趙文婧，陳立英，劉 霞，蔣宇豪

(1.太原師范學院生物系 山西 晉中 030619；2.山西大學生物技術研究所 山西 太原 030006；3.山西省農業(yè)科學院 山西 太原 030031)

結腸癌(Colorectal cancer，CRC)是人類常見消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升，其死亡率僅次于肺癌和肝癌，占我國惡性腫瘤發(fā)病率的第三位.腸道穩(wěn)態(tài)、飲食結構、煙酒嗜好等是CRC發(fā)生的主要環(huán)境因素，腸道穩(wěn)態(tài)包括腸道微生態(tài)(腸道菌群及腸道菌群的代謝產物)和腸黏膜屏障(包含腸道黏膜免疫系統(tǒng)等).如果人體腸道微環(huán)境始終保持在平衡狀態(tài)，就會對人體腸道黏膜具有保護作用；反之，則會導致CRC的發(fā)生發(fā)展.近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，宿主腸道菌群的紊亂在CRC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了非常重要的作用[1-3].目前人們主要通過手術療法、化學及放射療法來治療結腸癌.眾所周知，化學和放射療法會對人類機體產生較大的傷害，而手術療法雖然看似對機體傷害會較小，但很難治愈，會出現(xiàn)多次反復.目前預防和治療癌癥的重要策略之一：即從天然產物中尋找、研制低毒、高效且副作用小的抗腫瘤藥物.

Seow[4]等發(fā)現(xiàn)如果機體攝入的肉類過多會增加患CRC的風險，Harris[5]等發(fā)現(xiàn)如果增加植物性食物(黃綠色蔬菜、水果等)的攝入能降低CRC的發(fā)病率，這些與Gregory[6]的研究結果相一致，即多水果、少肉類的飲食可減少大腸癌的發(fā)生率.在植物性食物中起抗腫瘤作用的主要成分是膳食纖維(dietary fiber，DF)，已報道DF的攝入量與CRC的發(fā)病率呈一定的負相關性[7]，并且發(fā)現(xiàn)DF具有降低血漿膽固醇、抗肥胖等特性[8]，其中DF可通過促進致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝胺)代謝、誘導腫瘤細胞凋亡、調控體內免疫細胞等多種途徑抑制CRC等疾病的發(fā)生發(fā)展.

近年來腸道菌群的研究成為大眾的關注焦點之一，在CRC等消化道癌癥的發(fā)生發(fā)展中，人體腸道中的腸道微生物發(fā)揮了極其重要的作用.DF可以在人體腸道中被發(fā)酵，進而可以產生短鏈脂肪酸(Short chain fatty acids，SCFAs)，SCFAs會通過血液循環(huán)作用于不同的人體器官，同時還可以被用作底物氧化、脂類物質合成和肝細胞代謝的能量[9].人體腸道中結腸能量的首選來源是重要的SCFAs——丁酸，它可以對人體腸道黏膜的修復及結腸炎和結腸癌的預防起作用[10].因此本文通過查閱大量文獻綜述了從膳食纖維、腸道菌群、短鏈脂肪酸三方面來說明對結腸癌的影響作用機制.

1 膳食纖維與健康促進

1.1 膳食纖維的研究概況

1.1.1 膳食纖維的定義

1953年DF被Hipsley首先提出，2001年美國谷物化學學會(American Association of Cereal Chemists，AACC)膳食纖維專門委員會賦予了DF新的定義[11].日常生活中，我們可從燕麥、大麥、水果、全谷物、蔬菜、堅果類中獲取DF.DF也被稱為益生元，它們可被腸道菌群發(fā)酵，從而產生SCFAs(如乙酸、丙酸和丁酸)[12].研究報道DF的攝入能夠增加人體腸道中有益菌的豐度、調節(jié)腸道菌群的結構、保護腸道屏障的功能[13].此外，DF在能量和體重控制方面也表現(xiàn)出有益的健康特性.

1.1.2 膳食纖維的分類

根據(jù)DF在水中的溶解度的不同，可以將其分為可溶性膳食纖維(Soluble dietary fiber，SDF)和水不溶性膳食纖維(Insoluble dietary fiber，IDF)兩大類(見表1).SDF水溶液可以被乙醇沉淀，且其有較強的離子吸附性，SDF能吸附膽固醇、膽酸等有害物質，且在防治心血管疾病、糖尿病、肥胖等方面，都優(yōu)于水不溶性膳食纖維(IDF)，被譽為膳食纖維中的“極品”[14].

