倪斌，方春云，李燕

贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000

地高辛通過抑制衰竭心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，發(fā)揮正性肌力作用［1］。心衰時(shí)，使用地高辛能夠加強(qiáng)心臟功能，減少外周阻力，引起靜脈血管舒張，降低中心靜脈壓力，從而增加心排血量［2］。由于地高辛的中毒劑量和治療劑量相近和長(zhǎng)期服藥的累積，所以對(duì)地高辛進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)十分重要。最新證據(jù)指出，地高辛有效治療范圍0.5～1.75 ng/mL，發(fā)揮最大效果且毒性最小的最佳有效治療范圍為0.8～1.75 ng/mL［3］。當(dāng)血藥濃度＞1.75 ng/mL 時(shí)，易發(fā)生地高辛中毒。尤其老年患者，即便未達(dá)到有效血藥濃度范圍也可能出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)［4］。本文回顧性分析1 026 次地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，探討患者的年齡、性別、體質(zhì)量、電解質(zhì)、腎功能、合并去乙酰毛花苷等因素對(duì)地高辛血藥濃度的影響，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2015年至2020年贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我院）常規(guī)服用地高辛，且進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的住院患者，依據(jù)治療藥物濃度監(jiān)測(cè)室地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)值及檢索電子病歷的方法，對(duì)其科室分布年齡、性別、體質(zhì)量、電解質(zhì)、腎功能、合并去乙酰毛花苷注射液等因素進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)和分析。

1.2 血藥濃度檢測(cè)方法

患者于下次服藥前靜脈采血2～3 mL，置于真空采血管中。采用酶放大免疫法，按照地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)的基本流程進(jìn)行測(cè)定，此法的濃度范圍為0.3～5.0 ng/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集整理，采用SPSS 軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用表示，采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，兩樣本的比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 科室分布

我院2015年至2020年進(jìn)行地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)的住院患者共1 026例。血藥濃度以0.5～1.75 ng/mL 為有效治療范圍［3］。其中有97例地高辛血藥濃度結(jié)果＜0.5 ng/mL；480例地高辛血藥濃度處于有效治療范圍內(nèi)；449例地高辛血藥濃度結(jié)果＞1.75 ng/mL。共分布于18 個(gè)病區(qū)，其中心胸外患者血藥濃度最高，為（2.09±1.59）ng/mL；其次腎內(nèi)患者，血藥濃度為（2.05±1.27）ng/mL；普外科患者血藥濃度最低，為（1.02±0.62）ng/mL（3例以上）。心內(nèi)科患者監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度的人數(shù)最多，共617例，占60.1%。監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度的科室分布見表1。

表1 2015年-2020年我院地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)的科室分布

2.2 不同體質(zhì)量、性別、年齡對(duì)地高辛血藥濃度的影響

1 026例患者其中278例患者由于乘坐輪椅或平車未知體質(zhì)量，其余平均體質(zhì)量53.32 kg。體質(zhì)量主要以40～70 kg 為主，占59.4%?；颊咦罡叩馗咝裂帩舛鹊捏w質(zhì)量段為＜40 kg，血藥濃度為（2.05±1.25）ng/mL。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：地高辛血藥濃度隨著體質(zhì)量的增加而降低。體質(zhì)量＜40 kg 與體質(zhì)量＞60 kg 比較地高辛血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035 7），體質(zhì)量＞80 kg 時(shí)與體質(zhì)量≤80 kg 比較地高辛血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028 7）。見表2。

表2 體質(zhì)量對(duì)地高辛血藥濃度的影響

1 026例患者的平均年齡為67.31 歲，男性患者520例，占50.7%，平均年齡67.45 歲，血藥濃度為（1.79±1.33）ng/mL；女性患者506例，占比49.3%，平均年齡67.19 歲，血藥濃度為（1.95±1.35）ng/mL。女性患者血藥濃度與男性患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.058 8）。

患者的年齡以≥60 歲為主，年齡范圍60～＜80歲為主，共613例，占59.7%?；颊咦罡哐帩舛鹊哪挲g段為≥80 歲，血藥濃度為（2.15±1.41）ng/mL。不同年齡段與血藥濃度的總體比較詳見表3。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：地高辛血藥濃度隨著年齡的增加而升高，年齡≥80 歲與總體血藥濃度數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0122），＜60 歲與≥60 歲比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022 0），60～＜80 歲與≥80歲間兩組數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023 7）。

