例患兒雖病情較重，但經(jīng)過及時診斷和積極治療，目前均恢復(fù)較好。

綜上，BMN病因復(fù)雜，惡性腫瘤是其常見的病因。針對腫瘤細胞，骨髓活檢較骨髓涂片檢查具有更高的陽性率。對原發(fā)病的及時診斷和積極治療有助于改善患者預(yù)后。

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