表1 膳食纖維的分類

1.1.3 膳食纖維的功能

DF在人體中可以發(fā)揮多種生理功能(圖1)：①DF能被腸道內各種微生物所利用，產生SCFAs，使腸道內的pH降低[15,16]，從而促進有益菌的繁殖，提高機體的免疫力；②DF可以增加人體腸液的粘度，并阻礙葡萄糖在體內的擴散，提高機體胰島素的敏感性，降低血糖；③DF可以結合陽離子，同時也能交換陰離子，因此可以起到降低血壓的功能，同時還可以起到解毒的功效[17]；④由于DF組成成分中有一些果膠類物質，因此其能夠阻止膽固醇在機體中的擴散進展，降低機體吸收膽固醇的概率，并且可以提高機體中膽汁酸的占比，降低血脂，進而直接降低機體罹患心血管病的概率[18]；⑤DF可以有效降低腫瘤發(fā)生的概率.例如：DF表面的親水基團可以通過吸收人體內部的水分而發(fā)生膨脹，體積增大，促進腸道蠕動，減輕便秘，從而有助于預防CRC[19]；⑥DF會擁有一定的持水力和膨脹力，這樣可以使機體胃內容物吸水膨脹，進而減緩機體食物排空的速度，讓人降低饑餓感，同時還可以降低機體中脂類物質與膽酸的反應，減小機體中脂肪進行乳化的概率，因此人體小腸部分對脂類物質不容易吸收，從而不易肥胖，促進人體的健康[20].

圖1 膳食纖維的功能特性

1.2 腸道菌群的研究概況

1.2.1 腸道菌群

腸道菌群指定植于人體消化道內的所有細菌(圖2)，其在人體健康中發(fā)揮著非常重要的作用[21].腸道菌群可以提供許多宿主基因沒有編碼但是對人體健康至關重要的功能，如產生SCAFs、調節(jié)人體能量代謝[22].研究表明合理飲食的健康人體腸道內擁有大約1 000多種細菌，其總數(shù)可以達到1014[23]，為人體細胞數(shù)目的10倍之多，基因數(shù)更是高達人體的上百倍.腸道菌群容易被各種因素改變，如飲食、抗生素使用、個體基因型、免疫應答或感染病原微生物[24]，其中飲食成分的變化可迅速導致腸道菌群發(fā)生明顯的改變[25].此外，微生態(tài)學和營養(yǎng)學的研究也表明[26，27]，腸道菌群的結構失調是許多慢性疾病(如結腸癌、糖尿病、炎癥、肥胖)由于飲食結構不當導致的代謝性疾病的直接誘因.1969年，Aries等[28]報道：機體中的腸道菌群能夠利用食物中的某些成分產生一些特殊的代謝產物，從而降低CRC的發(fā)病率.這些特殊代謝物的類型和數(shù)量，是由人類的飲食和腸道菌群的類型、數(shù)量及其代謝方式共同決定的.Aleksandar等[29]采用層序聚類分析以及全基因測序的研究顯示： CRC患者癌旁組織中腸道菌群的特征與腫瘤組織沒有太大的差異性，但是對于不同的CRC患者之間、患者與正常人之間的腸道菌群差異非常大，由此可以說明在CRC發(fā)生發(fā)展過程中構成機體腸道微環(huán)境的腸道菌群發(fā)揮了重要作用.Sobhani等[30]采用了PCR技術以及焦磷酸鹽測序技術對健康人及CRC患者的糞便進行了差異性分析，18個主要差異菌群中有5%可能與CRC相關，并且與對照組相比，CRC組中擬桿菌門的水平顯著降低，由此可知CRC患者腸道微環(huán)境的差異與其腸道菌群有一定相關性.趙立平等[31]利用454焦磷酸測序技術分析了56例健康人和46例CRC患者的腸道菌群的差異，結果發(fā)現(xiàn)與普通擬桿菌(Bacteroidesvulgatus)相近的腸道細菌在健康人腸道中顯著升高；在CRC患者腸道中，與脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)相似的大腸桿菌(Escherichiacoli)、腸球菌(Enterococcus)、消化道鏈球菌(Peptostreptococcus)等11種細菌明顯增多，而羅氏菌屬(Roseburia)及毛螺菌科(Lachnospiraceae)等可以生成丁酸鹽的菌群明顯降低.由此可見，機體中的腸道菌群在CRC的形成發(fā)展過程中有著非常重要的意義.隨著現(xiàn)代科技水平的提高，腸道菌群已經(jīng)被公認為是一種潛在的腫瘤治療工具[32].