表3 年齡對(duì)地高辛血藥濃度影響

2.3 合并去乙酰毛花苷、腎功能及給藥劑量對(duì)地高辛血藥濃度影響

1 026例患者監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度中152例患者合并使用去乙酰毛花苷注射液，合并去乙酰毛花苷注射液患者的地高辛血藥濃度（2.55±1.78）ng/mL，874例患者未合并去乙酰毛花苷注射液，地高辛血藥濃度（1.75±1.22）ng/mL。

其中合并去乙酰毛花苷注射液患者中，男女性患者地高辛血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.086 6）。合并去乙酰毛花苷注射液組與未合并使用去乙酰毛花苷注射液組的地高辛血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表4。

表4 合并去乙酰毛花苷注射液對(duì)地高辛血藥濃度影響

根據(jù)肌酐值分為腎功能正常組（男性：肌酐≤104 μmol/L，女性：肌酐≤84 μmol/L）、腎功能輕中度不全組（男性：105 μmol/L～400 μmol/L，女性：85 μmol/L～400 μmol/L）和腎功能重度不全組（肌酐＞400 μmol/L）。1 026例患者中腎功能正常406例，地高辛血藥濃度（1.48±1.10）ng/mL；腎功能輕中度不全555例，地高辛血藥濃度（2.07±1.41）ng/mL；腎功能重度不全65例，地高辛血藥濃度（2.55±1.52）ng/mL。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示：不同性別的腎功能正常組與不同性別的腎功能輕中度不全組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），男性的腎功能輕中度不全組與腎功能重度不全組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（男P=0.001 2），女性的腎功能輕中度不全組與腎功能重度不全組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（女P=0.814 5）。不同性別的腎功能與血藥濃度影響詳見表5。

表5 腎功能對(duì)地高辛血藥濃度影響

1 026例患者中地高辛給藥方案“0.125 mg，qod”4例、“0.125 mg，qd”278例、“0.125 mg，bid”533例、“0.25 mg，qd”38例、“0.25 mg，bid”3例，給藥方案不詳170例。主要給藥方案“0.125 mg，qd ”占比27.06%，有效治療范圍內(nèi)患者比例55.04%，地高辛血藥濃度（1.51±1.19）ng/mL；“0.125 mg，bid”占比51.95%，有效治療范圍濃度患者比例42.59%，地高辛血藥濃度（2.03±1.78）ng/mL；“0.25 mg，qd”占比3.70%，有效治療范圍濃度患者比例44.74%，地高辛血藥濃度（2.31±2.14）ng/mL。“0.125 mg，qd ”給藥劑量安全性較其他給藥方案好?！?.125 mg，qd ”與“0.125 mg，bid”地高辛血藥濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。不同給藥方案對(duì)地高辛血藥濃度影響詳見表6。

表6 不同給藥方案對(duì)地高辛血藥濃度影響

2.4 血鉀水平

根據(jù)血鉀濃度的差異，將患者分為低血鉀組（K+＜3.5 mmol/L）、正常組（K+3.5 mmol/L～5.5 mmol/L）、高血鉀組（K+＞5.5 mmol/L），其地高辛血藥濃度分 別 為（1.68±1.48）ng/mL、（1.87±1.84）ng/mL、（2.15±1.33）ng/mL。高血鉀組與正常組的地高辛血藥濃度高于低血鉀組。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：低血鉀組、正常組、高血鉀組與總體血藥濃度（1.87±1.81）ng/mL 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

地高辛是最早治療心力衰竭的藥物，能夠緩解心力衰竭癥狀、減少心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)、降低住院風(fēng)險(xiǎn)、顯著提高患者的生活質(zhì)量［5］。地高辛已被歐洲心臟病學(xué)會(huì)納入《2016年心力衰竭、急性和慢性心力衰竭的診斷和治療指南》。然而，地高辛治療窗窄，限制其使用。當(dāng)血藥濃度＞1.75 ng/mL 時(shí)，易出現(xiàn)地高辛中毒癥狀，需借助血藥濃度監(jiān)測(cè)來判斷地高辛中毒的可能性。地高辛使用后可能出現(xiàn)期前收縮、折返性心律失常和傳導(dǎo)阻滯及惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，還可能伴有如視覺異常、昏睡及精神錯(cuò)亂等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［6］。在患者低血鉀、低血鎂或甲狀腺功能低下時(shí)使用地高辛，還易引發(fā)洋地黃中毒。但盡管如此，指南認(rèn)為只有在懷疑地高辛中毒時(shí)才需進(jìn)行地高辛血藥濃度的監(jiān)測(cè)［7］。