圖2 人體腸道菌群[33]

1.2.2 腸道菌群的分類

正常人機體腸道內的大部分細菌只分屬于少數(shù)幾個菌門，如厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、放線菌門(Actinobacteria)、變形菌門(Proteobacteria)、疣微菌門(Verrucomicrobia)、梭桿菌門(Fusobacteria).厚壁菌門和擬桿菌門在數(shù)量上占據(jù)絕對優(yōu)勢[34].隨著分子生物技術水平的不斷提高，人體腸道菌群大致可分為擬桿菌屬(Bacteroides)、普氏菌屬(Prevotella)及瘤胃球菌屬(Ruminococcus)3種.腸道菌群在人體消化道的不同區(qū)段內均有一定量的分布，但不同的個體，腸道菌群的組成明顯不同，其中人體大腸是腸道菌群定植最集中的部位.

1.2.3 腸道菌群的功能

研究表明，腸道菌群具有以下幾種功能：(1)保護宿主免受外來菌感染：正常的腸道菌群通過建立相應的屏障抵御外來微生物入侵；(2)參與宿主物質能量代謝：腸道菌群的代謝將會產生多種酶，通過分解膽固醇、蛋白質等物質而為機體供能；(3)免疫功能：腸道菌群能夠通過刺激免疫系統(tǒng)、調節(jié)抗體水平、激活淋巴細胞而提高人體免疫力；(4)抗腫瘤：腸道益生菌具有吞噬細胞的功能，從而激活樹突狀細胞，進而激活T細胞，提高機體免疫力，達到預防腫瘤的目的.同時益生菌能夠與腸道內致癌物結合，通過機體代謝將其排出；(5)腸道菌群能夠有效預防基因突變.

1.3 膳食纖維攝入對腸道菌群的影響

人體腸道菌群多樣性是人體健康和代謝能力的標志物之一，而DF的攝入與人體腸道菌群的多樣性密切相關.在飲食結構上比較相似的個體，其腸道菌群的結構也大致相近[35].人們的關注焦點集中在糖類、脂肪和蛋白質等主要營養(yǎng)物質上，很容易忽略不易消化的碳水化合物(如DF)，而DF可能成為被忽視的關鍵營養(yǎng)素.越來越多的研究表明，DF能夠影響人體腸道菌群的組成及豐度，同時能夠增強人體免疫力，促進機體代謝速率.王芳[36]研究發(fā)現(xiàn)在廣西省居住于巴馬地區(qū)的百歲老人攝取DF的量明顯高于對照地區(qū)的長壽老人，且DF可以顯著降低毛螺菌科(Lachnospiraceae)和擬桿菌目(Bacteroidales)的細菌豐度，增加瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的細菌數(shù)量.So等[37]對2 099名健康人的糞便進行了菌群分析，高DF組的受試人群的糞便中，雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、乳桿菌屬(Lactobacillus)的豐度增加，同時短鏈脂肪酸中——丁酸的濃度也增加.Sonnenburg 等[38]研究了在小鼠腸道內移植人類腸道菌群后，發(fā)現(xiàn)如果在小鼠飲食中缺乏足夠的膳食纖維，其腸道菌群的多樣性會下降.由此可見富含DF的飲食可以對人體腸道菌群多樣性起到調節(jié)作用，并且有助于提高腸道菌群豐度.

2 膳食纖維經(jīng)腸道微生態(tài)途徑抑制結腸癌的研究概況

2.1 結腸癌慢性疾病概述

慢性病(Noninfectious Chronic Disease，NCDs)全稱是慢性非傳染性疾病，是對一類病因復雜且不明確，病程較長且久治不愈的疾病的統(tǒng)稱，其中結腸癌是最典型的慢性疾病.

結腸癌(colorectal cancer，CRC)作為惡性腫瘤，具有高發(fā)病率和致死率的特點，是常見的癌癥疾病之一.Ezzie[39]的“二次打擊學說”認為，宿主因素在腫瘤發(fā)生的易感性中起著非常關鍵的作用.近幾年CRC在中國的發(fā)病率也日益增加，預計未來幾年將會持續(xù)增長，同時流行病學的研究數(shù)據(jù)表明，肥胖也會增加結腸癌的風險[40].

CRC等慢性疾病一旦發(fā)生，對人類的身心健康會造成巨大的危害.因此，從飲食結構入手預防慢性疾病的發(fā)生越來越重要.

2.2 膳食纖維經(jīng)腸道微生態(tài)途徑抑制結腸癌

2.2.1 短鏈脂肪酸的研究概況

2.2.1.1 短鏈脂肪酸的定義及種類

短鏈脂肪酸(Short chain fatty acids，SCFAs)即揮發(fā)性脂肪酸，由1-6個碳原子組成，人體飲食中的抗性淀粉、纖維多糖、SDF等在結腸腔內經(jīng)厭氧菌酵解即可生成[41]，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、己酸和異己酸[42].其中乙酸、丙酸和丁酸占SCFAs總量的95%，且乙酸的含量最高，約占SCFAs總量的70%～75%，丙酸的含量大于或等于丁酸[43].

2.2.1.2 短鏈脂肪酸的功能

SCFAs作為體內重要的發(fā)酵產物，能發(fā)揮多種多樣的作用.乙酸是人體結腸上皮細胞的次要能量來源之一，也是肌肉和腦組織的能量來源之一[44]，可以通過降低膽鹽的溶解度、增加礦物質的吸收、減小氨的吸收從而降低機體內結腸的pH，抑制病原體的生長.丙酸能降低結腸pH和血液中膽固醇的含量，減少肝脂肪的生成.丙酸還可以抑制CRC細胞的增殖、誘導細胞的凋亡、促進機體飽腹感[45].丙酸還能夠增加結腸血流量和氧攝取，并有抗炎作用，是肝臟中膽固醇和脂肪酸生物合成的底物[46].而丁酸不僅可為人體小腸上皮細胞提供能量，還能抑制腫瘤細胞的分化、抑制癌變的結腸黏膜細胞增殖而發(fā)揮抗癌作用[47].

2.2.1.3 短鏈脂肪酸的酵解菌群

人體腸道細菌約有500～1 000種，研究發(fā)現(xiàn)健康人腸道內產生SCFAs的菌屬大約有9種，其中98%以上屬于厚壁菌門(Firmicutes)和擬桿菌門(Bacteroidetes)，包括厚壁菌門的羅氏菌屬(Roseburia)、考拉桿菌屬(Phascolarctobacterium)、梭菌屬(Clostridium)、棲糞桿菌屬(Faecalibacterium)、布勞特氏菌屬(Blautia)、罕見小球菌屬(Micrococcus)、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)和糞球菌屬(Coprococcus)以及擬桿菌門的擬桿菌屬(Bacteroides)[48](見表2).

2.2.2 膳食纖維經(jīng)腸道微生態(tài)途徑抑制結腸癌慢性疾病的作用機制

表2 腸道菌群的酵解產物

攝入大量DF可以有效預防CRC等慢性疾病，但其作用機制尚不明確.30多年前，BURKITT[49]注意到非洲高DF攝入量與低大腸癌發(fā)病率之間的關系.此后，DF與結直腸疾病之間的關系得到了深入研究.但是對于DF可以降低結直腸癌的發(fā)生發(fā)展的真實性并沒有形成一致的意見.雖然一些研究表明DF與CRC沒有關聯(lián)，但歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻研究學會報道了DF的攝入量與CRC呈線性相關的關系[50]，這項研究根據(jù)攝入的DF的高低將受試人群分成5組，在攝入量最高的組別和攝入量最低的組別中調整其他因素后的相對危險度RR為0.58(95% CI：0.41-0.85)，研究發(fā)現(xiàn)高DF人群中罹患CRC的風險性降低了40%.徐銳等[51]采用前瞻性隨機對照實驗，選取一定數(shù)量的CRC患者，并且已經(jīng)通過手術得到根治，在術后選取不同的時間點給予他們定量的DF，結果發(fā)現(xiàn)在這些CRC患者中，如果在術后早期給予DF，可以增強患者機體的免疫力、降低炎癥反應.