3.1 體質(zhì)量對(duì)地高辛血藥濃度的影響

本研究統(tǒng)計(jì)了不同體質(zhì)量對(duì)患者地高辛血藥濃度的影響。由表2 可見，隨著患者體質(zhì)量的增加，其體內(nèi)地高辛的血藥濃度也隨之升高，其可能的原因骨骼肌是地高辛體內(nèi)最大的儲(chǔ)存場(chǎng)所。體質(zhì)量減少，骨骼肌與地高辛結(jié)合相對(duì)減少，因此外周血藥濃度升高。

3.2 性別對(duì)地高辛血藥濃度的影響

女性患者使用地高辛產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與男性患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同性別患者的血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別因素對(duì)地高辛血藥濃度并無顯著性影響。

3.3 年齡對(duì)地高辛血藥濃度的影響

由表3 可見，地高辛濃度隨著年齡的增加而升高。其可能原因有：（1）老年患者心肌組織退化，組織中Na+-K+-ATP 酶活性下降［3］，致使其對(duì)地高辛的敏感性增強(qiáng)，易使血藥濃度增高以致中毒；（2）約50%的地高辛在體內(nèi)與骨骼肌結(jié)合，老年患者由于肌肉組織減少，與地高辛的結(jié)合也相對(duì)減少，從而使外周血藥濃度增高［8］；（3）老年患者因臟器的退行性改變，腎清除率降低，導(dǎo)致地高辛半衰期延長(zhǎng)，從而發(fā)生藥物蓄積以致中毒。

3.4 合并去乙酰毛花苷對(duì)地高辛血藥濃度的影響

由表4 可見，14.8%患者在住院期間服用地高辛的患者同時(shí)還需要注射去乙酰毛花苷注射液。靜脈注射和口服給藥情況下與僅僅口服給藥的情況下差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，同時(shí)靜脈注射和口服給藥的患者，更應(yīng)該觀察地高辛的血藥濃度結(jié)果，結(jié)合有無地高辛中毒癥狀，綜合評(píng)價(jià)地高辛的臨床療效。

3.5 腎功能對(duì)地高辛血藥濃度的影響

由表5 可見，腎功能正常組與腎功能輕中度不全組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腎功能輕中度不全組與腎功能重度不全組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的可能原因?yàn)榈馗咝量诜蘸?，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化代謝很少，主要以原藥經(jīng)腎排泄，尿中排出量占用量的50%～70%。隨著腎功能減退，地高辛半衰期延長(zhǎng)，長(zhǎng)期服藥導(dǎo)致地高辛在體內(nèi)蓄積，地高辛中毒風(fēng)險(xiǎn)上升。

3.6 給藥劑量對(duì)地高辛血藥濃度的影響

由表6 可見，本研究考察了“0.125 mg，qod”，“0.125 mg，qd”“0.125 mg，bid”“0.25 mg，qd”，“0.25 mg，bid”等多種給藥方案，其中主要給藥方案“0.125 mg，qd”278例 及“0.125 mg，bid”533例，隨 著給藥劑量增加，地高辛血藥濃度隨之增加。1 026例患者中使用“0.125 mg，qd”方案有278例，其血藥濃度為（1.51±1.19）ng/mL，血藥濃度在有效范圍內(nèi)的比例（55.04%）高于“0.125 mg，bid”給藥方案的患者（51.95%），故對(duì)慢性輕、中度心力衰竭患者，建議地高辛“0.125 mg，qd”治療，以提高臨床治療的有效性及安全性。

3.7 血鉀水平對(duì)地高辛血藥濃度的影響

隨著血鉀水平升高，地高辛的血藥濃度升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但有文獻(xiàn)報(bào)道［9］，患者低鉀或者使用利尿劑均可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，從而影響地高辛在體內(nèi)的濃度與作用效果。

本研究從性別、年齡、體質(zhì)量、合并用藥、腎功能及給藥劑量等多因素全方面觀察對(duì)地高辛血藥濃度的影響。在以后研究中，綜合考慮這些因素進(jìn)行探討，為患者制定適宜的個(gè)體化給藥方案，可確保臨床療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究同時(shí)存在一些不足之處，對(duì)于不良反應(yīng)、內(nèi)源性地高辛免疫活性物質(zhì)等因素對(duì)血藥濃度的影響缺乏研究，將在以后研究中進(jìn)一步完善。