DF經(jīng)腸道菌群發(fā)酵產生SCFAs，SCFAs可以降低人體腸道內的pH，同時可以起到消炎殺菌的作用[52].SCFAs中的丁酸含量較高，可以通過降低亞硝酸鹽等致癌物的毒性起到預防CRC的作用.劉鵬[53]用丁酸鈉干預體外培養(yǎng)的人結腸癌細胞SW620，發(fā)現(xiàn)丁酸鈉能有效抑制SW620的增殖.Cassiody等[54]發(fā)現(xiàn)腸道菌群能夠利用進入人體的DF，使得丁酸鹽的含量升高，從而預防了CRC的發(fā)生.Niba[55]發(fā)現(xiàn)了丁酸還可以促進腸道中谷胱甘肽轉換酶的生成.一項基于核磁共振的代謝組學分析表明，SCFAs的腔內濃度與結腸中Treg細胞的數(shù)量呈一定得正相關性[56].在另一項研究中同樣用DF喂養(yǎng)高脂飲食的小鼠，喂養(yǎng)16周后發(fā)現(xiàn)這些小鼠均表現(xiàn)出與血脂相關的細胞因子的改善和炎癥因子的減少，同時這些小鼠體內發(fā)現(xiàn)丁酸、乙酸、丙酸的含量是增加的[57].此外，相關性分析表明，腸道菌群在一定程度上通過產生SCFAs來維持結腸的完整性.

經(jīng)腸道菌群發(fā)酵后的DF也可以促進人體腸道菌群的生長.首先腸道菌群的能量主要來源于腸道內DF的發(fā)酵，Zhai等[58]發(fā)現(xiàn)當攝入的DF充足時，腸道中對人體有益的微生物(例如雙歧桿菌(Bifidobacterium))會增加，從而促進維生素B、K的生成，并降低機體中有害菌的生長；而且雙歧桿菌(Bifidobacterium)含有N-亞硝胺降解酶可降解亞硝胺，進而降低CRC的發(fā)生率；雙歧桿菌(Bifidobacterium)還可以降低偶氮還原酶、β-葡萄糖苷酶等酶的活性，這些酶均可以轉化生成人體中的致癌物，從而引起CRC的發(fā)生發(fā)展.動物實驗結果表明，豆渣[59]、谷物[60]、紅棗[61]等食物中所含的DF都能夠促進腸道益生菌例如乳桿菌、雙歧桿菌等在腸道中的增殖，同時可以抑制腸道有害菌例如腸球菌、腸桿菌等的增殖.余有貴等[62]在研究菌質SDF時，發(fā)現(xiàn)隨著DF濃度的提高，腸道菌群在體外生長過程中有害菌抑制率提高、有益菌被促進生長的效果增強.

3 結論

DF、腸道菌群與CRC等慢性疾病三者關聯(lián)密切，DF經(jīng)腸道微生態(tài)途徑抑制結腸癌等慢性疾病已得到大量科學研究的證實，因此DF的重要性引起了大家的關注，DF是人體健康必不可少的重要營養(yǎng)素，其資源豐富，價格低廉，因此有著廣泛的應用前景，例如干預食品的加工制作或者生產相關保健品等等.國外DF食品的開發(fā)應用已經(jīng)較為普遍，而我國對于DF的研究與開發(fā)與國外還有一定的差距.此外，綜合目前的研究進展而言，發(fā)現(xiàn)DF的范圍非常廣，其中究竟是哪種成分能夠很好的預防慢性疾病尚不清楚.因此，對DF研究不能僅限于來源，應進一步分析其成分及各成分比例，這仍需要做更多的研究來證實.同時，對于DF能否真正地降低結腸癌、糖尿病等慢性疾病的發(fā)病率及其作用機制有待進一步探討.